Новые рекомендации WFSBP по фармакологическому лечению тревожных, обсессивно-компульсивных и посттравматических стрессовых расстройств: краткий обзор

28 июля 2022 года Целевая группа Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) опубликовала третью версию руководства по лечению тревожных, обсессивно-компульсивных и посттравматических стрессовых расстройств (опубликовано в 2002 г., пересмотрено в 2008 г.). Консенсусная группа, состоящая из 33 международных экспертов из 22 стран, разработала рекомендации, основанные на эффективности и приемлемости существующих методов лечения [1,2]. Представителем РФ в экспертном совете стала Анна Владимировна Васильева, д.м.н., руководитель международного отдела, главный научный сотрудник отделения лечения пограничных психических расстройств и психотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, профессор кафедры психотерапии, медицинской психологии и сексологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России. В общей сложности, комиссия оценила 1007 клинических исследования по лечению этих расстройств у взрослых, подростков и детей.

Тревожные расстройства являются наиболее распространенными психическими расстройствами и представляют большую проблему не только для самих больных, но и для системы здравоохранения в целом. Эксперты с сожалением констатируют, что многие пациенты, чье состояние современные возможности терапии могли бы облегчить, до сих пор живут без диагноза и соответствующего лечения. Вероятно, эта ситуация связана со стигмой психического расстройства и недоверием пациентов к психиатрическому или психотерапевтическому лечению. Члены целевой группы выражают надежду, что обновленное руководство, предназначенное для медицинских работников в службах первичной, вторичной и медико-социальной помощи, сможет поспособствовать улучшению состояния пациентов с тревожными расстройствами и увеличить долю благоприятных клинических исходов.

Несмотря на то, что в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM)-5 и Международной классификации болезней (МКБ)-11 обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) больше не классифицируются как тревожные расстройства, подготовка рекомендаций в едином документе выглядит уместной из-за большого количества психопатологических сходств данных состояний.

Тревожные расстройства, ОКР, ПТСР

Тревожные расстройства, ОКР и ПТСР являются одними из наиболее распространенных психических нарушений.

• Паническое расстройство характеризуется повторяющимися паническими атаками – дискретными периодами сильного страха или дискомфорта, сопровождаемыми как минимум четырьмя из 14 соматических и психических симптомов (13 в DSM-V).
• Агорафобия. Около двух третей всех пациентов с паническим расстройством страдают агорафобией, которая определяется как страх перед местами или ситуациями, из которых может быть трудно выбраться или в которых помощь может быть недоступна в случае неожиданной панической атаки (нахождение в толпе или в очереди, путешествие в автобусе, поезде или автомобиле и т.д.).
• Генерализованное тревожное расстройство (ГТР). Основными признаками ГТР являются чрезмерная тревожность и беспокойство, связанные с широким спектром проблем (отношения, здоровье, финансовые трудности, работа и т.д.). Пациенты страдают от соматических симптомов тревоги, раздражительности, трудностей концентрации внимания, нарушений сна или быстрой утомляемости.
• Социальное тревожное расстройство (СТР). СТР характеризуется выраженным, стойким и необоснованным страхом быть замеченным или оцененным другими в ситуациях социального поведения или взаимодействия, и связано с соматическими симптомами (тахикардия, дрожь, покраснение лица и т.д.).
• Специфическая фобия. Характеризуется чрезмерным или необоснованным страхом перед отдельными объектами или ситуациями (например, полета, высоты, животных, крови, лечения зубов и т. д.).
• Тревожное расстройство сепарации. Пациенты испытывают чрезмерное беспокойство по поводу разлуки с домом и/или со значимыми людьми.
• Селективный мутизм. Характеризуется последовательной избирательностью речи, когда в определенных социальных ситуациях, как правило, дома, отмечается адекватная языковая компетентность, но в других ситуациях, как правило, в школе, ребенок говорить не может.

ОКР сопровождается повторяющимися навязчивыми идеями и/или действиями, которые вызывают дистресс или мешают повседневному функционированию. Наиболее распространенные навязчивые идеи включают причинение вреда, сексуальные, агрессивные и религиозные мысли, страх загрязнения и др. Компульсии включают мытье, проверку, повторение, подсчет, прикосновение.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)

Посттравматическое стрессовое расстройство развивается после воздействия стрессового события или ситуации исключительно угрожающего или ужасающего характера, которые могут вызвать всепроникающий дистресс почти у любого человека (смерть, серьезная травма, сексуальное насилие или их угроза). ПТСР может развиваться у жертв, их близких или свидетелей события. Состояние характеризуется повторяющимися и навязчивыми тревожными воспоминаниями, ночными кошмарами, чувством повторного переживания опыта с иллюзиями, галлюцинациями или эпизодами диссоциативных воспоминаний, интенсивным психологическим или физиологическим дистрессом при воздействии сигналов, напоминающих травматическое событие, избеганием раздражителей, связанных с травмой, неспособностью вспомнить важные аспекты травмы.

Распространенность тревожных расстройств, ОКР и ПТСР

Показатели распространенности тревожных расстройств, ОКР и ПТСР в крупных репрезентативных опросах, проведенных в разных странах, существенно отличаются. Неоднородность данных может быть связана с различием в методах сбора данных, инструкциях интервьюеров, культурном коде и др.

Все исследования выявили, что среди женщин отмечается более высокий процент всех тревожных расстройств. Например, соотношение женщин и мужчин для панического расстройства составляет 1,6–2,3, для агорафобии – 1,6–3,1, для ГТР – 1,7–2,6, для ОКР – 1,5, а для посттравматического стрессового расстройства – 3,22.

Общие ежегодные затраты здравоохранения на тревожные расстройства очень высоки (2010 г. в Европе – 74,4 млрд евро) и в сфере психиатрии уступают только затратам на расстройства настроения и психотические расстройства. В частности, пациенты с тревожными расстройствами являются частыми пользователями скорой медицинской помощи. В то же время, однако, тревожные расстройства часто не диагностируются или распознаются только спустя годы после начала болезни. В крупном европейском исследовании было обнаружено, что только пятая часть пациентов с тревогой обращалась за помощью в службы здравоохранения, и из них одна пятая не получала лечения.

Этиология

Гипотезы об этиологии тревожных расстройств в настоящее время основаны на сочетании факторов уязвимости и стрессового воздействия – травматического опыта в детстве или в более позднем возрасте. В основе уязвимости могут лежать генетические факторы, связанные с нейробиологической адаптацией центральной нервной системы. В исследованиях близнецов была обнаружена значительная наследуемость тревожных расстройств. Предполагаемые нейробиологические аномалии у пациентов с тревогой и ОКР включают дисфункцию серотониновых, норадреналиновых, дофаминовых, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), холецистокининовых, глутаматных или эндогенных опиоидных рецепторов или оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Несмотря на обширность и тщательность исследований нейробиологии этих расстройств, на сегодняшний день ни один биомаркер не доказал свою чувствительность и специфичность. Интересно также, что в корне тревожного расстройства сепарации не обязательно лежит реальный опыт разлуки в детстве. Это состояние также может быть связано с нейробиологическими изменениями.

У пациентов с ОКР наряду с перечисленными нейробиологическими аномалиями были также обнаружены изменения в клеточном и гуморальном иммунитете, а также в электрофизиологических и нейровизуализационных исследованиях. Согласно обзору исследований близнецов, наследуемость ОКР колеблется от 27 до 47% у взрослых и от 45 до 65% у детей.

Этиология ПТСР связана с травматическим опытом и другими психосоциальными факторами риска. Однако, выявлено, что люди с определенной предрасположенностью могут демонстрировать более интенсивные реакции на травму. Субъекты, у которых развивается ПТСР, имеют повышенный процент психических расстройств до травмы: аффективных, тревожных или расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами. К другим факторам риска относятся нестабильные семейные условия в детстве, сексуальное или физическое насилие и отсутствие социальной поддержки после травмы.

Общие принципы лечения тревожных расстройств, ОКР и ПТСР

• Перед началом лечения пациенту следует объяснить механизмы, лежащие в основе психической и соматической тревоги. Пациентам следует предложить брошюры или показать веб-сайты, где объясняются особенности его заболевания, варианты лечения, их риски и преимущества. Подробная информация о преимуществах и недостатках препаратов может значительно увеличить приверженность медикаментозному лечению.
• Психотерапевтические и фармакологические методы лечения следует рассматривать как партнеры, а не как альтернативу в лечении тревожных расстройств. Поскольку психотерапия и фармакотерапия, по всей вероятности, нацелены на разные участки мозга, можно предположить, что они обладают аддитивным эффектом.
• Лечение показано большинству пациентов, которые соответствуют критериям МКБ-11 или DSM-5 для тревожного расстройства, ОКР или посттравматического стрессового расстройства. План лечения основывается на предпочтениях пациента, тяжести заболевания, сопутствующих заболеваниях, осложнениях, таких как злоупотребление психоактивными веществами или риск самоубийства, истории предыдущего лечения, вопросах доступности видов лечения в данной области.
• В основном, тревожные расстройства имеют волнообразное течение, поэтому после ремиссии, которая при ОКР и ПТСР может наступить позже, чем при других тревожных расстройствах, лечение следует продолжать в течение 6–12 мес, чтобы снизить риск рецидива, и только после исчезновения всех или почти всех симптомов. Эта рекомендация основана на долгосрочных исследованиях и исследованиях по предотвращению рецидивов.

Фармакотерапия тревожных расстройств, ОКР и ПТСР

Спектр препаратов, которые могут применяться для лечения тревожных расстройств, ОКР и ПТСР, достаточно широк. Авторы руководства подчеркивают, что используемая в настоящее время номенклатура психотропных фармпрепаратов устарела, поскольку она базируется на их основных показаниях, в то время как многие средства используются более чем для одного расстройства – например, антидепрессанты назначаются не только для лечения депрессии, но и при тревожных расстройствах, или нейролептики назначаются при ОКР. В 2014 г. была предложена новая «нейробиологическая номенклатура» (NbN), которая выглядит более логичной. Согласно NbN, термин «трициклические антидепрессанты» следует заменить на «усилители моноаминов», «бензодиазепины» на «усилители ГАМК», «атипичные нейролептики» на «блокаторы дофамина-серотонина», «анксиолитики» на «препараты от тревоги», «антидепрессанты» на «лекарства от депрессии», а «нейролептики» на «лекарства от психоза». Однако, поскольку многие специалисты, возможно, еще не знакомы с NbN, в руководстве используется классическая номенклатура.

Рекомендации перечисляют более 15 различных групп препаратов, которые были в различной мере исследованы для терапии тревожных расстройств, ОКР или ПТСР, начиная от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), являющихся препаратами первой линии для большинства указанных нарушений, трициклических антидепрессантов (ТЦА), бензодиазепинов, ингибиторов МАО и заканчивая малоизученными в данной сфере 5HT1A-агонистами, антигистаминными, противосудорожными средствами, агонистами рецепторов мелатонина MT1 и MT2 и антагонистами рецепторов 5-HT2C и т.д.

Решения, озвученные в данном руководстве, были основаны на тщательном анализе доступных оригинальных клинических исследований. Чтобы получить высокий уровень рекомендации, препарат должен был показать свою эффективность в двойных слепых плацебо-контролируемых (DBPC) исследованиях. В дополнение к плацебо-контролю, препарат должен был пройти сравнение с референтным средством – установленным стандартным лечением, которое само по себе показало эффективность в плацебо-контролируемых исследованиях.

Специальные рекомендации по лечению каждого расстройства

Паническое расстройство и агорафобия (ПДА)

Препаратами первой линии для лечения этого расстройства являются СИОЗС и СИОЗСН венлафаксин. ТЦА кломипрамин и имипрамин также показали высокую эффективность, однако частота нежелательных явлений для ТЦА выше, чем для более новых антидепрессантов.

Было получено достаточно доказательств эффективности и бензодиазепинов, но препараты данной группы потенциально вызывают привыкание, что ограничивает их применение. В клинической практике бензодиазепины часто комбинируют с СИОЗС, СИОЗСН или ТЦА. При тяжелых приступах может потребоваться назначение быстродействующих бензодиазепинов.

В исследованиях продолжительностью от 24 до 104 недель были продемонстрированы долгосрочные эффектытСИОЗСН венлафаксина, СИОЗС циталопрама, флуоксетина, пароксетина и сертралина, ТЦА кломипрамина и имипрамина, а также бензодиазепина алпразолама. Данные РКИ показывают, что после ремиссии рекомендуется дополнительно 6-12 месяцев лечения, а некоторым пациентам может потребоваться многолетняя терапия.

Анализ величины эффекта до и после терапии в метаанализе всех доступных исследований по лечению тревожных расстройств позволил сравнить эффективность всех препаратов в использованных работах. Результат такой масштабной работы продемонстрировал большие различия в эффективности изученных средств, и наиболее высокий эффект показали венлафаксин, а также эсциталопрам и пароксетин, которым и был присвоен уровень рекомендации 1.

При неэффективности изначально выбранной терапии даже после увеличения дозы до максимально переносимой, пациентов следует сначала перевести на другие стандартные методы лечения первой линии, например, с СИОЗС на СИОЗСН венлафаксин. В качестве следующего шага следует попробовать препараты второго ряда и, наконец, средства или комбинации средств, которые показали свою эффективность в открытых исследованиях или отчетах об отдельных случаях.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)

К препаратам первой линии при ГТР относятся СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин) и СИОЗС (эсциталопрам, пароксетин и сертралин).

Агонист мелатонина/антагонист 5-HT2C агомелатин показал свою эффективность в нескольких DBPC и сравнительных исследованиях, а также в исследовании по предотвращению рецидивов. ТЦА имипрамин также эффективен, но переносится хуже, чем СИОЗС и СИОЗСН. Имеются сомнения относительно безопасности применения атипичного антипсихотика кветиапина, который можно назначать для лечения ГТР в низких дозах (50–300 мг/сут). При длительной терапии возможны побочные эффекты в виде метаболического синдрома и аритмии.

Прегабалин имеет хорошие доказательства, но рекомендуется только в качестве второй линии терапии из-за высокого риска злоупотребления. Бензодиазепины также можно назначать при неэффективности или плохой переносимости лечения препаратами первой линии. Отдельные исследования показали эффективность вилазодона, антигистаминного препарата гидроксизина, трициклического анксиолитика опипрамола, противосудорожного вальпроата, 5-HT1A-агониста буспирона и экстракта масла лаванды, но данные работы немногочисленны и отсутствуют долгосрочные исследования.

При лечении детей и подростков с ГТР, сепарационным тревожным расстройством и смешанными тревожными расстройствами эффект показали СИОЗС флувоксамин и сертралин. Исследования СИОЗСН венлафаксина и дулоксетина также показали хорошие результаты, но пока немногочисленны.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия; САР)

СИОЗСН венлафаксин и СИОЗС эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин являются препаратами первой линии для лечения СТР.

Модулятор кальциевых каналов прегабалин также показал свою эффективность в клинических исследованиях. ИМАО фенелзин, несмотря на хороший эффект, остается препаратом второй линии из-за неблагоприятного профиля безопасности и возможного взаимодействия с некоторыми видами продуктов питания и лекарственными средствами.

Бензодиазепины также стоит назначать только при неэффективности СИОЗС и СОЗСН.

САР, как правило, требует длительного лечения, что было доказано в контролируемых исследованиях продолжительностью 6–12 мес, продемонстрировавших, что у пациентов, принимавших плацебо, возникало значительно больше рецидивов. В предотвращении рецидивов свою эффективность перед плацебо показали венлафаксин, эсциталопрам, пароксетин, сертралин, фенелзин и моклобемид.

Исследований фармакотерапии социального тревожного расстройства у детей и подростков было проведено мало, но улучшение состояния пациентов было показано для венлафаксина и пароксетина.

Специфические фобии

Пациенты со специфическими фобиями редко обращаются к психиатрам, психологам или другим медицинским специалистам, так как обычно справляются со своими страхами, избегая определенных ситуаций или объектов. Только при значительном снижении качества жизни пациенты обращаются за профессиональной консультацией.

Психофармакологические препараты не являются признанным стандартным методом лечения неосложненных случаев специфической фобии. Однако, в некоторых случаях, например, при сильном страхе стоматологического лечения, их стоит рассмотреть в качестве варианта терапии.

В отдельных небольших исследованиях у лиц с различными специфическими фобиями и, в частности, с дентофобией эффект продемонстрировали венлафаксин, пароксетин, мидазолам, алпразолам и прегабалин.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Лечение ОКР обычно ассоциировано с более низким уровнем ответа, чем лечение тревожных расстройств. Иногда даже при задействовании всех стандартных методов лечения достигается лишь частичная ремиссия.

СИОЗС (эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин) являются препаратами первой линии для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, и было показано, что СИОЗСН венлафаксин проявляет не меньшую эффективность, чем пароксетин.

Долгое время ТЦА кломипрамин был стандартом лечения обсессивно-компульсивного расстройства, однако метаанализ не подтвердил гипотезу, что данный препарат более эффективен чем СИОЗС. Кроме того, прием кломипрамина связан с большей частотой побочных эффектов.

Поскольку полная ремиссия ОКР часто не достигается при первоначальном стандартном лечении, были опробованы многие другие препараты: 5-гидрокситриптофан – предшественник серотонина, толкапон — катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), ИМАО фенелзин и т.д. Однако, они обычно не используются при лечении ОКР.

Согласно метаанализу РКИ, сравнивающиму несколько фиксированных доз СИОЗС друг с другом и с плацебо, более высокие дозы СИОЗС связаны с повышением эффективности лечения, но также с более высокой долей выбывших из-за побочных эффектов. Доказано, что ОКР требует длительного лечения в течение не менее одного года в эффективной дозе, и продолжение приема СИОЗС защищает пациентов от рецидива.

Около 40% пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, получавших СИОЗС, не в полной мере реагируют на начальное лечение и продолжают проявлять выраженные симптомы. Существует всего несколько исследований, посвященных переходу с одного препарата на другой. В одном двойном слепом исследовании переход с пароксетина на венлафаксин и наоборот изучался у пациентов, не ответивших на лечение. В целом, 42% пациентов продемонстрировали улучшение после смены препарата.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)

СИОЗСН венлафаксин и СИОЗС флуоксетин, пароксетин и сертралин можно считать препаратами первой линии при посттравматическом стрессовом расстройстве.

ТЦА амитриптилин и имипрамин являются препаратами второго ряда, поскольку они связаны с более высокой частотой побочных эффектов, риском передозировки и плохим уровнем соблюдения режима лечения. ИМАО фенелзин также следует использовать только в качестве препарата второй линии из-за его побочных эффектов и возможных лекарственных взаимодействий.

В качестве препаратов третьей линии рекомендации отмечают несколько препаратов с высоким риском побочных эффектов: нейролептик рисперидон (экстрапирамидные симптомы или акатизия), антипсихотик кветиапин (метаболический синдром), противосудорожный препарат ламотриджин (кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

В терапии ПТСР как хронического заболевания долгосрочные эффекты были продемонстрированы для СИОЗС флуоксетина и сертралина и СИОЗСН венлафаксина. Данные испытания длились от 24 до 52 недель и показали, что для предотвращения рецидива необходимо продолжать лечение в течение как минимум одного года. Поскольку нет РКИ, изучавших использование более низких доз, рекомендуется использовать те же дозы при поддерживающем лечении, что и в острой фазе.

Лечение больных с тяжелыми соматическими заболеваниями

Пациенты с тяжелыми соматическими заболеваниями, как правило, исключаются из РКИ, поэтому контролируемые исследования, показывающие устойчивую пользу рекомендуемых препаратов в отношении жизненно важных показателей соматического состояния, отсутствуют.

Известно, что ТЦА лучше избегать у пациентов с сердечными заболеваниями, поскольку они могут увеличивать частоту сердечных сокращений, интервал QTс, вызывать ортостатическую гипотензию и замедлять сердечную проводимость, а также оказывать значительное хинидиноподобное влияние на проводимость в миокарде. Напротив, СИОЗС оказывают минимальное влияние на сердечно-сосудистую функцию и потенциально могут оказывать благотворное влияние на агрегацию тромбоцитов.

Для венлафаксина было проведено исследование с участием пациентов с депрессией в возрасте 60 лет и старше, показавшее, что препарат хорошо переносится. Исследование пациентов с депрессией, принимавших высокие дозы венлафаксина (в среднем 346 мг; диапазон 225–525 мг), не продемонстрировало каких-либо клинических или статистически значимых эффектов на электрокардиографические параметры.

У пациентов с сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными и эндокринными заболеваниями тревога может стать обоснованной и адекватной реакцией на их соматическое состояние, но также они могут страдать и сопутствующими первичными тревожными расстройствами. Считается, что такие тревожные расстройства усложняют лечение и прогнозирование хронической обструктивной болезни легких, ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда, сахарного диабета или черепно-мозговой травмы.

Фактор тревоги, основанный на четырех шкалах, измеряющих психастению, социальную интроверсию, фобию и явную тревогу, независимо и проспективно предсказывал частоту инфаркта миокарда в исследовании пожилых мужчин. Диагноз ГТР приводил к серьезному сердечно-сосудистому событию в течение 2 лет с отношением шансов 2,09. Обзор исследований анксиолитиков у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и коморбидным ГТР или паническим расстройством показывает, что такое лечение может улучшить как физическое, так и психическое здоровье.

Заключение

Благодаря активизации усилий по систематической клинической оценке лечения тревожных расстройств в последние годы была накоплена обширная база данных, позволившая предоставить более надежные рекомендации по лечению панического расстройства/агорафобии, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, специфических фобий, смешанных тревожных расстройств у детей и подростков, тревоги сепарации, ОКР и ПТСР. В большинстве случаев лечение может существенно улучшить качество жизни пациентов с этими расстройствами. СИОЗСН венлафаксин и СИОЗС являются препаратами первой линии терапии, которые доказано уменьшают выраженность симптомов и частоту рецидивов.

Члены Целевой группы надеются, что данное руководство поможет клиницистам в планировании и предоставлении высококачественной медицинской помощи. Данная международная инициатива и высокая степень согласия членов Целевой группы показала, что руководящие принципы не обязательно должны быть различными в разных странах мира. В идеале в будущем лечение тревожных расстройств, ОКР и ПТСР будет основываться на международно признанных стандартах, согласно принципам доказательной медицины.

Список литературы

1. Bandelow B. et al., World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders - Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J Biol Psychiatry. 2022:1-39. DOI:10.1080/15622975.2022.2086295.
2. Bandelow B. et al., World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders - Version 3. Part II: OCD and PTSD. World J Biol Psychiatry. 2022:1-17. DOI:10.1080/15622975.2022.2086296.