Эффективность венлафаксина пролонгированного действия у пациентов с большим депрессивным расстройством

Аннотация

В ретроспективном подгрупповом анализе, объединившем данные восьми краткосрочных исследований и 1573 пациентов с большим депрессивным расстройством, была рассмотрена корреляция эффективности венлафаксина пролонгированного действия с исходным уровнем тревожности по сравнению с плацебо. Подгруппы тревожности определялись на основе 10 пункта Шкалы Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression): <3 – низкая тревожность, ≥3 – высокая.

В работе анализировалось изменение общего балла по Шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale) от исходных до конечных значений, а также показатели терапевтического ответа и ремиссии по той же шкале. Изменение общего балла по отношению к исходному, показатели терапевтического ответа и ремиссии в результате лечения венлафаксином пролонгированного действия оказались значимо больше, чем в группе плацебо, и для подгруппы пациентов с низкой, и с высокой тревожностью (все Р<0,0001). Статистически значимая корреляция между исходной тревожностью и терапией прослеживалась только при оценке суммарного балла Шкалы Монтгомери-Асберга (P=0,0152). Скорректированное среднее изменение суммарного балла по Шкале Монтгомери-Асберга было значимо выше в подгруппе высокой тревожности, чем в подгруппе низкой тревожности (-6,27 против -3,89; P=0,0440), но только у пациентов, получавших венлафаксин пролонгированного действия, а не плацебо. Эти результаты подтверждают эффективность венлафаксина замедленного высвобождения в лечении большого депрессивного расстройства у пациентов с тревожными симптомами.

Введение

Симптомы тревоги часто встречаются у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) (Fava et al., 2008; Wiethoff et al., 2010). В недавнем обзоре сообщалось, что тревога наблюдается у 78% пациентов с депрессией (Gaspersz et al., 2018). У 51-57% амбулаторных пациентов с депрессией фиксируются временные или постоянные тревожные расстройства (Fava et al., 2000; Zimmerman et al., 2002a). Тревожная депрессия ассоциируется с большей тяжестью и продолжительностью болезни, более частым появлением суицидальных мыслей или поведения и более серьезными функциональными нарушениями по сравнению с не тревожной депрессией (Altamura et al., 2004; Fava et al, 2006; Wiethoff et al. al, 2010). Таким образом, прогноз у пациентов с БДР с сопутствующей тревожностью выглядит хуже, чем у пациентов без симптомов тревоги (Souery et al., 2007; Fava et al., 2008; Gaspersz et al., 2018).

Несмотря на то, что разные антидепрессанты как одного, так и разных классов, показывают, как правило, одинаковую эффективность при лечении депрессии (Gelenberg et al., 2010), и ряд антидепрессантов успешно применяется при лечении депрессии с тревожностью (Tollefson et al., 1994; Bandelow et al., 2007; Nelson, 2010; Kornstein et al., 2014; Stein et al., 2013), некоторые исследования демонстрируют, что при БДР с симптомами тревоги эффективность разных препаратов может существенно различаться. Например, анализ пациентов с депрессией с исходно высоким уровнем тревоги доказал, что терапия селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеет больший процент положительного клинического ответа, чем терапия бупропионом (Papakostas et al., 2008). Также, процент пациентов, вышедших в ремиссию, был значительно выше в группе ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) венлафаксина, как замедленного, так и немедленного высвобождения, чем в группе флуоксетина (Davidson et al., 2002).

Антидепрессант венлафаксин пролонгированного действия показал свою эффективность для лечения как БДР (Thase et al., 2017), так и тревожных расстройств, в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (Rickels et al., 2000; Davidson et al., 1999; Allgulander et al. al., 2004b) и был одобрен для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР), социального тревожного расстройства и панического расстройства, сопутствующих БДР (Effexor package insert, 2017). Венлафаксин замедленного высвобождения также значительно облегчает симптомы депрессии у пациентов с БДР с тревогой (Silverstone and Ravindran, 1999; Silverstone and Salinas, 2001).

Однако результаты анализа подгрупп с различной степенью тревожности, основанные на данных клинических испытаний других антидепрессантов, позволяют предположить, что эффективность антидепрессантов у пациентов с БДР с высоким исходным уровнем тревоги ниже, чем у пациентов с более низким уровнем тревоги (Joliat et al., 2004; Fava et al., 2008; Wiethoff et al., 2010; Papakostas et al., 2012). Для венлафаксина с пролонгированным высвобождением это ранее не исследовалось.

Цель данного анализа состояла в определении влияния исходных симптомов тревоги на улучшение состояния у пациентов с БДР, получавших венлафаксин пролонгированного высвобождения или плацебо. Для этого мы выполнили ретроспективный метаанализ данных восьми клинических испытаний венлафаксина пролонгированного высвобождения в сравнении с плацебо для лечения БДР.

Методы

Источники данных

Данные на уровне пациентов были объединены из восьми краткосрочных (6–12 недель) рандомизированных плацебо-контролируемых исследований венлафаксина пролонгированного действия для лечения БДР.

Этот набор данных включает в себя все доступные краткосрочные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, финансируемые Wyeth/Pfizer исследования взрослых пациентов с БДР фазы II, III или IV, которые включали по крайней мере одну группу лечения венлафаксином пролонгированного высвобождения. Кроме того, эти исследования должны были соответствовать следующим критериям: на исходном этапе выполнялось тестирование с помощью Шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), а результаты эффективности проведенного испытания включали изменения по Шкале Монтгомери-Асберга (MADRS).

Характеристики исследования приведены в Таблице 1. Доза пролонгированного венлафаксина составляла от 75 до 375 мг/день. Шесть исследований использовали гибкую дозировку, одно – фиксированную дозировку, и еще одно включало группы с фиксированной и гибкой дозировкой. Пять исследований проводились с использованием активного препарата в качестве контроля. Одно включало группу лечения венлафаксином немедленного высвобождения. В анализ вошли только данные по группам пролонгированного венлафаксина и плацебо.

Таблица 1

Исследования, включенные в объединенный анализ

N – число пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата в каждом исследовании в FAS.

FAS – популяция полного анализа

БДР – большое депрессивное расстройство

^a Неопубликованный отчет – Wyeth-Aerst США. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование воздействия венлафаксина замедленного высвобождения и имипрамина на время достижения терапевтического ответа у пациентов с большой депрессией: Финальный отчет (Protocol 600B1 384 US/EU/CA). 12-9-2002

^b Неопубликованный отчет – Wyeth Research, Филадельфия. Двойное слепое, плацебо-контролируемое сравнительное исследование воздействия венлафаксина замедленного высвобождения и сертралина на наступление ремиссии у амбулаторных пациентов с БДР. Финальный отчет (Protocol 0600B1-402-US/CA). 28-5-2003

^с Неопубликованный отчет – Wyeth Research, Филадельфия. Финальный отчет: Двойное слепое, плацебо-контролируемое сравнительное исследование воздействия венлафаксина замедленного высвобождения и сертралина на наступление ремиссии у амбулаторных пациентов с БДР. (Protocol 0600B1-414-US). 26-6-2009

Протоколы и поправки были одобрены Институциональным наблюдательным советом/Комитетом по этике до начала исследования. Все пациенты были обязаны предоставить письменное информированное согласие до включения в испытание.

Пациенты

Пациентами всех восьми исследований, включенных в ретроспективный анализ, стали взрослые амбулаторные больные (≥18 лет; ≥20 лет для одного исследования), которые соответствовали критериям большой депрессии, тяжелой депрессии или БДР, согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (DSM; пересмотренное третье издание, четвертое издание или пересмотренная версия четвертого издания) (Американская психиатрическая ассоциация, 1987 г, 1994 г, 2000 г.). Включенные пациенты проявляли симптомы депрессии не менее 30 дней и на исходном этапе имели общий балл по Шкале Гамильтона (HAM-D21) не менее 20 или общий балл по Шкале Монтгомери-Асберга (MADRS) не менее 27 (в одном исследовании).

Общий балл HAM-D рассчитывался как сумма ответов по пунктам 1–17 (Гамильтон, 1960), то есть, как общий балл Шкалы из 17 пунктов (HAM-D17). Пункты HAM-D 18–21 не были оценены или учтены в текущем анализе.

Критерии исключения были разработаны для отбора группы стабильных, с медицинской точки зрения, пациентов с основным диагнозом БДР (исключены биполярная и психотическая депрессии). Пациенты, недавно проходившие лечение исследуемым препаратом, имевшие историю алкогольной или наркотической зависимости в течение года до начала исследования, а также с острой суицидальностью, также были исключены.

Показатели эффективности

Показателем эффективности в данном анализе служило изменение общего балла MADRS (Шкалы Монтгомери-Асберга) от исходного к конечному (использовано последнее документированное значение). Другими анализируемыми результатами являлись: процент положительного клинического ответа, который определялся по снижению общего балла MADRS минимум на 50%, и процент ремиссии (общий балл MADRS ≤10) на момент последнего посещения.

Исходная тревожность оценивалась на основании ответов на 10й пункт HAM-D (Шкала Гамильтона) «Тревога психическая», от 0 (отсутствует) до 4 (страх, выражаемый без расспроса). По этому показателю пациенты были разбиты на подгруппы с низкой и высокой тревожностью по пороговому значению 3: низкая тревожность <3; высокая тревожность ≥ 3. Показатель, таким образом, является отражением одного из симптоматических критериев DSM (пятое издание; DSM-5) для депрессивного расстройства с тревожным дистрессом: «Страх, что может произойти что-то ужасное» (McIntyre et al., 2016; Американская психиатрическая ассоциация, 2013). Анализ также проводился с использованием двух дополнительных определений для подгрупп тревожности:

• на основании пункта 11 HAM-D (соматическая тревога), от 0 (отсутствует) до 4 (крайне сильная).
• на основании значения тревожности/соматизации HAM-D: сумма баллов за пункты 10, 11, 12, 13, 15 и 17, включающих как психические, так и соматические симптомы тревоги (Cleary and Guy, 1977).

Подгруппы соматической тревожности определялись так же, как подгруппы психической тревожности, но на основании пункта 11 HAM-D, с тем же пороговым значением 3: низкая тревожность <3; высокая тревожность ≥ 3. Подгруппы по значению фактора тревоги/соматизации HAM-D разбивались по пороговому значению 7: менее 7 – низкая тревога, от 7 и более – высокая тревога (Tollefson et al., 1993)

Статистический анализ

В статистический анализ включалась популяция полного анализа (FAS) – все пациенты объединенных исследований, которые приняли как минимум 1 дозу исследуемого препарата на двойном слепом этапе. В рамках оценки корреляции исходных симптомов тревожности и эффективности венлафаксина замедленного высвобождения учитывалось изменение общего балла MADRS от исходного уровня с использованием модели ковариантного анализа с условиями исследования, группой лечения, подгруппой исходной тревожности (низкой или высокой), взаимосвязью между группой лечения и подгруппой тревожности, и исходным баллом MADRS.

Бинарные конечные точки (показатели терапевтического ответа и ремиссии согласно MADRS) были проанализированы с использованием моделей логистической регрессии с условиями исследования, группой лечения, подгруппой исходной тревожности (низкой или высокой), взаимосвязью между группой лечения и подгруппой тревожности, и исходным баллом MADRS.

Все анализы подгрупп, сформированных по пунктам 10 и 11 HAM-D, были повторены с использованием порогового значения 2. В отчет вошли только результаты для подгрупп, разбитых по значению 3, поскольку результаты с другим пороговым значением были аналогичными.

Полученные результаты

Популяция полного анализа (FAS) включала 2405 пациентов: 1573 получали венлафаксин замедленного высвобождения, 832 – плацебо. Большинство пациентов были белыми (69,1%) и женщинами (60,5%). На начало исследования средний возраст пациентов составлял 40,0 года (диапазон: 18–85 лет), а степень тяжести депрессии варьировалась от умеренной до тяжелой (Таблица 2). Средняя суточная доза пролонгированного венлафаксина составляла 143,5 мг/день (диапазон: 37,5–471,7 мг/день).

Таблица 2:

Исходные демографические и клинические характеристики в различных группах лечения и подгруппах тревожности ^a. Популяция полного анализа.

HAM-D₁₇ — 17-item Hamilton Rating Scale for Depression, Шкала Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов.

MADRS – Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии

^a Подгруппы определены на основании 10 пункта Шкалы Гамильтона: низкая тревожность <3; высокая тревожность ≥ 3.

Анализ подгруппы на основании пункта 10 HAM-D

Распределение исходных баллов психической тревожности за пункт 10 шкалы HAM-D показаны на Рисунке. 1. В общей сложности 751 из 2405 пациентов (31,2%) имели исходный балл больше трех, и были включены в подгруппу высокой тревожности. Исходные средние баллы по шкале MADRS составили 29,4 (группа пролонгированного венлафаксина) и 28,9 (группа плацебо) для пациентов в подгруппе с низкой исходной тревожностью, и 32,0 (группа пролонгированного венлафаксина) и 31,7 (группа плацебо) для пациентов с высокой исходной тревожностью.

Рисунок 1:

Распределение баллов за п. 10 шкалы HAM-D в начале исследования.

^aУ одного пациента из группы плацебо отсутствовал исходный балл по шкале HAM-D.

HAM-D₁₇ — 17-item Hamilton Rating Scale for Depression, Шкала Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов.

Перевод картинки:

Ось У – Число пациентов.

Ось Х – Исходный балл за пункт 10 шкалы HAM-D??, Венлафаксин замедленного высвобождения; Плацебо

0 – Отсутствует

1 – Субъективное напряжение и раздражительность

2 – Беспокойство по незначительным поводам

3 – Тревога, отражающаяся в выражении лица и речи

4 – Страх, выражаемый без расспроса.

Анализ показал статистическую значимость взаимодействия между подгруппой исходной тревожности и терапией (P=0,0152). Группа венлафаксина замедленного высвобождения продемонстрировала более значимое улучшение балла MADRS от начала к концу исследования по сравнению с группой плацебо для обеих подгрупп, и с низким, и с высоким исходным уровнем тревожности (обе P<0,0001; Рисунок 2). В группе пролонгированного венлафаксина у пациентов с высокой исходной тревожностью (≥3 баллов за п. 10 HAM-D) отмечалось более значимое улучшение общего балла MADRS от начала к концу исследования (скорректированное среднее изменение [стандартная ошибка среднего], -16,98 [0,51]) по сравнению с подгруппой с низкой исходной тревожностью (-15,76 [0,35]; P=0,0440). В то же время, в группе плацебо существенных различий в улучшении показателей в подгруппах тревожности обнаружено не было (низкая -11,87 [0,46]; высокая -10,71 [0,65]).

Рисунок 2:

Изменение общего балла MADRS от начала к концу исследования, подгруппы тревожности на основании п. 10 шкалы HAM-D

Низкая исходная тревожность – балл за пункт 10 шкалы HAM-D <3; высокая исходная тревожность – балл за пункт 10 шкалы HAM-D ≥ 3.

HAM-D₁₇ — 17-item Hamilton Rating Scale for Depression, Шкала Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов.

MADRS – Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии.

SE – стандартная ошибка среднего.

Перевод картинки:

По вертикали: Скорректированное среднее (SE) изменение общего балла MADRS

По горизонтали: Низкая исходная тревожность, Высокая исходная тревожность

Внизу: Венлафаксин замедленного высвобождения; Плацебо

Оценка взаимодействия между терапией и исходной тревожностью для терапевтического ответа по MADRS дала значение Р 0,0616. Примечательно, что более высокие показатели терапевтического ответа по MADRS при заключительном посещении наблюдались у пациентов из группы пролонгированного венлафаксина по сравнению с группой плацебо, причем и в подгруппе с низким, и в подгруппе с высоким исходным уровнем тревоги (низкая тревожность – 58,9% против 40,5%; высокая тревожность – 64,2% против 36,9%; оба P<0,0001; Рис. 3а). Скорректированное отношение шансов (ОШ) между изменениями MADRS в группе пролонгированного венлафаксина против группы плацебо составило 2,02 (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,61, 2,52) для подгруппы с низкой тревожностью и 2,94 (95% ДИ 2,11, 4,09) для подгруппы с высокой тревожностью. Пациенты из группы пролонгированного венлафаксина с высокой исходной тревожностью со значимо большей вероятностью показывали эффект от терапии по MADRS, чем пациенты из той же группы с низкой исходной тревожностью (ОШ: 1,31 [95% ДИ: 1,02, 1,68]; P=0,0318). Однако среди тех, кто получал плацебо, ответ на терапию по MADRS существенно не отличался в подгруппах с низкой и высокой тревожностью (ОШ: 0,90 [95% ДИ: 0,65, 1,24]).

Рисунок 3:

Показатели ответа на терапию (а) и ремиссии (б) по MADRS при последнем посещении, подгруппы тревожности на основании п. 10 шкалы HAM-D.

Низкая исходная тревожность – балл за пункт 10 шкалы HAM-D <3; высокая исходная тревожность – балл за пункт 10 шкалы HAM-D ≥ 3.

(a) MADRS-ответ. Ответ на терапию определяется как снижение исходного балла MADRS на ≥50%.

(б) MADRS-ремиссия. Ремиссия определяется как снижение общего балла MADRS до ≤ 10.

HAM-D₁₇ — 17-item Hamilton Rating Scale for Depression, Шкала Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов.

MADRS – Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии.

Перевод картинки А

Ось У — MADRS-ответ

Ось Х – Низкая исходная тревожность, Высокая исходная тревожность

Сверху: Венлафаксин замедленного высвобождения; Плацебо

Картинка В:

Ось У — MADRS-ремиссия

Ось Х – Низкая исходная тревожность, Высокая исходная тревожность

Сверху: Венлафаксин замедленного высвобождения; Плацебо

Эффект взаимодействия между терапией и исходным уровнем тревожности при анализе ремиссии по MADRS не был статистически значимым (P=0,2865), что позволило интерпретировать суммарный эффект группы лечения и подгруппы исходной тревожности. В целом, на момент последнего посещения показателей ремиссии по MADRS достигла значительно большая доля пациентов из группы пролонгированного венлафаксина, чем из группы плацебо. (P<0,0001; подгруппа низкой исходной тревожности: 45,8 против 28,3%, ОШ: 2,19 [95% ДИ: 1,72, 2,78]; подгруппа высокий исходной тревожности: 48,7 против 26,2%, ОШ: 2,76 [ДИ 95%: 1,93, 3,93]; Рисунок 3b). Количественные показатели ремиссии в группе пролонгированного венлафаксина оказались выше в подгруппе высокой тревожности, чем в подгруппе низкой тревожности. Однако шансы на достижение ремиссии существенно не различались в исходных группах тревожности, получавших как пролонгированный венлафаксин (ОШ: 1,27 [0,99, 1,63]) так и плацебо (ОШ: 1,01 [0,71, 1,44]).

Анализ подгрупп на основании фактора тревоги/соматизации и пункта 11 HAM-D

На основании значения фактора тревоги/соматизации по HAM-D ≥7 к подгруппе высокой исходной тревожности была отнесена большая доля пациентов (1554 из 2405 [64,6%]), чем на основании пункта 10 HAM-D. В общей сложности 263 из 2405 (10,9%) пациентов были учтены в категории высокой исходной соматической тревоги на основании пункта 11 HAM-D с пороговым значением 3.

Терапия венлафаксином замедленного высвобождения продемонстрировала значительно более выраженное улучшение общего балла MADRS от исходного, а также значительно более высокие показатели ответа и ремиссии по сравнению с терапией плацебо для подгрупп с низким и высоким исходным уровнем тревожности, которые определялись на основе исходного значения фактора тревоги/соматизации и на основе исходного балла соматической тревоги (пункт 11) HAM-D (все P≤0,0087; Таблица 3). При определении подгрупп исходной тревожности на основе значения фактора тревоги/соматизации HAM-D, вероятность достижения ремиссии по MADRS была значительно ниже у пациентов с высокой исходной тревожностью, чем у пациентов с низкой исходной тревожностью, но только в группе пролонгированного венлафаксина (ОШ: 0,73 [ 95% ДИ: 0,58, 0,93]; р=0,0096), а не плацебо. Никаких других существенных различий между подгруппами с низкой и высокой тревожностью не наблюдалось, вне зависимости от метода их определения. Тесты на взаимодействие между лечением и подгруппой тревожности, основанные на различных определениях (значение фактора тревоги/соматизации HAM-D или пункт 11 HAM-D) не имели большого значения для оценки эффективности (Таблица 3).

Таблица 3:

Результаты, основанные на альтернативных определениях подгруппы тревожности, популяция полного анализа

HAM-D₁₇ — 17-item Hamilton Rating Scale for Depression, Шкала Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов.

MADRS – Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии.

^a Значение фактора тревоги/соматизации HAM-D определяется как сумма баллов за пункты 10, 11, 12, 13, 15 и 17.

Обсуждение результатов

Этот объединенный ретроспективной анализ данных восьми краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований показал, что терапия венлафаксином замедленного высвобождения (75–375 мг/день) значительно уменьшает симптомы депрессии у пациентов с БДР независимо от исходного уровня тревожности. В ходе лечения наблюдалось существенное снижение общего балла MADRS в подгруппах, как с низкой, так и с высокой тревожностью, определенных на основании исходных симптомов психической тревоги (балл п. 10 по шкале HAM-D < или ≥3). Шансы достижения терапевтического ответа или ремиссии были значительно выше у пациентов, получавших пролонгированный венлафаксин, чем у пациентов, получавших плацебо, для подгрупп и низкой, и высокой психической тревожности. Среди пациентов с высоким исходным уровнем тревоги по п. 10 HAM-D, получавших пролонгированный венлафаксин, но не плацебо, отмечалось значительно большее улучшение общего балла MADRS при последнем посещении по сравнению с исходным. Этот вывод был подтвержден значимо более высокой вероятностью достижения терапевтического ответа по MADRS по сравнению с подгруппой с низкой исходной тревожностью. Влияние исходной тревожности на показатели ремиссии у пациентов, получавших пролонгированный венлафаксин, приблизилось к уровню значимости.

В подгруппах с низкой и высокой соматической тревожностью, определенных на основании исходного балла п. 11 HAM-D, лечение пролонгированным венлафаксином было связано со значительно более высокими показателями терапевтического ответа и ремиссии по сравнению с плацебо. Однако влияния уровня исходной соматической тревоги не наблюдалось. Разница в терапевтическом ответе при психических и соматических симптомах тревоги ранее была описана в литературе. В нескольких исследованиях сообщалось о большем улучшении психических симптомов по сравнению с симптомами соматической тревоги на фоне лечения СИОЗС/СИОЗСН у пациентов с ГТР или БДР (Rocca et al., 1997; Allgulander et al., 2004a; Dahl et al., 2005; Davidson et al., 2008; Russell et al., 2007; Bandelow et al., 2007). Следует отметить, что в этих исследованиях сравнивалось улучшение психическ��х и соматических симптомов тревоги, но не изучалось улучшение общего показателя депрессии у пациентов с психической и соматической тревогой. Недавно была исследована эффективность HAM-D-подходов для выявления пациентов с тревожной депрессией. Анализ коэффициента каппа показал только скромное (но значимое) соответствие между значениями фактора тревоги/соматизации HAM-D и критериями тревожного расстройства DSM-5. Анализа для пунктов 10 и 11 HAM-D подобным образом не проводилось (Zimmerman et al., 2018). Наблюдаемые различия в результатах анализов, основанных на альтернативных определениях подгрупп тревожности, не обязательно указывают на то, что одно определение является более точным или применимым, чем другие. Скорее, текущие результаты предполагают, что определения высокой исходной тревожности, основанные или на психических, или на соматических симптомах, дают представление о различных группах пациентов, которые могут по-разному отвечать на лечение пролонгированным венлафаксином. Интересно, что в текущем анализе подгрупп, определенных на основе фактора тревоги/соматизации HAM-D, который сочетает в себе оценки как психических, так и соматических симптомов тревоги (Cleary and Guy, 1977), было отмечено статистически значимое влияние исходной тревоги на вероятность ремиссии у пациентов из группы пролонгированного венлафаксина. Но на улучшение общего балла MADRS или на терапевтический ответ по MADRS это влияние не распространялось.

Результаты, свидетельствующие о значительно большей эффективности пролонгированного венлафаксина в подгруппе с высоким исходным уровнем психической тревожности по сравнению с подгруппой с низким уровнем, контрастируют с итоговыми данными нескольких ранее опубликованных анализов, где высокий уровень тревожности у пациентов с БДР ассоциировался с плохим ответом на терапию (Joliat et al.. , 2004; Fava et al., 2008; Wiethoff et al., 2010; Papakostas et al., 2012). Каждый из этих анализов определял подгруппы исходной тревожности по значению фактора тревоги/соматизации HAM-D. В анализе, который использовал симптомы психической тревоги для определения исходных подгрупп, лечение дулоксетином показало существенное улучшение симптомов депрессии в группе с высокой (исходный балл п. 10 HAM-D ≥ 2), но не с низкой тревожностью (Russell et al. al., 2007). Подгруппы по признаку соматической тревожности не исследовались. Другие анализы показали отсутствие различий в результатах оценки эффективности антидепрессантов (улучшение показателей по шкале депрессии или показателей ремиссии) в подгруппе с низкой, в сравнении с высокой, тревожностью (Farabaugh et al., 2010; Nelson, 2010).

Клинические руководства поддерживают использование СИОЗС или СИОЗСН в качестве антидепрессантов первой линии для лечения БДР с тревожными симптомами (Schaffer et al., 2012). Руководства Канадской сети по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств рекомендуют назначение пациентам с БДР с тревожным синдромом антидепрессантов с эффективностью в отношении ГТР, включая СИОЗС и СИОЗСН (Kennedy et al., 2016). Некоторые СИОЗС/СИОЗСН, помимо венлафаксина пролонгированного действия, также продемонстрировали эффективность в сравнении с плацебо в лечении симптомов депрессии в подгруппах исходно низкой и высокой тревожности, определенных на основе фактора тревоги/соматизации HAM-D. Флуоксетин улучшал симптомы депрессии по сравнению с плацебо у пациентов с тревожным радикалом и без него. Оценка проводилась с использованием суммарного балла полной шкалы HAM-D из 21 пункта (Tollefson et al., 1994). Дулоксетин продемонстрировал значительно более высокую эффективность для лечения депрессии по сравнению с плацебо как у пациентов с тревогой, так и без нее. Оценка основывалась на показателях терапевтического ответа, ремиссии и баллах шкалы депрессии (Nelson, 2010). Лечение десвенлафаксином ассоциировалось со значительным улучшением суммарных исходных показателей HAM-D17 и значительно более высокими показателями терапевтического ответа и ремиссии по HAM-D в сравнении с плацебо в группах с низкой и высокой тревожностью (Kornstein et al., 2014), хотя препарат никогда формально не был изучен или одобрен для тревожных состояний.

Исследования показывают, что у большинства пациентов с диагнозом БДР заболевание сопровождается симптомами тревоги или тревожным расстройством (Fava et al., 2000; Zimmerman et al., 2002a; Fava et al., 2008; Wiethoff et al., 2010; Gaspersz et al. al., 2018). Клиницисты прекрасно осознают необходимость устранения симптомов тревоги у пациентов с депрессией: сильная тревога может провоцировать суицидальное поведение (Allgulander, 2000) и повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний (Allgulander, 2016). Проспективные исследования популяционных групп и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями указывают на то, что появление тревожных симптомов становится причиной, в частности, малоподвижного образа жизни, курения и депрессии – известных факторов риска кардиоваскулярных нарушений (Allgulander, 2016). Таким образом, оценка и эффективное лечение тревоги при БДР имеет критическое значение. Наблюдаемая эффективность пролонгированного венлафаксина у пациентов с БДР с низким и высоким исходным уровнем тревожности была вполне ожидаемой, поскольку препарат одобрен для лечения ряда тревожных расстройств. Тем не менее, учитывая высокую частоту сопутствующей большой депрессии тревожной симптоматики, этот результат является обнадеживающим для врачей, занимающихся лечением пациентов с депрессией и выраженными симптомами тревоги, и доказывает, что венлафаксин замедленного высвобождения будет для них эффективным методом лечения. Кроме того, в учреждениях первичного звена пациенты с ГТР могут наблюдаться по поводу депрессии, так как врачи нечасто могут диагностировать доминирующее тревожное расстройство (Bandelow et al., 2013; Roberge et al., 2015). С прагматической точки зрения, результаты этого анализа позволяют сделать вывод, что пролонгированный венлафаксин может быть хорошим вариантом терапии для больных с тревожностью и депрессией, которых лечат в условиях, не предполагающих возможности квалифицированной диагностики тревожного расстройства. Результаты данного метаанализа подтверждают, что специалисты могут рассчитывать на эффективность пролонгированного венлафаксина у пациентов с депрессией с тревожной симптоматикой или без нее, как в системе первичной, так и высокоспециализированной медицинской помощи.

Несмотря на то, что особые изменения в терапии БДР не рекомендуются для пациентов с тревожной депрессией как группы (Schaffer et al., 2012), клиническое руководство Американской ассоциации психиатров предполагает возможную необходимость назначения некоторым пациентам с выраженной тревожностью дополнительной терапии анксиолитиками или седативно-гипнотическими средствами (например, буспирон, бензодиазепины или селективные агонисты γ-аминомасляной кислоты) (Gelenberg et al., 2010). По опыту авторов, назначение анксиолитика может быть полезным на этапе титровании эффективной дозы антидепрессанта, обычно в течение 2–4 недель. Если у пациентов с депрессией часто бывают периоды хорошего самочувствия, то симптомы ГТР носят постоянный характер и, следовательно, требуют поддерживающей терапии (Bandelow et al., 2013; Roberge et al., 2015). Действительно, клинические руководства рекомендуют поддерживающую терапию у пациентов с БДР с сопутствующими признаками тревожности, включающими коморбидные заболевания и высокий риск суицида (Gelenberg et al., 2010; Lam et al., 2016). В руководствах Канадской ассоциации по тревожным расстройствам приводятся преимущества поддерживающей терапии препаратами группы СИОЗС/СИОЗСН, тогда как длительное лечение бензодиазепинами не рекомендуется (Katzman et al., 2014).

При обсуждении результатов этого анализа следует учитывать некоторые ограничения. Во-первых, этот ретроспективный анализ данных клинических испытаний не был предназначен для оценки влияния симптомов тревоги, а отдельные пункты HAM-D не были утверждены в качестве методов, отличных от их использования в шкале. В нескольких рандомизированных контролируемых испытаниях пролонгированного венлафаксина для лечения БДР используются подробные оценки тревожности, как, например, Шкала Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton, 1959) (HAM-A); шкала HAM-A фигурировала только в одном исследовании, включенном в этот анализ. Таким образом, для данного анализа в качестве индикатора тревожных симптомов был выбран показатель психической тревожности HAM-D (пункт 10), а для сравнения выведены показатели соматической тревоги (пункт 11) и тревоги/соматизации. Методы определения тяжести исходных симптомов тревоги по каждому из этих трех показателей использовались в опубликованных ранее работах (Nelson, 2010). Анализ ограничивает и тот факт, что восемь объединенных испытаний отличались критериями отбора, а, следовательно, и исследуемыми группами, а также особенностями дизайна, включая выбор конкретных дозировок, их фиксированность или гибкость, продолжительность исследования. Три работы, охваченные в этом анализе, проводились с гибкими дозировками, и в некоторых случаях дозы превышали рекомендуемые терапевтические значения; однако средняя суточная доза пролонгированного венлафаксина составляла 143,9 мг (среднее значение: 143,5 мг). Для каждого исследования отбирались преимущественно здоровые пациенты с небольшим количеством сопутствующих заболеваний, поэтому результаты могут не распространяться на более широкую популяцию пациентов с БДР (Zimmerman et al., 2002b). Наконец, важно отметить, что конечные точки эффективности в этом анализе включали только показатели депрессии. Оценка улучшения симптомов тревоги не проводилась, и поэтому эти результаты ничего не говорят об эффективности пролонгированного венлафаксина для лечения симптомов тревоги у пациентов с БДР.

Выводы

Результаты метаанализа восьми краткосрочных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований подтверждают эффективность пролонгированного венлафаксина для лечения БДР у пациентов с низкой или высокой исходной степенью выраженности симптомов тревоги. У пациентов с высокой исходной тревожностью на основании пункта 10 по шкале HAM-D отмечалось существенно более значимое улучшение общего балла MADRS от начала к концу исследований и большая вероятность достижения ответа по MADRS в сравнении с подгруппой низкой исходной тревожности. Все три оцененные конечные точки (изменение общего балла MADRS по отношению к исходному, терапевтический ответ по MADRS и частота ремиссии по MADRS) оставались статистически значимыми для пролонгированного венлафаксина по сравнению с плацебо, и при анализе подгруппы с низкой, и с высокой тревожностью.

Благодарности

Поддержка в написании медицинской документации была оказана Кэтлин М. Доррис (Kathleen M. Dorries, PhD) из Peloton Advantage и финансировалась Pfizer. Планирование статистического анализа и управление программной частью осуществлял Сюемей Вонг (Xuemei Wang) из Syneos Health (финансируется Pfizer). Гэвин Дж. Линдон (Gavin J. Lyndon), Рита Прието (Rita Prieto) и Далия Б. Вайсброт (Dalia B. Wajsbrot) участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных и подготовке рукописи. Все авторы участвовали в интерпретации данных и подготовке рукописи, критическом пересмотре статьи и утверждении окончательного варианта.

Конфликт интересов

Гэвин Дж. Линдон является штатным сотрудником Pfizer Ltd. и владеет акциями Pfizer и опционами на акции. Рита Прието – штатный сотрудник Pfizer GEP SLU Spain, владеет акциями и опционами Pfizer. Далия Б. Вайсброт является штатным сотрудником Pfizer Inc и владеет акциями Pfizer и опционами на акции. Кристер Алгуландер (Christer Allgulander) не представляет возможного финансового конфликта интересов. За последние 36 месяцев и в ближайшем будущем Борвин Банделоу (Borwin Bandelow) получал и планирует получить гонорары за публичные выступления от Hexal, Novartis, Janssen, Lilly, Lundbeck и Pfizer, как и гонорар за публикацию от Servier, а также работал или собирается работать в консультативном совете Mundipharma.

Список литературы

1. Allgulander C. Hawton K, Van Heeringen K. Psychiatric aspects of suicidal behaviour: anxiety disorders. The International Handbook of Suicide and Attempted Suicide. 2000, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd

2. Allgulander C. Anxiety as a risk factor in cardiovascular disease. Curr Opin Psychiatry. 2016;29:13–17.

3. Allgulander C, Dahl AA, Austin C, Morris PL, Sogaard JA, Fayyad R, et al. Efficacy of sertraline in a 12-week trial for generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry. 2004a;161:1642–1649.

4. Allgulander C, Mangano R, Zhang J, Dahl AA, Lepola U, Sjödin I, Emilien G: SAD 388 Study Group. Efficacy of venlafaxine ER in patients with social anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison with paroxetine. Hum Psychopharmacol. 2004b;19:387–396.

5. Altamura AC, Montresor C, Salvadori D, Mundo E. Does comorbid subthreshold anxiety affect clinical presentation and treatment response in depression? A preliminary 12-month naturalistic study. Int J Neuropsychopharmacol. 2004;7:481–487.

6. American Psychiatric Association: American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, third revised edition. 1987, Washington, DC:: American Psychiatric Press

7. American Psychiatric Association: American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV). 1994, Washington, DC: American Psychiatric Publishing

8. American Psychiatric Association: American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, text revision (DSM-IV-TR). 2000, Washington, DC:: American Psychiatric Publishing

9. American Psychiatric Association: American Psychiatric Association. Depressive disorders. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 2013, Washington, DC: American Psychiatric Association

10. Bandelow B, Andersen HF, Dolberg OT. Escitalopram in the treatment of anxiety symptoms associated with depression. Depress Anxiety. 2007;24:53–61.

11. Bandelow B, Boerner JR, Kasper S, Linden M, Wittchen HU, Moller HJ. The diagnosis and treatment of generalized anxiety disorder. Dtsch Arztebl Int. 2013;110:300–309; quiz 310.

12. Cleary P, Guy W. Factor analysis of the Hamilton depression scale. Drugs Exp Clin Res. 1977;1:115–120.

13. Cunningham LA. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 study group. Ann Clin Psychiatry. 1997;9:157–164.

14. Dahl AA, Ravindran A, Allgulander C, Kutcher SP, Austin C, Burt T. Sertraline in generalized anxiety disorder: efficacy in treating the psychic and somatic anxiety factors. Acta Psychiatr Scand. 2005;111:429–435.

15. Davidson J, Allgulander C, Pollack MH, Hartford J, Erickson JS, Russell JM, et al. Efficacy and tolerability of duloxetine in elderly patients with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Hum Psychopharmacol. 2008;23:519–526.

16. Davidson JR, DuPont RL, Hedges D, Haskins JT. Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry. 1999;60:528–535.

17. Davidson JR, Meoni P, Haudiquet V, Cantillon M, Hackett D. Achieving remission with venlafaxine and fluoxetine in major depression: its relationship to anxiety symptoms. Depress Anxiety. 2002;16:4–13.

18. 2017, Philadelphia, Pennsylvania:: Wyeth Pharmaceuticals Inc

19. Farabaugh AH, Bitran S, Witte J, Alpert J, Chuzi S, Clain AJ, et al. Anxious depression and early changes in the HAMD-17 anxiety-somatization factor items and antidepressant treatment outcome. Int Clin Psychopharmacol. 2010;25:214–217.

20. Fava M, Rankin MA, Wright EC, Alpert JE, Nierenberg AA, Pava J, Rosenbaum JF. Anxiety disorders in major depression. Compr Psychiatry. 2000;41:97–102.

21. Fava M, Rush AJ, Alpert JE, Balasubramani GK, Wisniewski SR, Carmin CN, et al. Difference in treatment outcome in outpatients with anxious versus nonanxious depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2008;165:342–351.

22. Fava M, Rush AJ, Alpert JE, Carmin CN, Balasubramani GK, Wisniewski SR, et al. What clinical and symptom features and comorbid disorders characterize outpatients with anxious major depressive disorder: a replication and extension. Can J Psychiatry. 2006;51:823–835.

23. Gaspersz R, Nawijn L, Lamers F, Penninx BWJH. Patients with anxious depression: overview of prevalence, pathophysiology and impact on course and treatment outcome. Curr Opin Psychiatry. 2018;31:17–25.

24. Gelenberg AJ, Freeman MP, Markowitz JC, Rosenbaum JF, Thase ME, Trivedi MH, et al. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder [online]. 2010, Washington, DC: American Psychiatric Association, http://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/guidelines/mdd.pdf. [Accessed 24 March 2015].

25. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32:50–55.

26. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56–62.

27. Higuchi T, Kamijima K, Nakagome K, Itamura R, Asami Y, Kuribayashi K, Imaeda T. A randomized, double-blinded, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of venlafaxine extended release and a long-term extension study for patients with major depressive disorder in japan. Int Clin Psychopharmacol. 2016;31:8–19.

28. Joliat MJ, Schmidt ME, Fava M, Zhang S, Michelson D, Trapp NJ, Miner CM. Long-term treatment outcomes of depression with associated anxiety: efficacy of continuation treatment with fluoxetine. J Clin Psychiatry. 2004;65:373–378.

29. Katzman MA, Bleau P, Blier P, Chokka P, Kjernisted K, Van Ameringen M, et al: Canadian Anxiety Guidelines Initiative Group on behalf of the Anxiety Disorders Association of Canada/Association Canadienne des troubles anxieux and McGill University. Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessive-compulsive disorders. BMC Psychiatry. 2014;14Suppl 1S1

30. Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, Tourjman SV, Bhat V, Blier P, et al: CANMAT Depression Work Group. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: section 3. Pharmacological treatments. Can J Psychiatry. 2016;61:540–560.

31. Kornstein SG, Guico-Pabia CJ, Fayyad RS. The effect of desvenlafaxine 50 mg/day on a subpopulation of anxious/depressed patients: a pooled analysis of seven randomized, placebo-controlled studies. Hum Psychopharmacol. 2014;29:492–501.

32. Lam RW, McIntosh D, Wang J, Enns MW, Kolivakis T, Michalak EE, et al: CANMAT Depression Work Group. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: section 1. Disease burden and principles of care. Can J Psychiatry. 2016;61:510–523.

33. McIntyre RS, Weiller E, Zhang P, Weiss C. Brexpiprazole as adjunctive treatment of major depressive disorder with anxious distress: results from a post-hoc analysis of two randomised controlled trials. J Affect Disord. 2016;201:116–123.

34. Nelson JC. Anxiety does not predict response to duloxetine in major depression: results of a pooled analysis of individual patient data from 11 placebo-controlled trials. Depress Anxiety. 2010;27:12–18.

35. Papakostas GI, Fan H, Tedeschini E. Severe and anxious depression: combining definitions of clinical sub-types to identify patients differentially responsive to selective serotonin reuptake inhibitors. Eur Neuropsychopharmacol. 2012;22:347–355.

36. Papakostas GI, Stahl SM, Krishen A, Seifert CA, Tucker VL, Goodale EP, Fava M. Efficacy of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of major depressive disorder with high levels of anxiety (anxious depression): a pooled analysis of 10 studies. J Clin Psychiatry. 2008;69:1287–1292.

37. Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry. 2000;157:968–974.

38. Roberge P, Normand-Lauzière F, Raymond I, Luc M, Tanguay-Bernard MM, Duhoux A, et al. Generalized anxiety disorder in primary care: mental health services use and treatment adequacy. BMC Fam Pract. 2015;16:146

39. Rocca P, Fonzo V, Scotta M, Zanalda E, Ravizza L. Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand. 1997;95:444–450.

40. Rudolph RL, Feiger AD. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Disord. 1999;56:171–181.

41. Russell J, Raskin J, Wiltse C, Walker D, Brawman-Mintzer O. Efficacy and tolerability of duloxetine treatment in elderly patients with major depressive disorder and concurrent anxiety symptoms. Psychiatry (Edgmont). 2007;4:33–45.

42. Salinas E: For the Venlafaxine XR 367 Study Group. Once-daily extended release (XR) venlafaxine versus paroxetine in outpatients with major depression [abstract 90-49]. Biol Psychiatry. 1997;42Suppl 1244S

43. Schaffer A, McIntosh D, Goldstein BI, Rector NA, McIntyre RS, Beaulieu S, et al: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force. The CANMAT task force recommendations for the management of patients with mood disorders and comorbid anxiety disorders. Ann Clin Psychiatry. 2012;24:6–22.

44. Silverstone PH, Ravindran A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. Venlafaxine XR 360 study group. J Clin Psychiatry. 1999;60:22–28.

45. Silverstone PH, Salinas E. Efficacy of venlafaxine extended release in patients with major depressive disorder and comorbid generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry. 2001;62:523–529.

46. Souery D, Oswald P, Massat I, Bailer U, Bollen J, Demyttenaere K, et al: Group for the Study of Resistant Depression. Clinical factors associated with treatment resistance in major depressive disorder: results from a european multicenter study. J Clin Psychiatry. 2007;68:1062–1070.

47. Stein DJ, Picarel-Blanchot F, Kennedy SH. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine for anxiety symptoms in major depression. Hum Psychopharmacol. 2013;28:151–159.

48. Thase M, Asami Y, Wajsbrot D, Dorries K, Boucher M, Pappadopulos E. A meta-analysis of the efficacy of venlafaxine extended release 75-225 mg/day for the treatment of major depressive disorder. Curr Med Res Opin. 2017;33:317–326.

49. Thase ME. Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine extended release (XR) in outpatients with major depression. The venlafaxine XR 209 study group. J Clin Psychiatry. 1997;58:393–398.

50. Tollefson GD, Holman SL, Sayler ME, Potvin JH. Fluoxetine, placebo, and tricyclic antidepressants in major depression with and without anxious features. J Clin Psychiatry. 1994;55:50–59.

51. Tollefson GD, Souetre E, Thomander L, Potvin JH. Comorbid anxious signs and symptoms in major depression: impact on functional work capacity and comparative treatment outcomes. Int Clin Psychopharmacol. 1993;8:281–293.

52. Wiethoff K, Bauer M, Baghai TC, Möller HJ, Fisher R, Hollinde D, et al. Prevalence and treatment outcome in anxious versus nonanxious depression: results from the german algorithm project. J Clin Psychiatry. 2010;71:1047–1054.

53. Zimmerman M, Chelminski I, McDermut W. Major depressive disorder and axis I diagnostic comorbidity. J Clin Psychiatry. 2002a;63:187–193.

54. Zimmerman M, Clark H, McGonigal P, Harris L, Guzman Holst C, Martin J. Relationship between the DSM-5 anxious distress specifier and the hamilton depression rating scale anxiety/somatization factor. J Nerv Ment Dis. 2018;206:152–154.

55. Zimmerman M, Mattia JI, Posternak MA. Are subjects in pharmacological treatment trials of depression representative of patients in routine clinical practice? Am J Psychiatry. 2002b;159:469–473.