Тревожные расстройства после инсульта. Видео и обзор лекции.

Медведев Владимир Эрнстович, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО Медицинского института РУДН им.Патриса Лумумбы

Смотреть всё

Тревога оказывает выраженное дезадаптирующее влияние на повседневное функционирование и общее качество жизни человека. Особенно часто расстройства тревожного спектра встречаются в пожилом возрасте, а потому во многих случаях протекают коморбидно с другими заболеваниями. Независимо от возраста дебюта отличительной особенностью и отягощающим фактором тревоги является ее высокая коморбидность с депрессией. Например, среди пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) у трети депрессия и тревога начинались одновременно. В 30% случаев тревога или депрессия начинались первыми. Распространенность тревожных расстройств также в несколько раз выше среди пациентов общей медицинской практики (70% до 90%), чем в общей популяции. В обзоре лекции Владимира Эрнстовича Медведева, к.м.н., доцента, заведующего кафедрой психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии Факультета непрерывного медицинского образования Медицинского института РУДН, обсуждаются ключевые звенья патогенеза и современные подходы к терапии тревоги и депрессии у пациентов, перенесших инсульт.

Патогенез и клиническая картина коморбидной тревоги

В течение жизни от 9 до 31% людей в популяции страдают тревожными расстройствами. Распространенность субсиндромальной тревоги варьирует от 5 до 18%; в течение 1 года после выявлении субсиндромальной тревоги тревожные расстройства развиваются у 4-19% людей. На паническое расстройство приходится 1.5-4% случаев, на изолированные фобии – 3-5%, частота обсессивно-компульсивных расстройств и ГТР составляет 2% и 3 -8%, соответственно.

У пациентов, перенесших инсульт, постинсультная депрессия является самым частым психическим расстройством, которое развивается приблизительно у каждого третьего больного. По некоторым данным, частота постинсультной депрессии доходит до 60%. В среднем, у 50% больных депрессия развивается непосредственно после инсульта, у 12% – в остром периоде, у 29% и 9% – в раннем и позднем восстановительном периоде, соответственно.

В патогенезе коморбидности тревоги и соматических заболеваний центральную роль играет активация симпатической системы и гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Первая отвечает за повышенную выработку цитокинов и катехоламинов, вторая – за выброс кортизола. Вместе эти две системы и продуцируемые ими медиаторы обладают провоспалительным действием: стимулируют транскрипцию провоспалительных генов, запускают окислительный стресс и продукцию аутоантител к ДНК. Как результат, увеличение провоспалительных и уменьшение противовоспалительных цитокинов в плазме крови, снижение секреции нейромедиаторов, повышение чувствительности глутаматных рецепторов, а также повреждение белков, липидов, ДНК и клеточных рецепторов приводят к развитию или усугубляют течение и прогрессирование коморбидных заболеваний – инсулинорезистентности, иммуновоспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Шегрена, болезнь Бехчета), артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, острых нарушений мозгового кровообращения и даже непосредственно панических расстройств. Таким образом, с одной стороны, тревожные расстройства следует рассматривать как клинически значимый фактор риска развития соматических заболеваний, с другой – их непосредственное следствие.

Трудность дифференциаци соматических симптомов тревожных расстройств и непосредственно соматической патологии, в частности последствий инсульта, заключается в полисистемности соматических проявлений тревоги (Рис. 1). Например, со стороны сердечно-сосудистой системы тревога может проявляться тахиардией, экстрасистолией и кардиалгией; желудочно-кишечные проявления тревоги могут включать тошноту, рвоту, сухость во рту и гастралгии. У пациентов таже могут наблюдаться гипертермии, расстройства пищевого поведения, одышка и полиурии.

Рисунок 1. Полисистемность соматических проявлений тревоги.

Помимо соматических симптомов тревожные расстройства часто сопровождаются нарушениями когнитивных функций, например, снижением памяти, включая кратковременную и долговременную слуховую память, которые часто сложно дифференцировать с органической патологией ЦНС, в том числе постинсультными цереброваскулярными и неврологическими нарушениями.

В результате дисрегуляции процессов активации и торможения тревожные и панические расстройства в постинсультном периоде могут манифестировать в форме эпизодов вестибулярной паники, для которой характерно внезапное (иногда неожиданное) появление, ожидание и повторение как минимум четырех симптомов:

• Вегетативных (сердечно-сосудистых, дыхательных, вазомоторных и др.)
• Отоневрологических (вестибулярных, функционально-неврологических)
• Эмоционально-аффективных (паника, страх, агрессия и др.)
• Диссоциативных (дереализация, деперсонализация)

Вместе с этим для вестибулярной паники характерно постоянное беспокойство по поводу последствий приступов и изменения поведения в связи с ними. В силу органической природы расстройства в данном случае симптоматическая терапия может оказаться неэффективной.

Для постинсультных фобических расстройств характерно возникновение фобических постуральных головокружений, которые имеют психогенную и несистемную природу. Такое головокружение описывается больным как флюктуирующая неустойчивость, часто в форме приступов (секунды или минуты) или ощущения иллюзорного нарушения устойчивости тела длительностью в доли секунды, и возникает в положении стоя и во время ходьбы, несмотря на нормальное выполнение таких тестов на устойчивость, таких как проба Ромберга, тандемная ходьба, стояние на одной ноге и постурография. Приступы постуральных головокружений появляются спонтанно, но часто связаны с особыми перцептивными стимулами (преодоление лестницы, пустого пространства) или социальной ситуацией (вождение машины, выступление на публике т.п.), от которых больному трудно отказаться и которые воспринимаются им как провоцирующие факторы. Часто головокружение сопровождают тревога и вегетативные симптомы. Для людей, страдающих постуральными головокружениями, характерен обсессивно-компульсивный тип личности, аффективная лабильность и слабо выраженная реактивная депрессия (в ответ на головокружения). Начало заболевания часто следует за периодом пережитого стресса или после заболевания с вестибулярными расстройствами.

Главные «игроки» в развитии тревоги и депрессии

На нейрональном уровне развитие депрессии и тревоги связывают с нарушением нейромодуляции, в частности, активности сопряженных с хлорными каналами рецепторов к главному тормозному медиатору, ГАМК, и серотонинергических 5-HT1A рецепторов. Рецепторы к ГАМК являются ключевой «мишенью» терапии тревоги и стресс-ассоциированных расстройств. Рецепторы ГАМК-А имеют аллостерические места связывания для бензодиазепинов, барбитуратов, нейростероидов, конвульсантов, этанола и др., что обуславливает эффективность анксиолитиков бензодиазепинового ряда в лечении тревожных расстройств. Постсинаптические 5-HT1A рецепторы обнаруживаются в структурах, которые вовлечены в регуляцию настроения, когнитивные функции и память. Эффект молекул, действующих через 5-HT1A рецепторы, варьирует от области расположения данного рецептора (возможно, из-за различий в региональном рецепторном резерве), а потому при выборе терапии критически важно достигнуть правильного баланса между пре- и постсинаптическими 5HT1A рецепторами, чтобы достигнуть желаемого эффекта.

Исследования на животных показали повышенную тревожность у мышей, нокаутных по 5-HT1A рецепторам в коре и лимбической системе, что говорит о важной роли 5-HT1A в формировании тревоги. У людей с паническим расстройством при использовании нейроэндокринного теста была выявлена сниженная функция 5-HT1A, а в фМРТ исследованиях было показано нарушение связывания с 5-HT1A рецепторами.

Результаты многочисленных исследований также демонстрируют важную роль 5-НТ1А рецепторов и в развитии депрессии. В частности, генетические исследования как с человеческим материалом, так и на нокаутных по 5-HT1A рецепторам мышах, пришли к заключению, что в механизме развития депрессивных расстройств лежит дисфункция 5-HT1A рецепторов. Например, у людей ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, СИОЗС, литий и вальпроаты увеличивают передачу сигнала через постсинаптические 5-HT1A рецепторы прямым или опосредованным путем. В исследованиях post mortem было показано снижение уровня 5-HT1A рецепторов у суицидальных пациентов, а также сниженный аффинитет к 5-HT1A при ПЭТ исследованиях. Эти данные позволили предположить, что 5-HT рецепторы могут играть роль в облегчении депрессии, особенно через десенситизацию 5-HT1A ауторецепторов. При этом считается, что оптимальный терапевтический эффект через 5-HT1A рецепторы может быть достигнут, используя «biased agonists» или «functionally selective agonists», которые активируют рецепторы, ответственные за терапевтические эффекты, и избегают других, отвечающих за развития побочных эффектов.

Современные подходы к терапии тревоги

Выбор алгоритма терапии зависит от этиологии и клинической картины тревожного расстройства. При наличии коморбидного соматического заболевания требуется сопутствующая терапия соматической патологии (гипотензивная, антиаритмическая терапия и пр.). Патогенетическая и симптоматическая терапия, направленная на коррекцию психоэмоционального статуса, включает три основных компонента – психотерапию, фармакотерапию и мероприятия, направленные на стабилизацию состояния. Основными задачами анксиолитической терапии являются снижение тревоги, нормализация сна и седация. Противотревожное действие анксиолитической терапии направлено на уменьшение или устранение тревоги, смягчение симптомов расстройств, связанных с тревогой (невротических состояний), предупреждение и купирование острых приступов тревоги, включая панические атаки, и нивелирование или ослабление фобий. При этом у выбранного препарата может быть анксиолитическое действие, однако при этом отсутствовать седативное или гипнотическое.

Снотворный эффект анксиолитической терапии заключается в способности вызывать (инициировать засыпание) и поддерживать сон, уменьшать количество ночных пробуждений, увеличивать длительность и улучшать структуру сна (в отличие от седации снотворный эффект заключается в том, что пациент спит, а не находится в «спокойном бодрствовании»). Седативное действие анксиолитической терапии направлено на успокоение, снижение ажитации и раздражительности, устранение острого психомоторного возбуждения и предупреждение его возникновения (пациент моторно и идеаторно спокоен, возможно «загружен», но не спит).

В рамках фармакотерапии тревоги используются четыре основные группы препаратов. Для симптоматического лечения назначаются ноотропные средства, β-блокаторы, гипотензивные и снотворные средства, витамины, адаптогены, антиоксиданты и антигипоксанты. Антидепрессанты как средства с отсроченным эффектом традиционно применяются для устранения аффективной симптоматики. Для устранения острой симптоматики (панические атаки) средствами «скорой помощи», обладающими быстрым эффектом, становятся анксиолитики. Для длительного патогенетического лечения препаратами выбора становятся «малые» нейролептики.

Противотревожным потенциалом, удовлетворяющим целям анксиолитической терапии, обладает широкий спектр лекарственных средств, включая:

• Антипсихотики
• Бензодиазепины
• Нормотимические средства
• Антидепрессанты
• Гипнотики
• Антигистаминные средства 1-го поколения (супрастин, пипольфен и др.)
• Барбитураты
• Антиконвульсанты (карбамазепин, ламотриджин и др.)
• Средства для наркоза
• Гипотензивные центрального действия (клофелин)

Антипсихотики реализуют противотревожный эффект за счет блокады α, Н1-гистаминовых, M1-мускариновых и 5-НТ2-серотониновых рецепторов, а также антагонизма к дофаминовым D2 и норадреналиновым рецепторам. Бензодиазепины стимулируют бензодиазепиновые рецепторы в альфа-субъединице ГАМК-рецепторных комплексов ЦНС, способствуя раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов. Нормотимические средства воздействуют на ГАМК или ГАМК и глутамат. Действие антидепрессантов реализуется преимущественно за счет блокады α, Н1, 5-НТ-2 (и 2С) серотониновых рецепторов и изменения нейротрансмиссии моноаминов (дофамина, норадреналина).

Помимо препаратов бензодиазепинового ряда (феназепам, тофизопам, клоназепам, альпразолам, лоразепам, седуксен, мезепам) противотревожные средства включают растительные (валериана, персен, новопассит) и синтетические (буспирон, фабоматизол, гидроксизин, этифоксин) небензодиазепиновые анксиолитики. При нетяжелых тревожных состояниях, утомлении и стрессе выбор можно остановить на небензодиазепиновых анксиолитиках:

• Валокордин (мятное масло + фенобарбитал + хмелевое масло + этилбромизовалвалерат)
• Валосердин (мятное масло + фенобарбитал + хмелевое масло + этилбромизовалвалерат)
• Корвалдин (мятное масло + фенобарбитал + хмелевое масло + этилбромизовалвалерат)
• Клостерфрау Мелисана
• Негрустин (экстракт травы зверобоя)
• Ново-Пассит
• Персен форте
• Стрессоплант (кава-кава)
• Успокой
• Циркулин (драже валерианы)

При тревожных и панических расстройствах предпочтение следует отдавать средствам с высокой антипанической эффективностью, способным влиять на коморбидные симптомы. Препараты анксиолитической терапии должны обладать благоприятным профилем переносимости, а также возможностью сочетания с другими лекарствами и использования в качестве поддерживающей терапии.

Наиболее эффективными препаратами для купирования панической атаки являются транквилизаторы – бензодиазепины. Однако многие бензодиазепины обладают широким спектром побочных эффектов, включая поведенческую токсичность (дневная сонливость, замедление когнитивных процессов, снижение остроты реакции, снижение внимания, снижение памяти, выраженная седация) и затруднения при отмене терапии (синдром отмены, рецидив психопатологических расстройств, физическая зависимость). Для минимизации подобных эффектов предпочтение следует отдавать атипичным селективным бензодиазепинам или препаратам небензодиазепинового ряда. Представитель препаратов первой группы тофизопам (Грандаксин®) реализует свое селективное действие за счет регуляции ГАМК-БЗД комплекса на рецепторах мембраны клетки. В частности, тофизопам выступает в роли селективного агониста рецепторов БЗД ω2, что обуславливает его быстрый и «мягкий» эффект. Вместе с этим тофизопам не вызывает седативного эффекта и не обладает поведенческой токсичностью, в том числе не ухудшает когнитивные функции. У пациентов с постковидным синдромом с нарушениями психоэмоционального фона применение Грандаксина® приводило к снижению тревоги в более чем 2 раза. Это проявлялось в исчезновении беспокойства и раздражительности, снижении тревожного настроения и внутреннего напряжения, уменьшения инсомнии и когнитивных нарушений (Рис. 2).

Рисунок 2. Динамика психических проявлений тревоги в процессе лечения препаратом Грандаксин®.

У этих пациентов также наблюдалось снижение соматовегетативных последствий (урогенитальных, соматических мышечных, сердечно-сосудистых, дыхательных и др. симптомов) последствий коронавирусной инфекции более чем в 2.5 раза (Рис. 3).

Рисунок 3. Динамика соматических проявлений тревоги в процессе лечения препаратом Грандаксин®.

Грандаксин® демонстрирует значимый эффект и в лечении коморбидных тревожных расстройств. Например, препарат на 25% повышал эффект от базовой терапии артериальной гипертензии, снижая количество эпизодов повышения АД выше 140/90 мм рт.ст. за счет снижения влияния тревоги на симпатоадреналовую систему. Помимо этого, Грандаксин® увеличивал эффект базовой противоишемической терапии на 20%.

Показанием к применению Грандаксина® является лечение психических (невротических), психосоматических и вегетативных расстройств, сопровождающихся тревогой, апатией, усталостью, эмоциональным напряжением и подавленным настроением, а также лечение алкогольного абстинентного синдрома. Начальная доза Грандаксина® (тофизопама) составляет 50 мг утром и днем (суточная доза 100 мг). При недостаточном эффекте доза может быть повышена до 200 мг/сут. Среднюю суточную дозу в 150–300 мг рекомендуется делить на 1–3 приема (максимальная суточная доза – 300 мг/сут). Для предупреждения расстройства засыпания последний прием препарата рекомендуется не позднее 15:00–16:00. Курс лечения тофизопамом составляет от 4 до 12 недель, включая время постепенной отмены.

Из анксиолитиков небензодиазепинового ряда благоприятным профилем безопасности, в т.ч. отсутствием избыточной седации и привыкания, обладает нейромодулирующий анксиолитик третьего поколения класса азапиронов (новый АТХ-класс N05BE) буспирон (Спитомин®). Отличительной особенностью буспирона является его комбинированное анксиолитическое и антидепрессивное действие за счет частичного селективного агонизма 5-HT1A серотониновых рецепторов и повышения скорости возбуждения дофаминовых рецепторов. По анксиолитической активности буспирон равен «классическим» бензодиазепинам, но разнесен по времени, усиливает антидепрессивное и уменьшает побочное действие СИОЗС, а также не потенцирует вызванную алкоголем депрессию ЦНС. Антидепрессивный эффект буспирона достигается за счет полного антагонизма пресинаптических 5-НТ1А ауторецепторов, находящихся на телах нейронов в ядрах Шва, и проявляется в снижении апатии, улучшении переключения внимания и качества сна. При постоянном воздействии спустя некоторые время буспирон снижает функцию данных рецепторов (даун-регуляция) и активизирует синтез серотонина. За счет частичного агонизма постсинаптических 5-НТ1А рецепторов в гиппокампе и коре препарат заменяет действие серотонина. Регуляция серотониновой передачи между нейронами также способствует купированию тревоги (беспокойство, ощущение волнения), моторного напряжения (головные боли, невозможность расслабиться) и вегетативной дисфункции (сердцебиение, эпигастральный дискомфорт, тошнота). Усиление дофаминовой передачи обуславливает прокогнитивную активность и просексуальное действие буспирона и снижение экстрапирамидных симптомов (Рис. 4). В сочетании с СИОЗС буспирон может использоваться как компонент комплексной терапии депрессии.

Рисунок 4. Механизмы анксиолитического и антидепрессивного действия буспирона.

Клиническая эффективность буспирона показана в ряде рандомизированных контролируемых исследований. Например, прием буспирона в дозе 15-45 мг/сут. в течение 6 недель приводил к значительному уменьшению тревоги у пациентов с ГТР и субклинической депрессией (n=162). Результаты 12-месячной терапии буспироном пациентов с ГТР (средняя суточная доза – 15-30 мг) показали снижение хронической тревоги в 2 раза к 3 месяцу и в 3 раза к 12 месяцу терапии. Таким образом, буспирон сохраняет эффект при длительной терапии в течение 1 года. Эффективность буспирона в снятии тревожной симптоматики у пациентов с ГТР сопоставима с диазепамом (двойное слепое РКИ, n=56; буспирон 20 мг/сут., 4 недели, vs диазепам 20 мг/сут., 4 недели). К 4 неделе терапии буспироном степень снижения тревоги соответствовала степени выраженности противотревожного эффекта диазепама, при этом буспирон в 3 раза реже вызывал сонливость, чем диазепам (обзор двойных-слепых РКИ, n=1745; буспирон 20 мг/сут., 4 недели, vs диазепам 20 мг/сут., 4 недели) и в 2 раза реже, чем гидроксизин (двойное слепое РКИ, n=244; буспирон 20 мг/сут., 4 недели, vs гидроксизин 50 мг/сут., 4 недели). Наконец, буспирон в дозировке 20-60 мг/сут. (4 недели) улучшал сексуальные функции у 58% пациентов обоего пола с сексуальными расстройствами, возникшими на фоне приема СИОЗС (СИОЗС, 4 недели до: пароксетин 20-30 мг/сут или циталопрам 20-40 мг/сут.).

Терапевтический эффект буспирона развивается постепенно и отмечается через 7-14 дней от начала лечения, а максимальный эффект наблюдается через 4 недели. Рекомендуемая начальная доза Спитомина® – 15 мг. Обычная суточная доза составляет 20-30 мг, а максимальная суточная доза – 60 мг.