Возобновляющийся тремор при болезни Паркинсона: влияние дофаминергической терапии.

Пациенты с болезнью Паркинсона (БП) с тремором покоя могут испытывать и так называемый «возобновляющийся» тремор, который появляется при удержании позы после латентного интервала различной продолжительности.

В своей работе «Возобновляющийся тремор при болезни Паркинсона: влияние дофаминергической терапии» итальянские ученые под руководством профессора Альфредо Берарделли (Alfredo Berardelli) рассмотрели аспекты возникновения и клинические особенности возобновляющегося тремора у пациентов с БП на фоне терапии и после ее прекращения. Авторы также сравнили влияние дофаминергической терапии на возобновляющийся тремор и на тремор покоя и действия.

Возобновляющийся тремор: важность оценки

Возобновляющийся тремор отличается от типичного для болезни Паркинсона постурального тремора при сохранении позы¹. Поскольку частота² и характер сокращения мышц³ при треморе покоя и возобновляющемся треморе аналогичны, было высказано предположение, что возобновляющийся тремор является вариантом тремора покоя.

В рамках недавнего обсервационного исследования⁴ изучалось возникновение и клинические особенности возобновляющегося тремора у 210 пациентов с болезнью Паркинсона. Анализ показал, что симптом присутствовал у 20% больных, причем у пациентов с возобновляющимся тремором отмечалась более легкая степень аксиальных симптомов и брадикинезии, чем у пациентов без него. Оценка в данной работе проводилась на фоне приема пациентами дофаминергических препаратов. Однако же лечение могло привести к недооценке частоты случаев возобновляющегося тремора и повлиять на выявление клинических различий между пациентами с данным симптомом и без него.

Настоящее исследование было предпринято, чтобы выяснить, влияет ли дофаминергическое лечение на возникновение и клинические признаки возобновляющегося тремора и отличается ли воздействие дофаминергической терапии на возобновляющийся тремор от воздействия на тремор покоя и тремор действия. По мнению авторов, более глубокое знание эффектов дофаминергической терапии на возобновляющийся тремор может пролить дополнительный свет на его патофизиологию.

Методы исследования

В испытание были последовательно, с января 2017 г. по июнь 2017 г., включены 100 пациентов с болезнью Паркинсона. Больных просили прийти в клинику для обследования спустя 24 часа после приема последней дозы (оценка вне лечения), и в тот же день через 60 минут после приема предписанной им дозы дофаминергического препарата выполнялось новое обследование (оценка во время лечения).

Тяжесть заболевания оценивалась по шкале Хен и Яра⁵ и по Унифицированной шкале оценки БП Международного общества расстройств движений MDS-UPDRS, часть III⁶. Немоторные симптомы оценивалась с помощью Шкалы немоторных симптомов для БП (NMSS)⁷. У пациентов с возобновляющимся тремором фиксировались показатели продолжительности латентного периода, тяжесть симптома и сторона поражения, как до, так и после приема препаратов.

Для диагностики возобновляющегося и постурального тремора во время обследования пациентов просили вытянуть обе руки и удерживать их в таком состоянии в течение 90 секунд. Возобновляющийся тремор у пациентов с тремором покоя определялся по возникновению после характерной задержки. Продолжительность латентного интервала измерялась от момента разгибания руки до начала тремора.

Результаты

Демографические и клинические особенности популяции анализа

В исследовании приняли участие 40 женщин и 60 мужчин. Их средний возраст составлял 69,1 ± 9,6 года, а средний возраст появления симптомов паркинсонизма – 63,4 ± 9,9 года.

Средний балл по Шкале Хен и Яра составил 2,1 ± 1,5. Балл MDS-UPDRS, часть III, составлял 29,4 ± 7,8 после перерыва в терапии, и 19 ± 5,5 после ее начала.

82 пациента получали только леводопу (40) или леводопу в сочетании с другими препаратами (42), 7 получали только агонисты дофамина, 5 – только ингибитор моноаминоксидазы типа B, 6 – агонисты дофамина в сочетании с ингибитором мо��оаминоксидазы. Дискинезии отмечались у 24 пациентов. Моторные флуктуации – у 46 пациентов.

Влияние дофаминергической терапии на возникновение возобновляющегося и других типов тремора

После перерыва в терапии возобновляющийся тремор регистрировался у 24 пациентов, только тремор покоя – у 12, тремор покоя в сочетании с тремором действия – у 43 пациентов (6 — с постуральным тремором, 4 – с кинетическим и 33 – с тремором обоих типов). У 21 пациента тремора не отмечалось. После приема дозы препарата возобновляющийся тремор обнаруживался у 19 пациентов, только тремор покоя – у 10 пациентов, тремор покоя в сочетании с тремором действия – у 37 пациентов (5 – постуральным тремором, 3 – с кинетическим и 29 – с тремором обоих видов). Еще у 3 пациентов был зафиксирован изолированный тремор действия, и у 31 пациента тремор отсутствовал.

Влияние дофаминергической терапии на характеристики возобновляющегося тремора

Тяжесть возобновляющегося тремора на фоне лечения дофаминергическими средствами значительно снижалась (справа, до приема препарата: 2,2 ± 0,8; после приема: 1,5 ± 0,66; p <0,03; слева, до приема препарата: 2,1 ± 0,9; после приема: 1,4 ± 0,7; p=0,04). Длительность латентного интервала под воздействием дофаминергической терапии незначительно увеличилась (вне лечения: 7,6 ± 4,6, диапазон: 2-40 секунд, после лечения: 9,1 ± 5,2 секунды, диапазон: 2-45 секунд) (р=0,06).

До приема препарата возобновляющийся тремор был двусторонним у 16 пациентов и односторонним – у остальных 8. После приема препарата – двусторонний тремор фиксировался у 12 пациентов, односторонний – у 7 и отсутствовал у 5. У 4 из этих 5 пациентов дофаминергическая терапия привела к исчезновению, как возобновляющегося тремора, так и тремора покоя.

Влияние дофаминергической терапии на тяжесть возобновляющегося и других типов тремора

Сравнение воздействия терапии на различные типы тремора показало, что снижение тяжести трех типов тремора (возобновляющийся, тремор покоя, тремор действия) было различным. Тяжесть возобновляющегося тремора и тремора покоя на фоне терапии снижалась в одинаковой степени (28% и 30% соответственно) (p=0,03), тогда как тяжесть тремора действия уменьшалась в значительно меньшей степени (16%) (p> 0,05).

Также была обнаружена корреляция между снижением тяжести возобновляющегося тремора (r=-0,49; p <0,01) и тремора покоя (r=0,54, p<0,001) и дозой дофаминергической терапии.

Обсуждение

В рамках данного исследования было впервые доказано влияние дофаминергической терапии на возобновляющийся тремор. Дофаминергическая терапия уменьшает вероятность возникновения этого симптома в небольшой степени (до лечения – 24% и после – 19%) и значительно снижает его тяжесть.

Дофаминергическая терапия также позволяет изменить локализацию возобновляющегося тремора, что было продемонстрировано сокращением числа пациентов с двусторонним тремором и увеличением числа пациентов с односторонним.

Кроме того, лечение вызывало увеличение, хоть и статистически не значимое, латентного периода. Считается, что латентный интервал связан с временным прерыванием осциляторной активности центральных генераторов тремора покоя и возобновляющегося тремора, вызванным проприоцептивным воздействием в результате изменения положения верхних конечностей. Центральные генераторы, такие как вентролатеральный таламус и бледный шар, очень восприимчивы к сенсорной информации. Исследования на моделях болезни Паркинсона на животных показывают, что дофаминергическое истощение вызывает снижение избирательности по отношению к информации, проходящей через цепи базальных ганглиев^8,9. Дофаминергическая терапия уменьшает этот дефицит¹⁰. Таким образом, можно объяснить небольшое увеличение латентного периода на фоне дофаминергической терапии улучшением обработки проприоцептивных сигналов.

Исследование проливает свет на взаимосвязь между возобновляющимся тремором и тремором покоя. Авторы отметили, что дофаминергическая терапия уменьшала вероятность возникновения и тяжесть этих двух симптомов в одинаковой степени, и также обнаружили корреляцию между снижением их тяжести и дозой препарата. Эти данные позволяют предположить, что возобновляющийся тремор и тремор покоя имеют сходные патофизиологические механизмы. Предыдущие исследования показали, что тремор покоя связан с измененной активностью базальных ганглиев и мозжечково-таламо-кортикального контура

^11,12, а недавняя работа продемонстрировала, что дофаминергические препараты снижают активность, связанную с началом тремора, в бледном шаре и активность, связанную с амплитудой тремора, в вентролатеральном ядре таламуса¹³. Тот факт, что авторы данного исследования зафиксировали уменьшение тремора покоя и возобновляющегося тремора после приема дофаминергической терапии, предполагает, что дофаминергическое истощение играет роль в патофизиологии обоих типов тремора.

Тремор действия, напротив, показал меньшую чувствительность к дофаминергической терапии, чем возобновляющийся тремор, что согласуется с результатами предыдущих исследований^14,15. Это позволяют сделать вывод, что патофизиологические механизмы, лежащие в основе возобновляющегося тремора и тремора действия, не совпадают. Ограниченный ответ на дофаминергическое лечение у пациентов с тремором действия может объясняться более активным участием недофаминергических систем, включая серотонинергическую¹⁶ и мозжечковую^17,18.

Вывод

Исследование Альфредо Берарделли и соавт. демонстрирует, что дофаминергические препараты в небольшой степени уменьшают вероятность возникновения возобновляющегося тремора и значительно уменьшают его тяжесть. Сходство реакции возобновляющегося тремора и тремора покоя на дофаминергическую терапию заставляет предполагать родство их патофизиологических механизмов, и сделать вывод, что истощение дофаминергической системы лежит в основе обоих.

Диагностика возобновляющегося тремора влечет значимые патофизиологические, прогностические и терапевтические последствия, и поэтому этот симптом всегда следует оценивать у пациентов с болезнью Паркинсона.

---

1. Jankovic J, Schwartz KS, Ondo W. Re-emergent tremor of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:646-650.
2. Mailankody P, Thennarasu K, Nagaraju BC, Yadav R, Pal PK. Re-emergent tremor in Parkinson’s disease: A clinical and electromyographic study. J Neurol Sci 2016; 366: 33 –36.
3. Fekete R, Li J. Clinical differentiation of essential tremor and Parkinson’s disease. Clin Med Insights Case Rep 2013; 6: 67 –74.
4. Belvisi D, Conte A, Bologna M, et al. Re -emergent tremor in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2017; 36:41 –46.
5. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression, and mortality. Neurology 1967; 57: 318 - 334.
6. Antonini A, Abbruzzese G, Ferini -Strambi L, et al. Validation of the Italian version of the Movement Disorder Society - Unified Parkinson's Disease Rating Scale. Neurol Sci 2013; 34: 683 -687.
7. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AH, et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson's disease: the NMSQuest study. Mov Disord 2006; 21: 916e923.
8. Haber SN, Calzavara R. The cortico-basal ganglia integrative network: the role of the thalamus. Brain Res Bull 2009; 78:69 –74.
9. Tremblay L, Worbe Y, Thobois S, Sgambato-Faure V , Féger J. Selective dysfunction of basal ganglia subterritories: from movement to behavioral disorders. Mov Disord 2015; 30:1155 –1170.
10. Conte A, Belvisi D, Tartaglia M, et al. Abnormal Temporal Coupling of Tactile Perception and Motor Action in Parkinson’s Disease. Front Neurol 2017; 8: 1-9.
11. Helmich RC, Hallet M, Deuschl G, Toni I, Bloem BR. Cerebral causes and consequences of parkinsonian resting tremor: a tale of two circuits? Brain 2012; 135: 3206-3236.
12. Helmich RC, Janssen MJR, Oyen WJG, Bloem BR, Toni I. Pallidal dysfunction drives a cerebellothalamic circuit into Parkinson tremor. Ann Neurol 2011; 69: 269 – 281.
13. Dirkx MF, den Ouden HE, Aarts E, et al. Dopamine controls Parkinson's tremor by inhibiting the cerebellar thalamus. Brain 2017; 140:721-734.
14. Schrag A, Schelosky L, Scholz, Poewe W. Reduction of parkinsonian signs in patients with Parkinson’s disease by dopaminergic versus anticholinergic single -dose challenges. Mov Disord 1999; 14 : 252 –255.
15. Louis ED, Levy G, Côte LJ, Mejia H, Fahn S, Marder K. Clinical correlates of action tremor in Parkinson disease. Arch Neurol 2001; 5 8:1630 -1634
16. Loane C, Wu K, Bain P, Brooks DJ , Piccini P , Politis M. Serotonergic loss in motor circuitries correlates with severity of action -postural tremor in PD. Neurology 2013; 80:1850 –1855.
17. Ni Z, Pinto AD, Lang A, Chen R . Involvement of the cerebellothalamocortical pathway in Parkinson disease. Annals of Neurology 2010; 68 : 816 –824.
18. Bologna M, Di Biasio F, Conte A, Iezzi E, Modugno N, Berardelli A. Effects of cerebellar continuous theta burst stimulation on resting tremor in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21:1061e1066.