Избыточная масса тела как репродуктивная угроза: синдром поликистозных яичников

Глобальная урбанизация последних десятилетий и связанное с ней обилие стрессов, снижение физической активности и изменение пищевых привычек становятся причинами увеличение количества пациентов с избыточной массой тела и ожирением, что делает эту проблему одной из самых актуальных для медицинского сообщества [1]. Ожирение прочно ассоциировано с серьезными неблагоприятными долгосрочными эффектами в виде сердечно-сосудистых, метаболических и репродуктивных нарушений [2, 3]. Так, было установлено, что у 8% женщин с избыточной массой тела и 18% женщин, страдающих ожирением, нарушается репродуктивная функция [4]. Увеличение индекса массы тела (ИМТ) сопровождается нарушением овариальной функции, проявляющимся ановуляцией, неполноценностью лютеиновой фазы цикла и, соответственно, уменьшением числа беременностей [2, 5]. В 25–45% случаев при ожирении выявляется синдром поликистозных яичников (СПКЯ) [2].

СПКЯ – это мультисистемное заболевание, характеризующееся гиперандрогенемией, патологическими изменениями структуры и функции яичников, овуляторным бесплодием и метаболическими дисфункциями [6]. Основными патогенетическими факторами СПКЯ являются инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, что заставляет многих исследователей рассматривать СПКЯ в качестве одного из проявлений метаболического синдрома [7].

СПКЯ выступает как фактор риска развития бесплодия, андрогензависимой дермопатии, нарушений углеводного обмена, включая сахарный диабет 2 типа (СД2), дислипидемий, сердечно-сосудистой патологии, гиперпластических процессов эндометрия, нарушений психологического статуса – депрессии, тревожных расстройств; онкологических заболеваний [8]. У 40-85% женщин с СПКЯ диагностируется избыточная масса тела или ожирение, которые усугубляют клинические проявления СПКЯ, ускоряют его манифестацию и в значительной степени способствуют развитию осложнений [1, 8]. Известно, что у пациенток с ожирением в сочетании с СПКЯ статистически значимо чаще выявляются артериальная гипертензия и метаболические нарушения: дислипидемия, висцеральное ожирение, ИР, гиперинсулинемия, гиперурикемия, что суммарно увеличивает кардиоваскулярный риск [9].

В связи с гетерогенностью СПКЯ, патогенетического лечения данного заболевания пока не существует, поэтому терапия СПКЯ носит симптоматический характер и основана на решении конкретных клинических задач [10]. Учитывая потенциальную обратимость модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых и других осложнений СПКЯ, ключевое место на всех этапах лечения этого заболевания должен занимать контроль массы тела [10]. Мероприятия, направленные на снижение веса, могут снизить риск кардиоваскулярных осложнений, восстановить нарушенную функцию яичников и оказать положительное влияние на липидный и углеводный обмены, а также показатели системы гемостаза [1].

Патофизиологическая связь между ожирением и СПКЯ

СПКЯ представляет клинический синдром, ассоциированный с хронической ановуляцией, нарушениями менструального цикла и овариальной гиперандрогенией в отсутствие иных причин гиперпродукции андрогенов [11]. Распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста достигает 21%. Заболевание представляет собой наиболее частую причину бесплодия в данной возрастной группе [12, 13].

Важнейшими патогенетическими звеньями ановуляции при СПКЯ являются ИР и потенцирующее ее ожирение [10]. СПКЯ является самостоятельным фактором, снижающим восприимчивость тканей к инсулину, и данный эффект наблюдается независимо от массы тела. Однако ожирение оказывает независимый негативный эффект, потенцируя ИР [10]. Выраженность ИР у женщин с СПКЯ, имеющих ожирение, выше, чем у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела [14]. Кроме того, частота и выраженность ИР возрастают по мере увеличения общей жировой массы тела, особенно в висцеральной области [14].

Снижение чувствительности периферических тканей к действию нормальных концентраций инсулина приводит к сопутствующей хронической компенсаторной гиперинсулинемии – состоянию, типичному для больных с СПКЯ [10]. ИР и гиперинсулинемия лежат в основе всех проявлений СПКЯ: гиперандрогении, репродуктивных нарушений, акне, гирсутизма и метаболических расстройств [14]. Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия стимулируют повышение гормональной секреции яичник��в и надпочечников, ингибируют продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, и тем самым повышают активность тестостерона. Высокие уровни тестостерона способствуют абдоминальному ожирению, которое в свою очередь усугубляет резистентность к инсулину, что замыкает порочный круг [15].

Выраженное повреждающее влияние абдоминального ожирения связано с большей эндокринной активностью висцерального жира, продуцирующего разнообразные пептидные продукты – адипокины. Из них в патогенезе репродуктивных дисфункций наиболее значимую роль играют лептин, адипонектин, грелин и фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [16, 17].

• Лептин – гормон белковой природы, секретируемый в основном адипоцитами и регулирующий потребности организма в питательных веществах и расходе энергии [6, 18]. Уровень лептина взаимосвязан с общим накоплением жировой ткани в организме, что также необходимо для полового созревания, установления регулярных менструальных циклов и поддержания фертильности. Повышение уровня лептина приводит к нарушениям развития эндометрия, секреции половых гормонов, фолликулогенеза и овуляции [6]. В норме максимальные значения уровня лептина наблюдаются в лютеиновую фазу, а минимальные – в раннюю фолликулярную фазу. При избыточной массе тела происходит изменение цикличности колебания уровня лептина, что рассматривается как фактор риска олиго- или ановуляции [6, 19].
• Адипонектин – пептид, секретируемый адипоцитами, является одним из важнейших посредников между жировой тканью и метаболизмом [16, 20, 21]. В отличие от других адипокинов, секреция которых увеличивается пропорционально увеличению массы жировой ткани, уровень адипонектина при ожирении падает. Адипонектин улучшает чувствительность тканей к инсулину, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина, и одновременно обеспечивает пострецепторную передачу сигнала лютеинизирующего гормона (ЛГ) [16, 22]. Снижение концентрации адипонектина обуславливает ИР и повышение ЛГ-зависимого биосинтеза андрогенов, что считается наиболее важными патогенетическими компонентами СПКЯ. Роль ожирения в патофизиологии СПКЯ, таким образом, частично объясняется снижением концентрации адипонектина [16].
• ФНО-α и интерлейкин-6 представляют основные медиаторы воспаления, влияющие на овариальную функцию, овуляцию, оплодотворение и имплантацию у женщин с СПКЯ [23]. Основным источником ФНО-α при ожирении являются макрофаги, которые мигрируют в жировую ткань [24]. Увеличение уровня ФНО-α провоцирует ИР и, одновременно, снижение секреции адипонектина адипоцитами, подавление экспрессии транспортеров глюкозы и рецепторов инсулина [25, 26]

Ожирение и СПКЯ: механизмы реализации сопутствующих рисков

Общность патогенетических механизмов ожирения и СПКЯ обуславливает схожие возможные осложнения. Результаты проведенных исследований демонстрируют, что при СПКЯ чаще, чем в общей популяции, развиваются СД2, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, заболевания вен и венозные тромбоэмболические осложнения [1, 27]. Гиперандрогения и низкий уровень глобулинов, связывающих половые гормоны, ассоциированы с увеличением риска кардиометаболических осложнений у женщин всех возрастов [4, 27]. Для СПКЯ характерна высокая частота нарушений в свертывающей системе крови и липидном профиле, которые усугубляются при избыточным весе и нередко становятся причиной репродуктивных дисфункций [4, 14].

В основе развития потенциальных осложнений СПКЯ у пациенток с ожирением основную роль играют эндотелиальная дисфункция, развивающаяся вследствие ИР, хроническое воспаление и оксидативный стресс [1, 28-31]. За счет хронической воспалительной реакции и прямого влияния циркулирующих провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1ß) на эндотелий система гемостаза приобретает выраженную прокоагулянтную активность [1, 28, 29]. Стимуляция эндотелия сосудистой стенки и активация тромбоцитов ведут к реализации протромботического потенциала крови: антикоагулянтная активность снижается, увеличивается образование тромбина. Проведенные работы обнаружили связь между измененным метаболическим статусом, повышенной продукцией активных форм кислорода, маркерами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, что является еще одной причиной неблагоприятных репродуктивных исходов у пациенток с ожирением и СПКЯ [30]. Другое исследование [31] продемонстрировало негативное воздействие СПКЯ на баланс медиаторов, способствующих нормальному функционированию эндотелия, и соответствующее повышение риска развития кардиометаболических осложнений.

Метаболический синдром в сочетании с ожирением и СПКЯ связан с овуляторной дисфункцией, нарушением менструального цикла, снижением эффективности лечения бесплодия и индукции овуляции, повышенной частотой самопроизвольного прерывания беременности, преэклампсии, макросомии плода и перинатальной заболеваемости [1, 32].

Роль терапии ожирения в профилактике и лечении СПКЯ

Лечение больных СПКЯ до недавнего времени было направлено исключительно на устранение хронической ановуляции и клинических проявлений гиперандрогении, оставаясь при этом симптоматическим [1]. Однако, изменение представлений о патогенетических механизмах СПКЯ и выявление их тесной связи с метаболическими нарушениями привели к изменению тактики обследования и лечения таких пациенток. На сегодняшний день известно, что при ведении больных с СПКЯ необходимо следить за антропометрическими параметрами, показателями системы гемостаза, липидного и углеводного профиля, а также артериальным давлением [33, 34].

Многочисленные исследования показали, что потеря веса значительно улучшает клиническое течение СПКЯ, биохимические параметры крови и репродуктивные исходы. Снижение массы тела на 5-10% сопровождается уменьшением объема висцеральной жировой ткани на 30% и ощутимым благоприятным влиянием на метаболические маркеры [35]. Снижение массы тела на 5% приводит к снижению базального уровня инсулина и биодоступной фракции андрогенов, увеличению уровня глобулина, связывающего половые стероиды, и восстановлению овуляции у 55-80% больных [36, 37]. Систематический обзор и метаанализ 2018 г. [33] показали, что модификация образа жизни, способствующая снижению веса, повышает частоту наступления беременности естественным образом. На фоне снижения массы тела на 2-5% менструальный цикл восстанавливался у каждой второй пациентки, а у каждой девятой наступила беременность. Согласно американскому исследованию женщин с бесплодием и СПКЯ на фоне ожирения, снижение веса до использования стимуляторов овуляции привело к более высоким показателям восстановления овуляции и благополучного родоразрешения [34].

Модификация образа жизни, физические нагрузки, сбалансированная диета рекомендуются всем женщинам с СПКЯ в целях снижения веса или профилактики избыточной массы тела в качестве первой линии лечения. Для улучшения репродуктивных исходов необходимо отложить активную терапию бесплодия у пациенток, планирующих беременность, до нормализации массы тела [8, 38].

Модификация образа жизни и диета редко позволяют добиться значимого и стойкого результата при снижении массы тела, так как пациенту трудно преодолеть устойчивые патологические стереотипы метаболизма, нейрогормональной регуляции обмена веществ и пищевого поведения [16]. Точкой приложения адипокинов и гормонов желудочно-кишечного тракта являются структуры головного мозга, поэтому без влияния на центральные механизмы регуляции аппетита и других гипоталамических функций достичь существенного результата может быть сложно [16]. Стойкое снижение веса немедикаментозными методами достигаются только 4-5% пациентов [39]. Таким образом, для эффективной терапии СПКЯ у пациенток с ожирением высока необходимость в медикаментозной терапии, направленной на нарушенную нейрогормональную регуляцию как причину ожирения и репродуктивных нарушений [16].

Преимущества сибутрамина (Редуксина®) в терапии ожирения у пациенток с СПКЯ

Согласно действующим клиническим рекомендациям по ведению пациенток с СПКЯ, фармакотерапия ожирения рекомендуется при ИМТ≥30 кг/м

² или ИМТ≥27 кг/м² при наличии хотя бы одного из следующих осложнений: артериальная гипертензия, дислипидемия, СД 2, синдром обструктивного апноэ во сне [8].

Современным препаратом для лечения ожирения, основные фармакологические эффекты которого обусловлены центральным механизмом действия и направлены на модификацию пищевого поведения пациента с ожирением, является сибутрамин (Редуксин®) [40, 41]. Фармакологическое действие препарата состоит в селективном торможении обратного захвата нейромедиаторов серотонина, норадреналина и в меньшей степени дофамина из синаптической щели в ЦНС [40].

Именно нейромедиатору серотонину отводится основная роль в формировании чувства насыщения [41]. Результатом накопления серотонина в межнейрональной щели является усиление и пролонгирование чувства насыщения и постепенное уменьшение объема потребляемой пищи [42]. Таким образом, сибутрамин способствует снижению аппетита и формированию правильного пищевого поведения. Согласно результатам клинических исследований, почти 90% пациентов продолжают придерживаться сформированного в процессе терапии пищевого поведения [43].

Активируя адренорецепторы жировой ткани, сибутрамин стимулирует процессы термогенеза, увеличивает расход энергии организма и тем самым инициирует липолиз [42]. Таким образом, сибутрамин способствует эффективному снижению массы тела, уменьшая количество потребляемой пищи и повышая внутренний расход энергии.

В Российской Федерации одним из наиболее востребованных препаратов, содержащих сибутрамин, является Редуксин®, зарегистрированный в 2006 г. Помимо сибутрамина Редуксин® содержит в своем составе микрокристаллическую целлюлозу – энтеросорбент, обладающий сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием [7]. Редуксин® является одним из наиболее изученных препаратов, содержащих сибутрамин, в отечественной клинической практике. Ряд крупных инициативных исследований и наблюдательных программ, охвативших почти 140 тыс участников [44-46], продемонстрировал, что при применении препарата вырабатывается правильное пищевое поведение, уменьшается объем жировой ткани, улучшаются антропометрические показатели и параметры углеводного и липидного обменов.

Клинические эффекты Редуксина®

• Терапия Редуксином® позволяет большинству пациентов (56%) добиться снижения массы тела более чем на 5% уже после 12 недель лечения, 20% пациентов удалось снизить массу тела более чем на 10% от исходного [47]. Примечательно, что снижение веса сопровождается сокращением объема висцерального жира: показатель окружности талии, отражающий выраженность абдоминального ожирения, снижался пропорционально длительности лечения, и через 12 месяцев уменьшение окружности талии достигло 16 см [44]. По результатам МРТ, уменьшение окружности талии на фоне приема Редуксина® происходило за счет снижения количества подкожной и висцеральной жировой ткани в абдоминальной области [48].
• На фоне эффективного снижения массы тела у пациентов, принимающих Редуксин®, отмечается значимое снижение уровня лептина, повышение уровня адипонектина и положительная динамика биохимических маркеров неинфекционного воспаления, более выраженные, чем при терапии лираглутидом [49].
• Терапия Редуксином® восстанавливает баланс прооксидантов/антиоксидантов. Так, уровень миелопероксидазы – маркера атеросклероза, воспаления и нарушения антиоксидантной защиты, через 6 месяцев лечения снижается на 33%, тогда как концентрация фермента параоксоназы-1, являющегося универсальным фактором антиоксидантной защиты, увеличивается на 17% [49].
• На фоне терапии Редуксином® отмечается нормализация липидного профиля крови: снижение концентрации общего холестерина, триглицеридов, увеличение содержания ХС ЛПВП [50]. В то же время достоверно снижается уровень иммунореактивного инсулина, улучшается чувствительность к инсулину [39], уменьшаются уровни гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной глюкозы [51].

Таким образом, терапия Редуксином® позволяет воздействовать на большинство ключевых аспектов патогенеза СПКЯ: ИР, гиперинсулинемию, абдоминальное ожирение, дисбаланс адипокинов, оксидативный стресс, системное воспаление и дислипидемию.

Клиническая эффективность сибутрамина (Редуксина®) в терапии ожирения у пациенток с СПКЯ

Работа отечественных авторов [40] оценила клиническую эффективность препарата Редуксин® в сочетании с редукционной диетой для регуляции массы тела и менструальной функции у пациенток с метаболическим синдромом. У больных, включенных в исследование, отмечалось формирование СПКЯ, ожирение (ИМТ более 27 кг/м²) и нарушение менструальной функции по типу опсоменореи.

• После начала лечения менструации возобновились у всех пациенток уже через 14-35 дней. В дальнейшем отмечалась нормализация ритма, продолжительности и интенсивности менструальных кровотечений.
• На фоне 12 нед терапии у всех больных отмечалась положительная динамика показателей антропометрии (массы тела, ИМТ, окружности талии). Уменьшение массы тела, наблюдаемое спустя одну неделю от начала лечения, продолжалось в течение всего периода наблюдения. Среднее снижение массы тела за период лечения составило 13% от исходной величины.
• Снижение массы тела и висцеральной жировой ткани сопровождалось положительной динамикой сердечно-сосудистых факторов риска. Снизилась концентрация общего холестерина, триглицеридов на 17,6% и 18,3% соответственно, увеличилось содержание ЛПВП (с 1,0 до 1,3 ммоль/л). В результате, среднее значение атерогенного показателя соотношения ТГ/ХС ЛПВП улучшилось на 35,8%.
• В течение всего периода лечения у обследуемых пациентов не отмечалось резких колебаний артериального давления. У пациенток с контролируемой артериальной гипертензией не потребовалось увеличения суточных доз препаратов или схемы гипотензивной терапии. Через 12 недель терапии показатели САД и ДАД достоверно снизились.

Интересна также работа Андреевой и соавт., в которой изучалась клиническая эффективность препарата Редуксин® в сочетании с метформином в сравнении с монотерапией метформином у женщин в репродуктивном периоде с СПКЯ и метаболическим синдромом [52]. Включение в терапию Редуксина® ассоциировалось с более значимым снижением ИМТ, соотношения OТ/ОБ, концентрации свободного тестостерона и индекса свободных андрогенов, чем в группе метформина.

• Снижение ИМТ в группе пациенток, получавших Редуксин®, к 3 мес наблюдения составило 8,4% (5,8% в группе метформина), а ОТ – 8,2 см (5,0 см в группе метформина).
• Значения антимюллерова гормона снизились на 39% на фоне терапии, включающей Редуксин® (против 15% в группе метформина). Данные изменения сопровождались уменьшением объема яичника, которое в группе Редуксина® составило 38% (в группе метформина – 7%).
• Использование препарата Редуксин® приводило к статистически значимому снижению уровня ОХС и холестерина ЛПНП через 3 мес приема. Анализ показателей углеводного обмена выявил, что у пациенток с нарушением толерантности к глюкозе показатели углеводного обмена через 3 мес соответствовали критериям здорового человека.

Заключение

Исследования последних лет позволили выявить тесную патогенетическую связь ожирения и синдрома поликистозных яичников, в основе которого лежит ИР и гиперинсулинемия. Ожирение провоцирует и усугубляет течение СПКЯ, а СПКЯ провоцирует и усугубляет развитие серьезных репродуктивных и кардиометаболических последствий ожирения. Снижение массы тела с коррекцией сопутствующих метаболических нарушений представляется перспективным методом в профилактике и лечении СПКЯ. Потеря веса уменьшает количество абдоминальной жировой ткани, снижает ИР и компенсаторную гиперинсулинемию, что улучшает клиническое течение СПКЯ и вероятность неблагоприятных репродуктивных исходов. В России для лечения ожирения зарегистрирован препарат Редуксин®. Проведенные клинические исследования и наблюдательные программы продемонстрировали эффективность и безопасность применения Редуксина® в терапии ожирения у пациенток с СПКЯ и его возможности в отношении как нормализации массы тела и показателей липидного и углеводного обмена, так и восстановления нарушенной функции яичников и улучшения показателей репродуктивного здоровья.

Литература

1. Лапина Ирина Александровна, Чирвон Татьяна Геннадьевна, Доброхотова Юлия Эдуардовна, Таранов Владислав Витальевич. Современные аспекты прегравидарной подготовки у пациенток с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом // РМЖ. Мать и дитя. 2021. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-aspekty-pregravidarnoy-podgotovki-u-patsientok-s-sindromom-polikistoznyh-yaichnikov-i-metabolicheskim-sindromom (дата обращения: 01.07.2023).
2. Gambineri A, Laudisio D, Marocco C, et al. Obesity Programs of nutrition, Education, Research and Assessment (OPERA) group. Female infertility: which role for obesity? Int J Obes Suppl. 2019;9(1):65-72. https://doi.org/10.1038/s41367-019-0009-1
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., и др. Лечение морбидного ожирения у взрослых // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т. 15. — №. 1 — С. 53-70.
4. International evidence based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Copyright Monash University, Melbourne, Australia; 2018.
5. WHO «Obesity and overweight». Fact sheet 2018; 311. Доступно по http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en. (дата обращения 01.07.2023)
6. Беглова Анжелика Юрьевна, Елгина Светлана Ивановна Особенности метаболического синдрома, роль лептина у женщин раннего репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников // Сибирское медицинское обозрение. 2019. №3 (117). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-metabolicheskogo-sindroma-rol-leptina-u-zhenschin-rannego-reproduktivnogo-vozrasta-s-sindromom-polikistoznyh-yaichnikov (дата обращения: 01.07.2023).
7. Калинкина О.Б. Влияние снижения массы тела на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и репродуктивную функцию у пациенток с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2015. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-snizheniya-massy-tela-na-faktory-riska-serdechno-sosudistyh-zabolevaniy-i-reproduktivnuyu-funktsiyu-u-patsientok-s (дата обращения: 01.07.2023).
8. Adamyan LV, Andreeva EN, Absatarova YS, Grigoryan OR, Dedov II, Melnichenko GA, Suturina LV, Filippov OS, Sheremetyeva EV, Chernukha GE, Yarmolinskaya MI. [Clinical guidelines «Polycystic Ovary Syndrome»]. Probl Endokrinol (Mosk). 2022 Feb 6;68(2):112-127. Russian. doi: 10.14341/probl12874. PMID: 35488762; PMCID: PMC9764272.
9. Болотова Е.В., Дудникова А.В., Крутова В.А., Просолупова Н.С. Частота и структура метаболических нарушений у женщин с ожирением в сочетании с синдромом поликистозных яичников. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):254-262. https://doi.org/10.14341/omet12374
10. Чеботникова Т.В., Бутрова С.А., Мельниченко Г.А. Контроль массы тела – ключ к успеху лечения больных с синдромом поликистозных яичников. Вестник репродуктивного здоровья. 2007;(1):7-18. https://doi.org/10.14341/brh200717-18
11. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41-47.
12. Иевлева К. Д., Данусевич И. Н., Сутурина Л. В. РОЛЬ ЛЕПТИНА И ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА PPARγ В ПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗА ЯИЧНИКОВ // Пробл. эндокр.. 2020. №6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-leptina-i-yadernogo-retseptora-ppar-v-patogeneze-sindroma-polikistoza-yaichnikov (дата обращения: 01.07.2023).
13. Deshpande P, Gupta A. Causes and prevalence of factors causing infertility in a public health facility. J Hum Reprod Sci. 2019; 12(4):287. doi: https://doi.org/10.4103/jhrs.JHRS_140_18
14. Дедов И. И., Бутрова С. А. Синдром поликистозных яичников и метаболический синдром // Ожирение и метаболизм. 2006. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-polikistoznyh-yaichnikov-i-metabolicheskiy-sindrom (дата обращения: 01.07.2023).
15. Мацнева И.А., Бахтияров К.Р., Богачева Н.А., Голубенко Е.О., Переверзина Н.О. Системное воспаление и инсулинорезистентность в синдроме поликистозных яичников // Здоровье и образование в XXI веке. 2018. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sistemnoe-vospalenie-i-insulinorezistentnost-v-sindrome-polikistoznyh-yaichnikov (дата обращения: 01.07.2023).
16. Кузнецова Ирина Всеволодовна, Успенская Юлия Борисовна, Ведзижева Элина Руслановна, Васильева Ирина Вадимовна Ожирение и женская фертильность // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2015. №3 (9). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ozhirenie-i-zhenskaya-fertilnost (дата обращения: 01.07.2023).
17. Michalakis K., Mintziori G., Kaprara A. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a narrative review // Metabolism. 2013. Vol. 62, N 4. P. 457-478.
18. Рязанцева ЕМ. Лептин в патогенезе овариальной недостаточности у женщин с ожирением. Журнал акушерства и женских болезней. 2016;65(3):18-24. [Riazantceva EM. The role of leptin in the pathogenesis of ovarian insufficiency in obesity women. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2016;65(3):18-24. (In Russian)]
19. Передереева ЕВ, Лушникова АА, Фрыкин АД, Пароконная АА. Гормон лептин и проблема репродукции. Журнал «злокачественные опухоли».2012;(2):35-39. [Peredereeva EV, Lushnikova AA, Frykin AD, Parokonnaya AA. Hormone leptin and reproductive problem. Journal of Malignant Tumors. 2012;(2) 35-39. (In Russian)]
20. Hauner H. Secretory factors from human adipose tissue and their functional role // Proc. Nutr. Soc. 2005. Vol. 64. P. 163-169.
21. Pehlivanov B, Mitko M. Serum leptin levels correlate with clinical and biochemical indices of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2009. Vol. 14. P. 153-159.
22. Budak E., Fernandez Sanchez M., Bellver J. et al. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system // Fertil. Steril. 2006. Vol. 85. P. 1563-1581.
23. Vural P., De irmencio lu S., Saral N.Y., Akg l C. Tumor necrosis factor alpha (-308), interleukin-6 (-174) and interleukin-10 (-1082) gene polymorphisms in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 150. P. 61-65.
24. Mitchell M., Armstrong D.T., Robker R.L. Adipokines: implications for female fertility and obesity // Reproduction. 2005. Vol. 130. P. 583-597.
25. O'Brien S.M., Fitzgerald P., Scully P. et al. Impact of gender and menstrual cycle phase on plasma cytokine concentrations // Neuroimmunomodulation. 2007. Vol. 14. P. 84-90.
26. Tzanavari T., Giannogonas P., Karalis K.P. TNF-alpha and obesity // Curr. Dir. Autoimmun. 2010. Vol. 11. P. 145-156.
27. Scheen A.J., Paquot N., Lefebvre P.J. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): 10 years later. Rev Med Liege. 2008;63(10): 624-629.
28. Carvalho L., Ferreira C.N., de Oliveira D., Rodrigues K.D. Haptoglobin levels, but not Hp1-Hp2 polymorphism, are associated with polycystic ovary syndrome. J Assist Reprod Genet. 2017;34:1691-1698. DOI: 10.1007/s10815-017-1030-3.
29. Kebapcilar L., Taner C.E., Kebapcilar A.G., Sari I. High mean platelet volume, low-grade systemic coagulation and fibrinolytic activation are associated with androgen and insulin levels in polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2009;280(2):187-193. DOI: 10.1007/ s00404-008-0884-0.
30. Banuls C., Rovira-Llopis S., Martinez de Maranon A. et al. Metabolic syndrome enhances endoplasmic reticulum, oxidative stress and leukocyte-endothelium interactions in PCOS. Metabolism. 2017;71:153-162. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.02.012.
31. Moran L.J., Hutchison S.K., Meyer C., Zoungas S. A comprehensive assessment of endothelial function in overweight women with and without polycystic ovary syndrome. Clin Sci. 2009;116:761-770. DOI: 10.4103/2231-0770.191445.
32. Joham A., Palomba S., Hart R. Polycystic Ovary Syndrome, Obesity, and Pregnancy. Semin Reprod Med. 2016;34(02):93-101. DOI: 10.1055/ s-0035-1571195.
33. Anagnostis P., Tarlatzis B.C., Kauffman R.P. Polycystic ovarian syndrome (PCOS): Long-term metabolic consequences. Metabolism. 2018;86:33-43. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.016.
34. Rosenfield R.L., Ehrmann D.A. The pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The hypothesis of PCOS as functional ovarian hyperandrogenism revisited. Endocr Rev. 2016;37(5):467-520. DOI: 10.1210/er.2015-1104.
35. Despres J.P., Lemieux I., Prud’homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk ab-dominally obese patients. BMJ 2001; 322: 716-720.
36. Guzick D.S., Wing R., Smith D. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. Fertil Steril 1994; 61: 598-604.
37. Pasquali R., Gambineri A. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the PCOS. JCE&M 2000; 85 (8): 2767- 2774.
38. National Guideline Alliance, NICE Guideline. Eating Disorders: recognition and treatment. Methods, evidence and recommendations. National Institute for Health and Care Excellence: London; 2016.
39. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
40. Калинкина Ольга Борисовна Терапия ожирения у пациенток с метаболическим синдромом // Известия Самарского научного центра РАН. 2015. №2-2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/terapiya-ozhireniya-u-patsientok-s-metabolicheskim-sindromom (дата обращения: 01.07.2023).
41. Arterburn, D.E. Crane P.K., Veenstra D.L. The effi cacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 994–1003.
42. Бирюкова Е.В., Мкртумян А.М. Эпидемия ожирения – время активных действий // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. № 2. С. 2–7
43. Cuellar G.E.M., Ruiz A.M., Monsalve M.C.R. et al. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. // Obes Res. 2000; 8:71-82.
44. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — C. 36-44. https://doi.org/10.14341/omet2016136-44
45. Аметов А. С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus //Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №2. — С. 12-16.
46. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА». Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):48-58. https://doi.org/10.14341/omet10076
47. Бутрова С. А., Берковская М. А., Комшилова К. А. Опыт применения препарата Редуксин (сибутрамин) у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2007. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-preparata-reduksin-sibutramin-u-bolnyh-s-metabolicheskim-sindromom (дата обращения: 07.04.2023).
48. Romantsova T.I., Poluboyarinova I.V., Roik O.V. Динамика состояния жировой ткани по данным МР-томографии у больных ожирением на фоне лечения Редуксином. Ожирение и метаболизм. 2012;9(4):39-43. https://doi.org/10.14341/2071-8713-5128
49. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):218 -228. https://doi.org/10.14341/omet12498
50. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity. // NEJM 2002; 346:591-602.
51. Абдулкадирова Ф. Р., Покровская Р. А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №3. — C. 96.
52. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Волеводз Н.Н., Мельниченко Г.А. Влияние комбинации сибутрамин/метформин на уровень антимюллерова гормона, углеводный и липидный обмены в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с метаболическим синдромом. Акушерство и гинекология. 2016; 4: 112-119.http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.112-119