Метаболические нарушения как фактор преждевременного старения

Увеличение продолжительности жизни является одним из признаков развития цивилизации. За последнее столетие смертность от острых заболеваний, в том числе инфекционных, значительно уменьшилась, что сегодня дает возможность человеку дожить до преклонных лет. Тем не менее, в силу разных причин, старение у большинства людей происходит не по физиологическому, а по преждевременному типу [1, 2]. Преждевременное старение характеризуется более ранним развитием возрастных изменений и наличием выраженной неоднородности в старении различных систем и органов, что приводит к неполному использованию человеком видового биологического предела жизни [3]. Старение ассоциировано не только с общеизвестной патологией пожилого и старческого возраста (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), но и с соматическими заболеваниями: артериальной гипертензией, сахарным диабетом, атеросклерозом. Поэтому появление указанных заболеваний в более раннем возрасте может указывать на происходящие в организме процессы преждевременного старения [3].

Известно, что с возрастом увеличивается частота метаболических нарушений и развивается метаболический синдром. В свою очередь, метаболический синдром, представляющий собой сочетание абдоминального ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, дислипидемии, артериальной гипертензии [4-6], дает множество предпосылок для ускорения процессов старения [7]. В частности, ожирение сопряжено со значительным риском заболеваемости и преждевременной смерти [8]. С ожирением ассоциирован широкий спектр сердечно-сосудистых, онкологических, гинекологических, урологических и других заболеваний, что отражается на качестве и продолжительности жизни пациентов. Так, при ожирении продолжительность жизни сокращается на 15-20 лет, инвалидизация увеличивается на 30-45%, а качество жизни снижается на 30-60% [9-11]. Коррекция метаболических нарушений и терапия ожирения потенциально являются методами, которые могут предотвратить или замедлить запуск процессов преждевременного старения и внести большой вклад в увеличение продолжительности активной жизни населения.

Физиологическое и преждевременное старение

Старение затрагивает все структурные уровни организма, что проявляется общим снижением сопротивляемости и увеличением вероятности смерти от всех причин [12, 13]. Старение может протекать по физиологическому (естественному) и патологическому (преждевременному) типу.

Физиологическое старение – это многоэтапный последовательный процесс возникновения возрастных изменений, характерный для представителей данной популяции, основанный на биологических, адаптационных, регуляторных и социальных возможностях индивида [14]. Макроскопическими признаками старости можно считать изменения внешнего вида: снижение тургора кожи, появление морщин, пигментаций, седых волос, изменение осанки, темпа и характера передвижения. Однако все внешние признаки являются следствием изменения функционирования внутренних органов.

Для процесса старения характерно следующее[14]:

• гетерохронность – появление признаков старения в различных органах и системах в различное время;
• гетеротопность – различная степень выраженности возрастных изменений в различных органах;
• гетерокинетичность – различная скорость старения.

Процесс старения активнее всего идет в молодом возрасте. К пожилому возрасту постепенно происходит накопление хронических заболеваний. В среднем, у мужчин старше 60 лет диагностируется 4,3 заболевания, а у женщин того же возраста – 5,2. Каждые последующие 10 лет имеющийся список пополняется еще 1-2 диагнозами [3, 15]. Наличие большого числа заболеваний в более молодом возрасте может быть связано с наличием процессов преждевременного старения [3].

Преждевременное старение является процессом возникновения возрастных изменений, характеризующийся более высокой скоростью и темпом в сравнении со здоровыми лицами той же возрастной категории [14]. Для процесса преждевременного старения свойственно [14]:

• наличие этиологического фактора, который привел к запуску процесса по патологическому типу;
• снижение эффективности компенсаторных механизмов и более резко выраженное ограничение адаптации к меняющимся условиям окружающей среды;
• более выраженная гетерохронность и гетеротопность изменений в организме и преимущественное со��редоточение изменений в одном органе или системе.

Процесс физиологического старения является биологически детерминированным, тогда как при преждевременном старении можно четко выделить фактор, приведший к существующим изменениям. Известно, что преждевременному старению способствуют сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, нарушающие обменные и трофические процессы, заболевания нервной системы или ишемическая болезнь сердца, при которой пациенты нередко выглядят на 10 лет старше [14].

Метаболический синдром и ожирение также являются одним из факторов, провоцирующих развитие преждевременного старения. Выраженная дислипидемия способствует развитию атеросклероза в коронарных и церебральных артериях, что повышает вероятность сосудистых катастроф и ведет к уменьшению продолжительности жизни [14]. Интересно, что изучение содержания липидов у лиц с физиологическим и преждевременным типами старения показало, что при преждевременном старении отмечается повышенное содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, высокий холестериновый коэффициент атерогенности и низкое содержание холестерина липопротеидов высокой плотности [1]. Это заставляет предположить, что нарушения липидного профиля тесно связаны с развитием преждевременного старения, и своевременная их коррекция может повысить приспособительные возможности организма, замедлить процесс старения и позволит длительно сохранить деятельность отдельных систем на оптимальном уровне.

Согласно одной из теорий, ведущую роль в процессах старения играет оксидативный стресс, и продолжительность жизни напрямую зависит от скорости свободнорадикального повреждения митохондрий [16]. Оксидативный стресс поражает практически все структуры организма, включая ДНК, белки и липиды. В то же время известно, что повышение перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты сопровождают прогрессирование метаболического синдрома и ожирения [17]. Повышенная активность миелопероксидазы (МПО) и других ферментов оксидативного стресса при ожирении и метаболическом синдроме вызывает дисбаланс прооксидантов/антиоксидантов и прогрессирование атеросклеротических изменений в сосудах. МПО также может способствовать атерогенезу, нейтрализуя антиатерогенное действие липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Сегодня МПО идентифицируется как независимый фактор риска атеросклероза и маркер воспаления [17]. Таким образом, ожирение и метаболический синдром может ускорять развитие преждевременного старения через активацию патологической цепи оксидативного стресса.

Критерии преждевременного старения

Субъективные проявления преждевременного старения неспецифичны и могут наблюдаться при многих патологиях. Быстрая утомляемость, общая слабость, снижение трудоспособности, ухудшение памяти, нарушение сна, эмоциональная лабильность и другие симптомы могут считаться проявлениями ускоренного старения, если были исключены другие причины [1].

Объективные признаки ускоренного старения включают снижение эластичности кожи, раннее появление морщин, поседение или потеря зубов, появление бородавок и гиперпигментации кожи, снижение слуха и остроты зрения, характерные изменения позвоночника [1].

Биологический возраст организма – расчетный показатель, позволяющий наиболее точно оценить изменения органов и систем организма и темпы ускоренного старения [1]. Различные органы и ткани стареют с разной скоростью, поэтому календарный возраст не является точным показателем процесса старения. Изучение биологического возраста дает возможность сравнить функциональное состояние представителей одного календарного возраста и сопоставить скорость их старения [12]. В основу методик определения биологического возраста положено определение АД, скорости пульсовой волны, ЧСС, ЭКГ, частоты дыхания, максимальной продолжительности задержки дыхания, минеральной плотности костей, результатов тестирования памяти и внимания и т.д. [1].

Биологический возраст и факторы риска преждевременного старения

Биологический возраст (БВ) является показателем уровня развития, изменения структуры или функции элемента организма, функциональной системы, организма в целом, выраженный в единицах времени [7, 13]. Если БВ опережает календарный возраст, старение развивается преждевременно [7, 18]. Пациенты, биологический возраст которых значительно превышает популяционный эталон, находятся в зоне повышенного риска по возникновению различных заболеваний, утрате трудоспособности и смерти. По данным исследований, снижение БВ на 6 лет является критическим уровнем между нормой и патологией, и дальнейшее снижение БВ характеризует патологическое состояние организма, независимо от нозологической формы [3].

Время наступления возрастных изменений у каждого человека обусловлено набором биологических факторов, генетических предрасположенностей и внешних условий, вызывающих патологические состояния различных систем организма. По данным литературы, биологический возраст на 27-57% определяется генетическими факторами [19]. Кроме того, большой вклад в развитие преждевременного старения вносят экзогенные факторы: канцерогены, ионизирующая радиация, загрязнение окружающей среды, вредные привычки, нарушение образа жизни, включая переедание и гиподинамию [12]. В данном контексте высока актуальность изучения метаболического синдрома, поскольку заболевание тесно связано с экзогенными факторами, ускоряющими старение, такими как перегрузка организма калориями и малоподвижный образ жизни. Метаболический синдром также является основой развития и прогрессирования сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, атеросклероза [12].

Отечественные специалисты провели работу по изучению влияния эндогенных и экзогенных факторов на развитие преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом [12], включившую 270 пациентов в возрасте от 30 до 60 лет. Авторы исследования выявили, что доля относительного риска развития преждевременного старения под влиянием такого фактора как курение невелика и не превышает 19%. Вклад генетической предрасположенности уже более значителен: доля относительного риска преждевременного старения в зависимости от отягощенной наследственности по ожирению – 44%. Но определяющими оказались экзогенные факторы: гиподинамия – 77% и переедание – 80%. В выводах своей работы исследователи подчеркнули, что вследствие ведущей роли патологического пищевого поведения и малоподвижного образа жизни в развитии преждевременного старения, очень важно, чтобы пациенты с метаболическим синдромом контролировали калорийность употребляемой пищи и вели активный образ жизни [12].

Влияние метаболического синдрома и ожирения на преждевременное старение

Исследование по изучению биологического возраста и коэффициента скорости старения у пациентов с метаболическим синдромом, проведенное на базе Башкирского государственного медицинского университета [4], показало, что темпы старения у лиц с избыточной массой тела более высоки, чем у лиц с нормальным ИМТ. Причем с увеличением степени ожирения отмечается тенденция к увеличению и скорости старения.

150 участников исследования были разделены на две группы: с ИМТ в пределах нормы и с ИМТ выше нормы. Коэффициент скорости старения у пациентов с метаболическим синдромом составил 1,23 (норма – 0,95-1,05), что говорит об ускоренном темпе старения. Биологический возраст в этой группе на 3,9 лет опережал календарный (47,4 лет против 43,5). В группе пациентов с избыточной массой тела биологический возраст превышал календарный на 0,8 года, в группе с I степенью ожирения – на 4,1 лет, а в группе со II и III степенью ожирения разница биологического и календарного возраста составила 12,9 лет.

Таким образом, авторы работы пришли к выводу, что у пациентов с метаболическим синдромом и лишним весом происходит изменение течения фундаментальных механизмов старения человека, что обусловливает возникновение процесса преждевременного старения. Ускоренный темп старения организма определяет повышенный риск раннего развития возрастной патологии, что влияет на качество и продолжительность жизни [4, 7].

Возможности профилактики и замедления темпов преждевременного старения при метаболических нарушениях и ожирении

Изменение питания может существенно повысить функциональное состояние организма, улучшить обмен веществ и замедлить процесс старения [20, 21]. Еще в средневековье создатели «Салернского кодекса здоровья» вывели «умеренность в пище» в качестве основы долголетия [22]. Тем не менее, ожирение в наши дни носит характер настоящей пандемии. От избыточной массы тела страдает 30% населения планеты, и исследователи прогнозируют рост числа больных ожирением каждые 10 лет на 10% [5].

Во многом текущая ситуация связана с патологическим изменением пищевого поведения пациентов с ожирением, которая объясняет крайне низкую эффективность диетических мер. После снижения веса при помощи немедикаментозных средств два из каждых трех пациентов снова прибавляют вес в течение года, и три из трех – восстанавливают или даже увеличивают его в течение следующих 5 лет [23]. Долгосрочный устойчивый результат наблюдается только у 5% пациентов, не использовавших для похудения средства фармакотерапии [24].

Таким образом, назначение комплексно с диетой препаратов, способствующих снижению веса, установке и закреплению правильных пищевых стереотипов и нормализующих показатели липидного и углеводного обмена, позволит в значительной мере уменьшить риски возможных кардиоваскулярных и эндокринных осложнений метаболического синдрома и темпы прогрессирования преждевременного старения. Медикаментозная терапия рекомендуется пациентам при ИМТ ≥30 кг/м

² и при ИМТ ≥27 кг/м², в случае наличия связанных с ожирением патологических состояний и факторов риска [25, 26], – то есть именно той категории пациентов, для которой отмечено наибольшее превалирование биологического возраста над календарным.

Сибутрамин (Редуксин®) и его влияние на пищевое поведение и метаболические показатели

Сибутрамин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, норадреналина и в меньшей степени дофамина в синапсах центральной нервной системы. Стимулируя норадренэргические системы, сибутрамин усиливает термогенез и увеличивает энергозатраты организма. Активируя серотонинэргические системы, препарат усиливает и пролонгирует чувство насыщения и ослабляет сигналы голода, таким образом, уменьшая количество потребляемой пищи [27, 28].

Редуксин® – отечественный препарат для снижения веса у пациентов с лишим весом и ожирением, содержащий сибутрамин и микрокристаллическую целлюлозу. В исследованиях было показано, что за 12 месяцев лечения 90% пациентов снизили вес более чем на 10%, а уже через 6 месяцев терапии почти у 80% пациентов нормализовались пищевые привычки [29-31]. Примечательно, что прием Редуксина® снижает количество пациентов с различными нарушениями пищевого поведения, включая эмоциогенное переедание [32].

В крупномасштабных наблюдательных программах, суммарно охвативших около 140 тысяч пациентов [29-31], было продемонстрировано [29], что терапия Редуксином® позволяет снять диагноз ожирение у каждого четвертого пациента через 3 месяца, а у каждого второго – через 12 месяцев. Показатель окружности талии, отражающий выраженность абдоминального ожирения, снижался пропорционально длительности лечения и через 12 месяцев достиг 16 см [29]. Влияние терапии сибутрамином на висцеро-абдоминальные отложения жира было также подтверждено магнитно-резонансными исследованиями [33].

Крупные работы подтвердили благоприятное воздействие Редуксина® на метаболические показатели, напрямую связанные с сердечно-сосудистым риском и преждевременным старением [24, 30, 34]. На фоне терапии отмечалась нормализация липидного профиля крови: снижение концентрации общего холестерина (на 16,6%), триглицеридов (на 17,2%), увеличение содержания ХС ЛПВП (на 9,3%) [25]. В то же время достоверно снижался уровень иммунореактивного инсулина, улучшалась чувствительность к инсулину [24], уменьшились уровни гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной глюкозы [34].

Учитывая вклад оксидативного стресса в развитие преждевременного старения, стоит отметить, что терапия Редуксином® восстанавливает баланс прооксидантов/антиоксидантов. Так, уровень МПО через 6 месяцев лечения снижается на 33%, тогда как концентрация фермента параоксоназы-1, являющегося универсальным фактором антиоксидантной защиты, увеличивается на 17% [17].

Заключение

Изучение механизмов преждевременного старения при различных заболеваниях и патологических процессах представляет огромное теоретическое и практическое значение, поскольку установление взаимосвязей может дать ключ к решению проблемы. Ряд исследований продемонстрировал, что метаболический синдром и ожирение значительно увеличивают биологический возраст пациента, создавая критический разрыв с календарным. Преждевременное старение у пациентов с лишним весом сокращает продолжительность жизни, увеличивает риск инвалидизации и смерти. Препарат для лечения ожирения Редуксин® можно расценивать в качестве эффективного инструмента в отношении замедления темпов преждевременного старения благодаря его способности снижать вес в большой степени за счет абдоминального жира, восстанавливать адекватное пищевое поведение, нормализовать липидный и углеводный профили, а также параметры антиоксидантной защиты.

Литература:

1. Пристром М.С., Пристром С.Л., Семененков И.И. Старение физиологическое и преждевременное. Современный взгляд на проблему // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2017. №5-6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/starenie-fiziologicheskoe-i-prezhdevremennoe-sovremennyy-vzglyad-na-problemu-1 (дата обращения: 12.05.2023).
2. Позднякова Н.М., Прощаев К.И., Павлова Т.В., Башук В.В. // Пробл. старения и долголетия. — 2012. — №3. — С.401-407.
3. Позднякова Н.М. Преждевременное старение как медико-социальная проблема // Современные проблемы науки и образования. – 2012; 6.
4. Сагитова Р.Р, Тимирбаева Н.О. Метаболический синдром как фактор риска преждевременного старения. URL: https://scienceforum.ru/2015/article/2015017655/comments (дата обращения 13.05.2023)
5. Ваганова М.Е. Метаболический синдром как порочный круг: действительно ли ожирение порождает ожирение. Клиническая эндокринология 2003, 7: 1–5
6. Низамутдинова Р.С., Крюкова А.Я. Метаболический синдром в практике врача поликлиники: информационно-методическое письмо для врачей. Уфа: Здравоохранение Башкортостана, 2011: 12 с
7. Чернышева Е.Н., Панова Т.Н., Живчикова Е.В. Биологический возраст и коэффициент скорости старения у больных с метаболическим синдромом. Астраханский медицинский журнал. 2013. Т.8 №2.С.83-87.
8. Бутрова С.А. Терапия ожирения. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко / М., 2004; с. 378-405.
9. Ильченко Л.Ю. Фармакокоррекция и немедикаментозные методы лечения ожирения у больных неалкогольным стеатогепатитом // Фарматека. -2007; 12: 50-4.
10. Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика. Ожирение: этология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко / М., 2004; с. 16-42.
11. Косыгина A.B., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины гормоны жировой ткани // Пробл. эндокринол. — 2009; 1: 44-50.
12. Чернышева Е. Н., Панова Т. Н., Эсаулова Т. А. Влияние экзогенных и эндогенных факторов на развитие преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом // Кубанский научный медицинский вестник. 2013. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-ekzogennyh-i-endogennyh-faktorov-na-razvitie-prezhdevremennogo-stareniya-u-patsientov-s-metabolicheskim-sindromom (дата обращения: 14.05.2023).
13. Анисимов В. Н. Горячие точки современной геронтологии // Природа. — 2007. — № 2. — С. 52-60.
14. Брянцева О. В., Прощаев К. И. Медицинские аспекты преждевременного старения: современное состояние проблемы // Актуальные проблемы медицины. 2011. №4 (99). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/meditsinskie-aspekty-prezhdevremennogo-stareniya-sovremennoe-sostoyanie-problemy (дата обращения: 12.05.2023).
15. Лазебник Л. Б. Полиморбидность у пожилых // Сердце. — 2007. — № 7. — С. 25-27.
16. Титова Т., Кудряшова Л., Болгова И., Павлова И. ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС И СТАРЕНИЕ: ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ // Врач. 2015. №6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/oksidativnyy-stress-i-starenie-vozmozhnosti-korrektsii (дата обращения: 30.05.2023).
17. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):218-228. https://doi.org/10.14341/omet12498
18. Донцов, В. И. Фундаментальные механизмы геропрофилактики / В. И. Донцов,
19. Москалев А. А. Старение и гены. — СПб: Наука, 2008. — 358 с.
20. Dengo AL, Dennis EA, Orr JS, et al. Arterial destiffening with weight loss in overweight and obese middle-aged and older adults. Hypertension. 2010;55(4):855-861. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.147850
21. Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet. 2008;371(9626):1783-1789. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(08)60766-7
22. Салернская школа и «Салернский кодекс здоровья» — памятники средневековой медицины и фармации. РМЖ. 2004;9:551.
23. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat, and metformin in the treatment of obesity. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2002; 4: 49-55.
24. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
25. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity. // NEJM 2002; 346:591-602.
26. Phelan S., Wadden T.F. Combining Behavioral and Pharmacological Treatments for Obesity. // Obesity 2002; 10(6): 560 — 574.
27. Smith I.G., Goulder M.A. Randomized placebo-controlled trial of longterm treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. // J Fam Pract. 2001; 50:505-12.
28. Walsh KM, Leen E, Lean ME. The effect of sibutramine on resting energy expenditure and adrenaline-induced thermogenesis in obese females. // International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders. 1999; 23: 1009-1015.
29. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — C. 36-44. https://doi.org/10.14341/omet2016136-44
30. Аметов А. С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus //Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №2. — С. 12-16.
31. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА». Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):48-58. https://doi.org/10.14341/omet10076
32. Матвеев Г.А., Бабенко А.Ю. Эффективность применения сибутрамина при различных типах нарушений пищевого поведения у пациентов с ожирением. Медицинский совет. 2022;16(10):140–147. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-140-147.
33. Luque C.A, Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug. // Eur J Pharmacol 2002; 440,119-128
34. Абдулкадирова Ф. Р., Покровская Р. А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №3. — C. 96.