Ожирение и COVID-19: современные возможности терапии пациентов с лишним весом в условиях новой реальности

Пандемия СOVID-19, которая началась в Ухане в конце 2019 года, стала вызовом для всего медицинского сообщества [1]. Новая коронавирусная инфекция носит мультисистемный характер и поражает не только легочную ткань, как изначально предполагалось, но и многие другие органы и ткани [2]. Заболевание является глобальной проблемой не только по причине высокой контагиозности и летальности (6,62 млн к ноябрю 2022 г.) [3], но и в связи с высокой частотой развития постковидного синдрома.

Приобретенные за время пандемии эпидемиологические данные позволяют с уверенностью говорить о том, что ожирение является важнейшим фактором риска развития тяжелого течения COVID-19, критических состояний и смерти [4, 5]. У данной категории пациентов также чаще наблюдается постковидный синдром и ухудшается течение хронических заболеваний. Согласно глобальным статистическим данным американских исследователей, почти 90% пациентов, поступивших с COVID-19, имели сопутствующие заболевания [6], и почти в половине случаев это было ожирение. В работе французских ученых было продемонстрировано, что избыточную массу тела или ожирение имели 90% госпитализированных в отделение реанимации с СOVID-19 [7], тогда как обычно доля таких пациентов в отделении реанимации не превышает 50%.

По мнению экспертов, неблагоприятному течению инфекции СOVID-19 у лиц с ожирением способствует снижение резервов кардиореспираторной системы вследствие ограничения подвижности диафрагмы, а также нарушение регуляции иммунной системы на фоне хронического неспецифического воспаления, которые способствуют прогрессированию заболевания вплоть до развития критического состояния и полиорганной недостаточности [8]. Этиопатогенетическая взаимосвязь избытка жировой ткани с тяжелым течением COVID-19 и развитием постковидного синдрома объясняет высокую уязвимость данной категории пациентов и обуславливает необходимость персонифицированного подхода в лечении больных с COVID-19, а также разработки комплексных программ, направленных на лечение ожирения и изменение образа жизни пациентов [9].

Влияние ожирения на течение острой коронавирусной инфекции

Согласно результатам метаанализа, охватившего 54 исследования, каждый третий пациент с COVID-19 страдает ожирением [10]. Распространенность ожирения у больных, инфицированных SARS-CoV-2, с дыхательной недостаточностью еще выше: 90% имеют ИМТ выше 25 кг/м² и средний ИМТ 30 кг/м² [11].

Различные исследования наглядно демонстрируют взаимосвязь между тяжестью заболевания и увеличением ИМТ [11, 12]. Более того, было выявлено, что пациенты с ожирением в 1,5 чаще имеют положительные результаты теста на SARS-CoV-2, при диагностированном COVID-19 также в 1,5 чаще нуждаются в стационарном лечении и в последующем переводе в отделение интенсивной терапии, а также имеют большую вероятность летального исхода [13].

Взаимосвязь между значениями индекса массы тела и особенностями клинической картины новой коронавирусной инфекции была детально изучена в рамках исследований реальной клинической практики АКТИВ и АКТИВ 2 (n = 6396+2968 пациентов) [12]. Результаты показали, что увеличение значения ИМТ у больных, находящихся на стационарном лечении, было ассоциировано с более тяжелым течением COVID-19 в виде формирования острого повреждения почек, развития «цитокинового шторма» и повышением потребности в проведении таргетной терапии.

Демидова Т.Ю. с соавт. Особенности течения и последствия COVID-19 у пациентов с избыточным весом и ожирением. Уроки текущей пандемии. Ожирение и метаболизм. 2020

Кроме того:

• Течение коронавирусной инфекции у пациентов с избыточной массой тела сопровождалось более высокой температурой тела: фебрильная лихорадка более 38,5°С чаще регистрировалась у лиц с ИМТ выше 28 кг/м².
• У больных COVID-19 ожирение часто сочеталось с наличием миокардита. ИМТ≥30 кг/м² увеличивал шансы формирования миокардита в 1,84 раза.
• Наличие ожирения увеличивало потребность пациентов в антицитокиновой терапии для лечения COVID-19 в 1,7 раза.
• Повышенный ИМТ был ассоциирован с высокой летальностью больных, находящихся на стационарном лечении COVID-19, причем риск повышался сообразно цифрам ИМТ. При морбидном ожирении шанс летального исхода увеличивался в 1,78 раза [12].

Влияние ожирения на развитие и течение постковидного синдрома

По данным ВОЗ, время от начала заболевания COVID-19 до клинического выздоровления составляет в легких случаях около 2 недель, в тяжелых – от 3 до 6 нед. Однако по мере накопления клинических данных стало очевидно, что ряд симптомов может сохраняться в течение нескольких недель или даже месяцев. У некоторых пациентов симптомы так и не исчезли. Примечательно, что признаки поражения многих органов или систем, включая легкие, сердце, головной мозг, почки и сосудистую систему, могут отмечаться даже у пациентов, перенесших легкую форму COVID-19 [14].

На данный момент убедительно доказано, что риски развития так называемого постковидного синдрома и летальности в постковидном периоде выше у пациентов, страдающих ожирением [7, 15, 16]. В рамках исследований АКТИВ и АКТИВ 2 [12] было выявлено, что при ИМТ более 30 кг/м² шанс сохранения жалоб на общую слабость, одышку, повышение артериального давления, чувство сердцебиения, кашель, болевой синдром в области грудной клетки, потерю обоняния и/или вкуса, миалгии, диарею, артралгии, отеки нижних конечностей был выше: в 1,69 раза через 3 месяца, в 1,4 раза через 6 месяцев и в 1,43 раза через 12 месяцев после перенесенной инфекции SARS-CoV-2.

Ожирение также способствовало развитию в течение 6 мес после реконвалесценции таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет 1 и 2 типа, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, хроническая болезнь почек, острое нарушение мозгового кровообращения, артрит, онкологические заболевания, отсутствовавших до эпизода COVID-19. У пациентов старше 60 лет наличие ожирения увеличивало шанс летального исхода в 2,23 раза [12].

Патофизиология взаимосвязи ожирения и тяжелого течения COVID-19

Природа взаимосвязи ожирения и тяжелого течения COVID-19 подвергается в наши дни пристальному изучению. На данный момент уже определена роль, в частности, гиперактивации системы комплемента, хронического воспаления и наличия сопутствующих заболеваний, которые, в свою очередь, также считаются факторами риска плохого прогноза COVID-19 [17, 18].

• Известно, что ожирение сопровождается хроническим воспалением и продукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [19]. Есть данные о том, что жировая ткань может служить резервуаром для вирусов, в том числе, вируса SARS-CoV-2. Увеличение уровня продукции ИЛ-6 и экспрессии рецепторов к ИЛ-6 в жировой ткани способствует распространению вируса и повреждению органов и тканей пациентов с ковидной инфекцией [20]. Было обнаружено, что у пациентов, не переживших COVID-19, уровни ИЛ-6 повышены [5].
• COVID-19 приводит к активации как врожденного, так и адаптивного иммунитета. У некоторых пациентов эта активация, сопровождающаяся синтезом провоспалительных цитокинов, становится чрезмерной и приводит к «цитокиновому шторму» с последующим тяжелым повреждением легких, полиорганной недостаточностью и, в конечном итоге, смертью [17, 21, 22]. В этой связи сосуществование двух состояний, связанных с воспалением — ожирения и COVID-19, значительно повышает риск «гипервоспаления» и тяжелых последствий. [22, 23].
• Было доказано, что вирус COVID-19 заражает клетки посредством АПФ-2-зависимого механизма. Жировая ткань, включая ее эктопические резервуары, активно экспрессирует рецепторы АПФ-2 и протеазы, облегчающие проникновение вируса [24]. Это объясняет тенденцию к повышенной восприимчивости, более быстрому прогрессированию и более неблагоприятным исходам у людей с ожирением. Примечательно, что повышенная вирусная нагрузка у таких пациентов может сопровождаться и большим выделением вируса [8].
• Ожирение сопровождается резистентностью к лептину – цитокину, ответственному за регуляцию метаболического гомеостаза и поддержание иммунных функций [25]. Лептинорезистентность приводит к нарушению механизма продукции цитокинов и повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям [26].
• Метаболические изменения, связанные с ожирением, нарушают мукоцилиарный транспорт, ответственный за удаление слизи из дыхательных путей, что облегчает заражение COVID-19 и ухудшает его течение [27].
• Ожирение снижает резервы кардиореспираторной системы, уменьшая объем форсированного выдоха и форсированную жизненную емкость легких [8]. Это приводит к нарушению функции легких и, впоследствии, к плохому ответу на искусственную вентиляцию легких [28].
• Ожирение увеличивает риск венозной и легочной тромбоэмболии [29], также как и COVID-19 [30], что, соответственно, увеличивает риск летального исхода, особенно у пациентов в критическом состоянии.

Роль висцерального ожирения в повышении риска осложнений COVID-19

Особенности патофизиологии COVID-19 позволяют взглянуть на проблему висцерального ожирения под новым углом, поскольку именно объем и распределение жировой ткани определяют тяжесть воспаления и степень метаболических нарушений [17]. Британские эксперты полагают, что антропометрические показатели, связанные с объемом жировой ткани и ее распределением способны дать более точные прогностические данные, чем ИМТ [31].

Было показано, что висцеральное ожирение является маркером неблагоприятных клинических исходов у пациентов с COVID-19 [32,33] и потенциальной необходимости в интенсивной терапии [34]. По всей вероятности, это связано со способностью висцерального жира секретировать провоспалительные цитокины, усиливающие негативные эффекты коронавируса [8]. Так, висцеральный жир в 2-3 раза активнее продуцирует интерлейкин-6, чем подкожный жир [35,36].

Актуальность терапии ожирения во время пандемии COVID-19

Понимание взаимосвязи между ожирением и тяжелым течением COVID-19 определяет важность выбора оптимальной стратегии по снижению веса, влияющей на риски развития неблагоприятных исходов COVID-19 у пациентов с ожирением и избыточной массой тела.

Актуальность данного вопроса особенно высока с учетом того, что пандемия COVID-19 с сопутствующими самоизоляцией, стрессом, нарушенным режимом работы и отсутствием адекватной физической нагрузки, также является фактором риска развития ожирения [37]. Европейские исследования выявили, что проведение национальных карантинных мероприятий стало причиной прибавок в весе и изменения пищевого поведения. Согласно данным итальянского исследования «Пищевые привычки и изменения образа жизни во время пандемии COVID-19», охватившего более 3,5 тысяч человек в возрасте от 12 до 86 лет, во время карантина 34,4% респондентов отметили усиление аппетита, у 40,3% наблюдалась незначительная прибавка в массе тела, а у 8,3% — значительная [38].

Отдельно стоит подчеркнуть, что ожирение может отрицательно сказаться не только на эффективности терапии COVID-19, но и на эффективности вакцин против COVID-19 по причине снижения иммунной памяти и, следовательно, долгосрочной защиты от повторных инфекций [39].

Снижение массы тела обеспечивает достоверное уменьшение уровней ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ-6 и ФНО-α в крови и уменьшение выраженности хронического воспаления в целом, поэтому превентивное уменьшение веса у пациентов с ожирением будет способствовать снижению риска развития осложнений COVID-19 [40].

Лечение пациентов с лишним весом должно базироваться на постановке реалистичных целей, отсутствии вреда для здоровья и максимально длительном удержании достигнутой массы тела. В дополнение к мероприятиям, направленным на изменение образа жизни, пациентам с ИМТ>30 кг/м² или с ИМТ>27 кг/м² при наличии сопутствующих заболеваний может быть назначена лекарственная терапия [41].

Сибутрамин (Редуксин®) и его механизм действия

Одним из наиболее перспективных препаратов для лечения ожирения является сибутрамин – ингибитор обратного захвата нейромедиаторов: серотонина (53%), норадреналина (54%) и дофамина (16%). Препарат оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса. Усиливая и пролонгируя чувство насыщения, сибутрамин уменьшает поступление энергии, и одновременно увеличивает ее расход вследствие усиления термогенеза [42]. Усиление термогенеза позволяет избежать характерного при снижении массы тела замедления скорости основного обмена, и сибутрамин является единственным из представленных в РФ лекарственных средств для лечения ожирения, обладающих таким свойством.

Активация бурой жировой ткани способствует окислению липидов и повышению утилизации глюкозы [40]. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови липопротеинов высокой плотности и снижением количества триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, мочевой кислоты, глюкозы и гликированного гемоглобина (у пациентов с СД2) [43], что, в свою очередь снижает сердечно-сосудистый риск и способствует восстановлению метаболического здоровья.

В основе механизма действия препарата лежит ингибирование обратного захвата нейромедиаторов, в большей степени серотонина. В ряде исследований было показано, что лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) снижает продукцию провоспалительных цитокинов [44], а риск смерти у пациентов с коронавирусной инфекцией, принимавших препараты группы СИОЗС, был меньше [45].

На российском рынке сибутрамин представлен препаратом Редуксин®, являющим собой комбинацию сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (МКЦ).

Влияние Редуксина® на патофизиологические аспекты ожирения и COVID-19

Эффективность и безопасность Редуксина® были подтверждены в рамках крупномасштабных клинических исследований – наблюдательные программы «Весна», «Примавера», «Аврора» суммарно включили 139 305 пациентов [46–48]. В результате данных исследований было показано, что на фоне терапии Редуксином® в течение 6–12 мес снижение веса достигало 15,0–20,0 кг, а уменьшение окружности талии за этот период составляло 10,6–16,0 см. Снижение веса на 5% и более за 3 мес терапии отмечалось более чем у 92,4% пациентов, причем за 12 мес более 50% пациентов снизили вес на 10–20%. Примечательно, что после завершения курса терапии почти 90% пациентов придерживались сформированного в процессе терапии пищевого поведения [49].

Выраженное влияние Редуксина® на объем висцерального жира подтверждается не только данными измерения окружности талии, но и магнитно-резонансными исследованиями. На фоне терапии сибутрамином объем висцеральной жировой ткани сократился на 22% [50], что крайне важно с учетом вклада висцеральной жировой ткани в поддержание хронического воспаления и ухудшение прогноза у пациентов с COVID-19.

Доказано, что Редуксин® способен снижать уровень С-реактивного белка [51, 52], фактора некроза опухоли α и интерлейкина-6 и повышать содержание в крови противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [53]. На фоне приема препарата отмечена положительная динамика уровней адипонектина и лептина [54].

Нежелательные явления при приеме Редуксина® не превышали 5%, в большинстве случаев были обратимыми и не требовали отмены препарата. На фоне снижения массы тела при длительной терапии Редуксином® показатели АД и ЧСС оставались стабильными, что доказывает, что прием препарата под контролем врача является безопасным у пациентов без противопоказаний [46–48].

Заключение

Пандемия COVID-19 внесла серьезные коррективы и расставила новые акценты в вопросах профилактики и терапии многих неинфекционных заболеваний. Избыточная масса тела и ожирение являются значимым фактором риска тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, включая поражение органов сердечно-сосудистой системы и почек. У пациентов с ожирением повышен риск летального исхода, причем как в острой стадии заболевания COVID-19, так и в постковидном периоде. Таким образом, выбор оптимальной стратегии по снижению веса в эпоху COVID-19 приобретает особую актуальность. Снижение массы тела может сыграть важнейшую роль в профилактике патологии органов дыхания, снижении рисков неблагоприятного течения и осложнений коронавирусной инфекции. Сегодня в арсенале отечественных специалистов имеется препарат Редуксин®, не только позволяющий снизить и удержать вес благодаря нормализации пищевых привычек и влиянию на скорость метаболизма, но и продемонстрировавший способность воздействовать на общие звенья патогенеза ожирения и коронавирусной инфекции за счёт снижения объемов висцерального жира, нормализации метаболических показателей, уровня про- и противовоспалительных цитокинов.

Литература:

1. Кокаева И.О., Жернакова Ю.В., Блинова Н.B. Эндотелиальная дисфункция у больных COVID-19 – ключевой механизм развития осложнений. Системные гипертензии. 2022;19(4):37-44. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-4-37-44
2. Мартынов М.Ю., Боголепова А.Н., Ясаманова А.Н. Эндотелиальная дисфункция при COVID-19 и когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(6):93-99. https://doi.org/10.17116/jnevro202112106193
3. Extrapulmonary complications of COVID-19: A multisystem disease? Zheng KI, Feng G, Liu WY, Targher G, Byrne CD, Zheng MH J Med Virol. 2021 Jan;93(1):323-335. https://doi.org/10.1002/jmv.26294
4. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323 (13): 1239-42. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648
5. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 95. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
6. Garg S, Kim L, Whitaker M, et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 - COVID-NET, 14 States, March 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458-464.