Как использовать новые классификации депрессий и антидепрессантов?

Резюме

Ранее предложены новые классификации депрессивного эпизода и антидепрессантов. В частности, депрессии отличаются друг от друга не только нарушением настроения, но и степенью снижения активности серотониновых (↓С или ↓с), норадреналиновых (↓Н или ↓н) и дофаминовых (↓Д и ↓д) нейронов. Тоска, подавленность, апатия, снижение интересов наблюдаются при ↓НД- и ↓нд-депрессиях разной тяжести. Грусть, хандра, раздражение, идеи виновности характерны для ↓CН- или ↓сн-депрессий разной тяжести. Смешанные нарушения настроения (например, тоска с раздражением) типичны для ↓CНД- или ↓снд-депрессий разной тяжести. Эту классификацию удобно сопоставлять с классификаций антидепрессантов по их влиянию на те же нейроны. Например, венлафаксин является ↑СНд-антидепрессантом и может использоваться при всех вариантах депрессии любой тяжести. Новые классификации депрессий и антидепрессантов позволяют сравнивать препараты по эффективности и переносимости. С помощью классификаций легко оценивать результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализов. Новые классификации депрессий и антидепрессантов могут использовать врачи, ученые и сотрудники фармацевтических компаний.

Resume

New classifications of depressive episodes and antidepressants have previously been proposed. In particular, depressions differ from each other not only in mood disorder, but also in the degree of decrease in the activity of serotonin (↓S or ↓s), noradrenaline (↓N or ↓n) and dopamine (↓D and ↓d) neurons. Melancholy, dispiritedness, apathy, decreased interest are observed with ↓ND- and ↓nd-depressions of different severity. Sadness, spleen, irritation, ideas of guilt are characteristic of ↓SN- or ↓sn-depressions of different severity. Mixed mood disorders (for example, melancholy with irritation) are typical for ↓SND or ↓snd-depressions of different severity. It is convenient to compare this classification with the classifications of antidepressants by their effect on the same neurons. For example, venlafaxine is a ↑SND-antidepressant and can be used for all types of depression of any severity. The new classification of depression and antidepressants allows you to compare drugs by efficacy and tolerability. With the help of classifications, it is easy to evaluate the results of randomized clinical trials and their meta-analyzes. New classifications of depression and antidepressants can be used by doctors, scientists and pharmaceutical companies.

Считается, что для лечения депрессий, которые соответствуют критериям единственного или повторного депрессивного эпизода (ДЭ – приложение 1) средней и тяжелой степени (табл. 1) из Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (1), годятся любые антидепрессанты (2,3,4,5).

Таблица 1. Критерии степени (тяжести) ДЭ в МКБ-10 (1)

Однако это правило не учитывает современных представлений о патогенезе ДЭ (6,7). Между тем уже создана новая классификация ДЭ, которые делит их на три клинико-патогенетических варианта в зависимости от особенностей нарушенного настроения и изменений активности нейронов (6,7).

Первый их этих вариантов характеризуется симптомами, отражающими ослабление положительных эмоций. Больные жалуются на тоску, подавленность, снижение интересов и удовольствия от деятельности, которая обычно нравилась, мрачное и пессимистическое видение будущего (табл. 2).

Таблица 2. Снижение активности нейронов при разных клинико-патогенетических вариантах ДЭ

Возможно, поэтому в нашей стране данный вариант ДЭ называют тоскливыми, апатическими и ангедоническими депрессиями. Считается, что ослабление положительных эмоций возникает из-за снижения активности норадреналиновых и дофаминовых нейронов. Соответственно, рассматриваемые ДЭ могут быть обозначены как норадреналино-дофаминовые. Впрочем, это длинное название удобно сократить до первых букв названий нейронов. А сам вид букв использовать для выражения степени (тяжести) ДЭ. Прописные буквы подойдут для тяжелых ДЭ, а строчные – для остальных (легких или среднетяжелых). Стрелка, направленная вниз, укажет на падение активности нейронов. Соответственно, норадреналино-дофаминовые ДЭ можно обозначить как ↓НД-депрессии (тяжелые) и ↓нд-депрессии (нетяжелые).

Еще один вариант ДЭ связан с усилением отрицательных эмоций (табл. 2). В этом случае больные жалуются на грусть, хандру, раздражение, недовольство собой или окружающими, чувство неуверенности, идеи виновности и самоуничижения. Вот почему в нашей стране такие ДЭ называют «ноющими», «дисфорическими», «самоистязающими». Считается, что ДЭ с усилением отрицательных эмоций возникают из-за снижения активности серотониновых и норадреналиновых нейронов. Соответственно, тяжелые ДЭ могут быть обозначены как ↓СН-депрессии, а остальные – как ↓сн-депрессии.

Наконец, последний третий вариант ДЭ связан с ослаблением положительных и усилением отрицательных эмоций (табл. 2). При этом в жалобах больных могут сочетаться тоска и раздражение, снижение интересов и идеи виновности. Вот почему в нашей стране такие ДЭ называют «тоскливой депрессией с дисфорической окраской», «анестетической депрессией с болезненным бесчувствием» (8,9). В настоящее время считается, что ДЭ с ослаблением положительных и усилением отрицательных эмоций возникают из-за снижения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов. Соответственно, такие тяжелые ДЭ могут быть обозначены как ↓СНД-депрессии, а остальные (более легкие) – как ↓снд-депрессии.

Представленную классификацию ДЭ удобно использовать вместе с новой систематикой антидепрессантов, в основе которой лежит их механизм действия

(6). Известно, что эти препараты активизируют серотониновые и/или норадреналиновые и/или дофаминовые нейроны. Такие фармакологические свойства можно также записать в виде короткой формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые препарат действует. И когда антидепрессанты способствуют сильной активизации нервной клетки, то можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д). Если антидепрессант слабо влияет на нейрон, то следует использовать – строчную букву (↑с, ↑н, ↑д). Получается индивидуальная формула механизма действия антидепрессанта, которая гораздо точнее любых других названий препаратов характеризует его фармакологические свойства (6).

Существуют препараты «тройного» действия. К ним относятся:

• ↑СНд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны и более слабое на дофаминовые):
  • амитриптилин,
  • имипрамин
  • венлафаксин в высоких суточных дозах¹
• ↑Снд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и более слабое на норадреналиновые и дофаминовые):
  • кломипрамин
• ↑сНд-антидепрессанты (активное влияние на норадреналиновые нейроны и более слабое на серотониновые и дофаминовые):
  • милнаципран
• ↑снд-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):
  • пипофезин
  • пирлиндол
  • тразодон
  • вортиоксетин
• ↑мнд-антидепрессанты (слабое влияние на мелатониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):
  • агомелатин

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

• ↑СН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны):
  • дулоксетин
  • венлафаксин в средних суточных дозах
• ↑сН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и слабое на норадреналиновые)
  • мапротилин
• ↑сн-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны)
  • миансерин
  • миртазапин

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

• ↑С-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны):
  • сертралин
  • пароксетин
  • циталопрам
  • эсциталопрам
  • флуоксетин
  • флувоксамин

Сопоставляя новые классификации ДЭ и антидепрессантов, можно разработать рекомендации, определяющие рациональный выбор препарата. Очевидно, что для лечения тяжелых ДЭ антидепрессант должен максимально эффективно активизировать нейроны, утратившие свой тонус. Соответственно для фармакотерапии ↓НД-депрессий оптимально подойдут ↑НД-антидепрессанты (табл. 3).

Таблица 3. Выбор антидепрессантов при лечении ДЭ тяжелой степени

Но в нашей стране просто нет препарата, формула которого содержит сразу две прописные буквы (↑Н и ↑Д)

². Тогда исходя из сформулированного выше принципа эффективной активизации нейронов, следует искать антидепрессант хотя бы с одной прописной буквой (↑Н или ↑Д) в формуле. Этому условию соответствуют ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах), а также ↑сНд-антидепрессант (милнаципран). Соответственно, все они подходят для лечения ↓НД-депрессий, хотя такой выбор будет уже субоптимальным. Ведь ↑СНд-антидепрессанты слабо активизируют дофаминовые нейроны, тогда как требуется выраженное повышение их тонуса.

Та же проблема возникает и при подборе препаратов для лечения ↓СНД-депрессий (табл. 3). Здесь могли бы оптимально подойти ↑СНД-антидепрессанты. Но поскольку их нет в нашей стране, надо искать замену. И вновь наиболее «активной» формулой в нашей стране обладают все те же ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах). Хотя их выбор и здесь будет субоптимальным. Ведь ↑СНд-антидепрессанты слабо активизируют дофаминовые нейроны. Зато гораздо меньше проблем возникает при поиске препаратов для ↓СН-депрессий. Здесь оптимально подходят ↑СН-антидепрессанты, которые есть в нашей стране: дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах. Кроме того, для лечения ↓СН-депрессий могут использоваться все те же ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах).

Препараты, которые подходят для лечения тяжелых ДЭ, в отечественной психофармакологии принято называть высокопотентными (высокоэффективными) (10). Впрочем, они вполне пригодны и для лечения остальных (нетяжелых) ДЭ (табл. 4).

Таблица 4. Высокопотентные антидепрессанты при лечении нетяжелых ДЭ

В этом случае тонус серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов снижается не столь сильно (↓нд-, ↓сн- и ↓снд-депрессиях). Между тем высокопотентные препараты слабо влияют только на дофаминовые нервные клетки. Но зато активно воздействуют на серотониновые и/или норадреналиновые нейроны (табл. 4). Так что эффективности этих антидепрессантов при лечении ↓нд-, ↓сн- и ↓снд-депрессий хватит с лихвой.

Остальные препараты не обладают эффективным (высокопотентным) механизмом действия. И для многих из них естественной мишенью остаются лишь нетяжелые ДЭ (↓нд-, ↓сн- и ↓снд-депрессии). Такие антидепрессанты в соответствии с отечественными традициями следует назвать низкопотентными (низкоэффективными) (табл. 5).

Таблица 5. Низкопотентные препараты при лечении нетяжелых ДЭ

К ним относятся ↑нд-антидепрессанты, которые могли бы подойти для лечения ↓нд-депрессий. Но таких препаратов нет в России. Впрочем, ↑нд-антидепрессанты легко заменить на пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (все ↑снд-антидепрессанты), агомелатин (↑мнд-антидепрессант) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант). Довольно много низкопотентных препаратов подходят для лечения ↓сн-депрессий. Это миансерин и миртазапин (↑сн-антидепрессанты), пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (все ↑снд-антидепрессанты), мапротилин (↑сН-антидепрессант). Широкий выбор низкопотентных препаратов есть и для лечения ↓снд-депрессий. Здесь подойдут пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (↑снд-антидепрессанты) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант).

Их данных таблиц 3 — 5 следует, что среди высокопотентных антидепрессантов есть те, которые пригодны для лечения всех трех вариантов ДЭ любой тяжести. К таким препаратам относятся амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах. Эти антидепрессанты в полном согласии с традициями отечественной клинической психофармакологии следует назвать высокопотентными с широким спектром действия

(11).

Рисунок 1. Варианты ДЭ разной тяжести, для лечения которых подходят высокопотентные препараты широкого (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах) и узкого (милнаципран, дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах) спектра действия.

Однако другие высокопотентные препараты пригодны лишь для фармакотерапии одного варианта ДЭ любой тяжести. Так милнаципран подходит только для ↓НД- и ↓нд-депрессий, а дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах – для ↓СН- и ↓сн-депрессий. Поэтому в соответствии с отечественной традицией их следует назвать высокопотентными антидепрессантами узкого спектра действия.

Существуют свои препараты широкого спектра действия и среди низкопотентных антидепрессантов, которые пригодны для лечения разных нетяжелых ДЭ (↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиях). К ним относятся пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин, а также кломипрамин (рис. 2).

Рисунок 2. Нетяжелые ДЭ, для лечения которых подходят низкопотентные препараты широкого (пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин, кломипрамин) и узкого (миансерин, миртазапин, мапротилин, агомелатин) спектра действия.

Напротив, узким спектром действия обладают агомелатин, миансерин, миртазапин и мапротилин (рис. 2). Ведь агомелатин подходит только для ↓нд-депрессий, а миансерин, миртазапин и мапротилин – для ↓сн-депрессий.

Подводя промежуточные итоги, укажем, что сопоставление новых классификаций ДЭ и антидепрессантов позволяет распределить эти лекарства по вполне привычным для отечественных психиатров группам (высокопотентные и низкопотентные) и подгруппам (широкого и узкого спектра действия). Причем такое распределение основано не на субъективном мнении эксперта, а на объективных критериях, связанных с механизмом действия препаратов. Существуют, однако, антидепрессанты, которые не укладываются ни в одну из представленных группы или подгрупп.

Так механизм действия ↑С-антидепрессантов (сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин и флувоксамин) не подходит для лечения любого из трех вариантов ДЭ. Ведь они формируются в результате снижения активности двух или трех типов нейронов (серотониновых, норадреналиновых или дофаминовых) (табл. 2). Тогда как сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин и флувоксамин влияют, прежде всего, на серотониновые нервные клетки³. Но почему же тогда ↑С-антидепрессанты широко используются при лечении ДЭ? Как в свое время они прошли сквозь сито клинических испытаний или т.н. рандомизированных клинических исследований (РКИ) и были зарегистрированы?

Чтобы ответить на эти простые вопросы, необходимо иметь в виду, что наиболее важной самостоятельной функцией серотониновых нейронов является контроль над некоторыми отрицательными эмоциями (тревога, страх, беспокойство, нервозность и т.д.), а также их соматическими проявлениями (сердцебиение, одышка, головокружение, напряжение в мышцах и т.д.) (12). Такой контроль нарушается, когда при невротических и обусловленных стрессом расстройствах (обсессивно-компульсивном, паническом, генерализованном тревожном, посттравматическом стрессовом, агорафобии и социофобии) снижается тонус серотониновых нейронов. Тогда отрицательные эмоции и их соматические проявления начинают беспокоить больных. Они обращаются за помощью в различные медицинские учреждения, и здесь их жалобы часто принимают за симптомы ДЭ.

Причин у такой подмены диагнозов несколько. Отчасти это связано с психологией пациентов. Понятно, что больной невротическим или обусловленным стрессом расстройством вовсе не обязан разбираться в принадлежности своих отрицательных эмоций к тому или иному психическому расстройству. Он испытывает тревогу, страх, неприятные ощущения в теле. Поэтому при расспросе пациент скорее согласится с наличием плохого настроения, нежели будет опровергать это. И уж точно он не будет утверждать, что, несмотря на психическое расстройство, радуется жизни также, как и раньше. А ведь снижение настроения и утрата способности испытывать удовольствие – это два из трех основных критериев ДЭ в МКБ-10 (приложение 1) (1)! Поэтому стоит ли упрекать врачей в неправильном диагнозе?

К тому же в психиатрии существует давняя традиция говорить о тревожных депрессиях (13), хотя тревога, страх, беспокойство, нервозность вовсе не относятся к симптомам, связанным с усилением отрицательных эмоций при ДЭ (7). Не входят эти жалобы и в число диагностических критериев ДЭ в МКБ-10 (1). Но та же классификация содержит рекомендацию устанавливать «из практических соображений» при сосуществовании симптомов тревоги и депрессии только один диагноз (1). И он не может быть связан с невротическим или обусловленным стрессом расстройством. Напротив, диагноз должен указывать на депрессию, возможно, из-за ее худшего прогноза. Остается напомнить, что в МКБ-10 для депрессий есть всего одна основная рубрика – ДЭ. Вот почему такой диагноз часто устанавливается больным с невротическим или обусловленным стрессом расстройством

(14), хотя было бы лучше формулировать его как «псевдоДЭ».

Дальнейший ход развития событий представляется вполне очевидным. Если больным с «псевдоДЭ» назначить ↑С-антидепрессанты, то в полном соответствии со своим механизмом действия и зарегистрированными показаниями они эффективно повысят активность серотониновых нейронов (15-20). Симптомы невротического и обусловленного стрессом расстройства будут редуцироваться. Одновременно больной отметит улучшение «настроения» и возвращение «радости жизни». В этой ситуации врачи или учёные, которые назначили ↑С-антидепрессант, отметят эффективность фармакотерапии ДЭ, хотя на самом деле они помогли пациентам с невротическими или обусловленными стрессом расстройствами.

К тому же среди «настоящих» антидепрессантов существует не так уж много препаратов, способных соревноваться с сертралином, пароксетином, циталопрамом, эсциталопрамом, флуоксетином и флувоксамином в активизации серотониновых нейронов (табл. 6).

Таблица 6. Способность препаратов активизировать серотониновые нейроны

В первую очередь, это амитриптилин, имипрамин и венлафаксин в высоких суточных дозах (↑СНд-антидепрессанты), дулоксетин и венлафаксин в средних суточных дозах (↑СН-антидепрессанты) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант). Зато остальные препараты явно проигрывают ↑С-антидепрессантам по способности активизировать серотониновые нейроны (табл. 6).

И если больным с «псевдоДЭ», которые в действительности страдают невротическими или обусловленными стрессом расстройствами, назначить милнаципран (↑сНд-антидепрессант), миансерин, миртазапин (↑сн-антидепрессанты), мапротилин (↑сН-антидепрессант) или пипофезин, пирлиндол, тразодон и вортиоксетин (↑снд-антидепрессанты), то шансы на благоприятный исход фармакотерапии будут невелики. Не случайно все перечисленные препараты не имеют утвержденных показаний, соответствующих невротическим или обусловленным стрессом расстройствам (21-28). А при назначении агомелатина (↑мнд-антидепрессант) шансы на благоприятный исход терапии «псевдоДЭ» и вовсе будут равны нулю. Ведь этот препарат просто не способен активизировать серотониновые нейроны (29).

Напротив, назначение больным с «псевдоДЭ» любых ↑С-антидепрессантов, будет сопровождаться драматическим улучшением состояния. В этой ситуации вполне можно сделать вывод, что рассматриваемые препараты не только являются настоящими «лекарствами от депрессии», но еще и явно превосходят по эффективности многие известные антидепрессанты, такие как милнаципран, миансерин, миртазапин, мапротилин, пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин и агомелатин. В результате репутация ↑С-антидепрессантов только укрепляется и уже не подвергается сомнениям.

Возвращаясь теперь к «настоящим» антидепрессантам, укажем, что представленные в таблицах 3-5 и рисунках 1-2 рекомендации по рациональному назначению препаратов очень трудно применить в России. Дело в том, что в нашей стране диагнозы ДЭ или повторного ДЭ – рекуррентного депрессивного расстройства устанавливаются очень редко

(30). Также не принято уточнять особенности нарушений эмоций (положительных или отрицательных) (31). Для определения тяжести депрессии используются не критерии МКБ-10 (табл. 1), а субъективная оценка. И уж тем более при назначении антидепрессантов никто не обращает внимания на их способность активизировать серотониновые, норадреналиновые или дофаминовые нейроны. Зато врачи часто опасаются побочных эффектов особенно «старых» антидепрессантов и назначают их в низких дозах, которые ниже рекомендованных терапевтических.

Тем не менее представленные в таблицах 3-5 и рисунках 1-2 рекомендации по рациональному назначению препаратов можно сильно упростить, приспособив их к особенностям нашей страны (рис. 3).

Рисунок 3. Алгоритм назначения антидепрессантов без использования терминов, связанных с вариантами ДЭ, и влиянием препаратов на нейроны

Если врач не хочет (не может) уточнять особенности нарушения эмоций при ДЭ, степень его тяжести с помощью критериев МКБ-10, а также принимать во внимание механизм действия антидепрессанта, то любую депрессию стоит считать следствием снижения активности сразу трех типов нейронов: серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых (↓СНД- или ↓снд-депрессии). При этом возможны два варианта первоначальной оценки тяжести состояния. Допустим, врач, ориентируясь на собственные критерии, решает, что у больного тяжелая депрессия (рис. 3). Тогда ему следует начать лечение с помощью высокопотентных антидепрессантов широкого спектра действия. Ведь за этими знакомыми любому отечественному психиатру терминами «спрятаны» ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин или венлафаксин в высоких суточных дозах), которые являются самыми эффективными в нашей стране препаратами для лечения ДЭ любой тяжести (↓НД-, ↓СН-, ↓СНД-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии) (рис. 1).

Что же касается страха перед побочными эффектами препаратов, то здесь на помощь придет недавно разработанная новая классификация антидепрессантов по переносимости (табл. 7).

Таблица 7. Категории переносимости антидепрессантов с учетом токсических и нейрональных побочных эффектов (32)

Эта классификация также основана не на субъективных оценках экспертов, а на воспроизводимых критериях, связанных с влиянием препаратов на нейроны или другие клетки организма за пределами нервной системы. Согласно классификации, все антидепрессанты распределены по семи категориям переносимости, где лучшая (высокая) – первая, а худшая (низкая) – седьмая. Из числа высокопотентных препаратов широкого спектра действия (рис. 1) наиболее высокая категория переносимости – третья – у венлафаксина (табл. 7). Его и следует использовать в первую очередь при опасениях, связанных с безопасностью терапии при тяжелых ДЭ.

Если же врач пришел к выводу, что депрессия не является тяжелой, то следует рекомендовать низкопотентные антидепрессанты широкого спектра действия (табл. 5). Ведь за этими «привычными» для отечественного психиатра терминами скрываются пипофезин, пирлиндол, тразодон, вортиоксетин (все ↑снд-антидепрессанты) и кломипрамин (↑Снд-антидепрессант), которые вполне подойдут для лечения любых нетяжелых ДЭ (↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии) (рис. 2). А при наличии опасений, связанных с побочными эффектами, следует вновь воспользоваться классификацией антидепрессантов по категориям переносимости (табл. 7). И из числа низкопотентных антидепрессантов широкого спектра действия (рис. 2) надлежит выбрать препарат с самой высокой категорией переносимости. Этому требованию соответствует пирлиндол (табл. 7), который и следует использовать в первую очередь при опасениях, связанных с безопасностью терапии при нетяжелых ДЭ.

Впрочем, при назначении низкопотентных препаратов широкого спектра действия никогда нельзя забывать о том, что они проигрывают высокопотентным антидепрессантам по эффективности. Между тем использованные врачом субъективные критерии тяжести могут оказаться неверными. И в действительности больной страдает тяжелым ДЭ. Тогда назначение низкопотентных препаратов широкого спектра действия не приведет к улучшению состояния через 3 — 4 недели терапии, когда эффекты любого антидепрессанта, как правило, становятся заметны. В этом случае необходимо произвести замену низкопотентного препарата широкого спектра действия на высокопотентный (например, венлафаксин), который подходит для лечения любых тяжелых ДЭ (рис. 3).

Представленные выше данные вовсе не исчерпывают всех возможностей практического использования новых классификаций ДЭ и антидепрессантов. Например, с их помощью легко решить еще одну проблему, которая давно уже «терзает умы» врачей и ученых. Всем этим специалистам хотелось бы иметь в своем распоряжении эффективный антидепрессант. Но обычно его ищут с помощью упоминавшихся выше РКИ. Между тем их результаты часто противоречивы и с трудом поддаются разумному объяснению. Например, антидепрессант «А» в одном РКИ может оказаться лучше препарата «Б». Это вызывает у медицинской общественности неподдельный интерес. А вдруг «А» является тем самым эффективным антидепрессантом? Но затем выходят данные нового РКИ, в котором «А» оказывается хуже «С». Надежда обрести эффективный антидепрессант тает. А с ней уходит и доверие к доказательной медицине. Однако и надежду, и доверие можно оживить, если применить классификации ДЭ и антидепрессантов.

В качестве примера проанализируем данные РКИ, в которых участвовали относительно новый препарат вортиоксетин (Бринтелликс), а также агомелатин (Вальдоксан) и дулоксетин (Симбалта). Оказалось, что вортиоксетин эффективнее агомелатина (33). Но в некоторых РКИ вортиоксетин и дулоксетин вообще не помогли больным (оказались сопоставимы с плацебо — «пустышкой») (34). Зато в других РКИ вортиоксетин и дулоксетин сполна продемонстрировали свою эффективность

(35, 36). Естественно, что эти результаты у любого врача, ученого или сотрудника фармацевтической компании порождают множество вопросов. Почему вортиоксетин эффективнее агомелатина? Почему вортиоксетин и дулоксетин в одних случаях не работают, а в других демонстрируют активность? Все эти вопросы очень важны для практической медицины, но искать на них ответы в РКИ напрасный труд.

Иное дело если учесть, что у больных из РКИ встречаются любые клинико-патогенетические варианты ДЭ, а последние отличаются по своей тяжести (↓НД-, ↓СН-, ↓СНД-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии) (рис. 4).

Рисунок 4. Больные со всеми вариантами ДЭ разной тяжести, участвующие в «обычном» РКИ

Тогда на поставленные вопросы можно легко найти ответ. И действительно, почему вортиоксетин (↑снд-антидепрессант) оказался эффективнее агомелатина (↑мнд-антидепрессант) в одном из РКИ (33)? Дело в том, что вортиоксетин подходит для лечения как ↓нд-депрессий, так и ↓сн-, ↓снд-депрессий (рис. 2). В результате он способен помочь гораздо большему числу больных, участвующих в РКИ, нежели агомелатин (рис. 5).

Рисунок 5. Вортиоксетин подходит большему числу пациентов в РКИ, нежели агомелатин

Ведь последний подходит только для лечения ↓нд-депрессий (рис. 2). Поэтому преимущество вортиоксетина над агомелатином в рассмотренном РКИ вполне закономерно и его не стоит подвергать сомнению (33).

Но почему в одних РКИ вортиоксетин и дулоксетин совсем не действуют? Зато в других демонстрируют терапевтическую активность при лечении ДЭ? Из представленных классификаций следует, что важным условием для правильных выводов об эффективности антидепрессантов является включение в РКИ достаточного числа больных с «подходящими» вариантами ДЭ разной тяжести. Например, для дулоксетина (↑СН-антидепрессанта) такими «подходящими» вариантами являются ↓СН- и ↓сн-депрессии (рис. 1), а для вортиоксетина (↑снд-антидепрессант) — ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессии (рис. 2). Если в РКИ окажется много больных с «подходящими» ДЭ, то дулоксетин и вортиоксетин смогут продемонстрировать «на них» свою терапевтическую активность (рис. 6).

Рисунок 6. Пример РКИ, в котором оказалось достаточно больных с ↓СН-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиями, для лечения которых подходят дулоксетин и/или вортиоксетин

И тогда ученые, осуществляющие РКИ, вправе сделать верный вывод об эффективности обоих антидепрессантов (35, 36). Но возможна прямо противоположная ситуация. Если в РКИ с участием дулоксетина и вортиоксетина попадет мало больных с ↓СН-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиями, то антидепрессанты просто не смогут продемонстрировать свою эффективность при лечении ДЭ, в том числе и в сравнении с плацебо (пустышкой). Ведь для указанных препаратов не окажется достаточного количества нужных мишеней (рис. 7).

Рисунок 7. Пример РКИ, в котором оказалось мало больных с ↓СН-, ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессиями, для лечения которых подходит дулоксетин и/или вортиоксетин

В результате ученым, осуществляющим РКИ и не склонным искажать факты, придется заключить, что и дулоксетин, и вортиоксетин по эффективности сопоставимы с плацебо. Но этот вывод будет ошибкой (34), ведь в действительности оба препарата не сработали лишь из-за малого числа больных, которым призваны помогать дулоксетин и вортиоксетин.

Аналогичным образом с помощью классификаций ДЭ и антидепрессантов можно оценивать результаты обобщенных РКИ, которые называют мета-анализами. Например, в одном из мета-анализов сравнивали венлафаксин с вортиоксетином (37). Причем оказалось, что первый антидепрессант эффективнее второго. Остается только оценить справедливость данного вывода. Для этого надо вспомнить, что венлафаксин в высоких суточных дозах является ↑СНд-антидепрессантом, который подходит для лечения всех трех вариантов ДЭ любой тяжести (↓НД-, ↓СН-, ↓СНД-, ↓нд-, ↓сн- или ↓снд-депрессий) (рис. 1). Напротив, вортиоксетин не годится для лечения тяжелых ДЭ и подходит только для ↓нд-, ↓сн-, ↓снд-депрессий (рис. 2). Соответственно венлафаксин подойдет чуть ли не любому больному, включенному в мета-анализ (рис. 8).

Рисунок 8. Венлафаксин подходит большему числу пациентов, включенных в мета-анализ, нежели вортиоксетин

А вот вортиоксетин подойдет только некоторым пациентам. И число таких наблюдений в мета-анализе всегда будет ограничено (рис. 8). В результате авторы исследования просто были обязаны прийти к выводу о преимуществе венлафаксина над вортиоксетином (37). Впрочем, именно это они и сделали.

Однако с помощью новых классификаций ДЭ и антидепрессантов можно не только подтверждать правильности выводов мета-анализов, но и выявлять в них ошибки. Например, в одном из мета-анализов установлено, что эффективность агомелатина сопоставима с плацебо – пустышкой (38). Как же такое могло случиться с препаратом, который вполне подходит для лечения ↓нд-депрессий (рис. 2)? Ответ на этот вопрос связан с тем, что пациенты с ↓нд-депрессией составляют лишь незначительную долю от всех больных с ДЭ. Соответственно в любом мета-анализе их будет очень мало (рис. 9).

Рисунок 9. Агомелатин подходит лишь очень малой доле пациентов, включенных в мета-анализ

Вот почему эффективность агомелатина крайне трудно доказывать в любом исследовании. И в этой непростой ситуации ученые совершили вполне простительную ошибку, заявив о полном отсутствии терапевтических свойств препарата.

С другой стороны, существуют мета-анализы, в которых агомелатин причисляется к самым эффективным антидепрессантам (39). Но ведь выше уже не раз отмечалось, что агомелатин подходит для лечения только ↓нд-депрессий, которых не так уж много в любом исследовании (рис. 9). Как же тогда он оказался самым эффективным антидепрессантом? Ошибка здесь, скорее всего, связана с включением в мета-анализ большого числа РКИ крайне низкого качества, которые оплачивались фирмой, производившей агомелатин (40, 41). Именно в таких работах часто завышаются показатели эффективности антидепрессанта. В этой ситуации вполне объяснимо появление ложного вывода о высокой терапевтической активности агомелатина.

Завершая обзор возможностей, которые связаны с использованием новых классификаций ДЭ и антидепрессантов, следует указать на их полезность для сотрудников фармацевтических компаний. Последним часто приходится рассказывать врачам об эффективности «своих» антидепрессантов в сравнении с другими препаратами. Обычно такие сообщения основаны на данных 1-2 РКИ или результатах столь же небольшого числа мета-анализов. Между тем выше уже обращали внимание на то, что указанные исследования часто содержат противоречивые сведения, а то и явные ошибки. Поэтому легко представить себе ситуацию, когда один медицинский представитель приносит психиатру статью и делает сообщение о том, что «его» антидепрессант является самым эффективным. Но сразу вслед за этим медицинским представителем приходит другой, который утверждает то же самое, но уже о другом препарате и с иной публикацией в руках. Сходные проблемы возникают и при рассказах о переносимости препаратов, которые также основаны на данных 1-2 РКИ или результатах столь же небольшого числа мета-анализов.

В результате такой череды событий сотрудники фармацевтических компаний рискуют полностью утратить доверие врачей. Между тем доверие можно вернуть, если рассказывать о преимуществах препарата с использованием новых классификаций ДЭ и антидепрессантов. Например, венлафаксин широко представленный в нашей стране под торговым названием Велаксин в высоких суточных дозах является одним из трех наиболее эффективных препаратов для лечения любых вариантов тяжелых ДЭ (рис. 1). Это обусловлено механизмом действия венлафаксина, позволяющим ему повышать активность сразу трех типов нейронов (↑СНд-антидепрессант). Кроме того, венлафаксин относится к вполне благополучной третьей категории переносимости (табл. 6). Между тем его основные конкуренты амитриптилин и имипрамин (↑СНд-антидепрессанты), которые также являются наиболее эффективными препаратами для лечения тяжелых ДЗ (рис. 1), но относятся к наихудшим категориям переносимости (шестой и седьмой — табл. 6). В этой ситуации медицинский представитель в беседе с психиатром может с полным на то основанием назвать венлафаксин не только одним из трех «самых эффективных в нашей стране антидепрессантов», но еще и «самым переносимым, среди эффективных».

Выше уже упоминалось о том, что механизм действия Велаксина позволяет использовать его при лечении любых нетяжелых ДЭ (рис. 1). Однако в этом случае ему приходится конкурировать с большим числом антидепрессантов (рис. 2). Причем такая конкуренция будет затрагивать, прежде всего, переносимость лечения

⁴. Тем не менее, и здесь новые классификации «приходят на помощь» венлафаксину. Ведь если сравнивать его с другими антидепрессантами, которые могут использоваться при лечении любых вариантов нетяжелых ДЭ (рис. 2), то легко заметить, что венлафаксин переносится лучше, чем большинство конкурентов (табл. 6). Так кломипрамин относится к седьмой категории переносимости, пипофезин и тразодон – к пятой, вортиоксетин – к четвертой (табл. 6).

Впрочем, переносимость венлафаксина стараются улучшать (42). При этом учитывают, что основные побочные эффекты препарата связаны с обратимой, но сильной активизацией серотониновых и норадреналиновых нейронов (табл. 6). В этой ситуации большое значение приобретает скорость всасывания венлафаксина и время достижения максимальной концентрации в крови, как самого антидепрессанта, так и его активного метаболита О-десметилвенлафаксина. Чем быстрее происходят указанные процессы, тем сильнее выражен «пик» побочных эффектов, который пугает больных с нетяжелыми ДЭ, предъявляющих особые требования к переносимости лечения. Добиться «сглаживания» такого пика можно с помощью капсул пролонгированного действия, которые замедляют всасывание антидепрессанта (венлафаксин ретард). В результате максимальная концентрация венлафаксина и его активного метаболита в плазме крови достигается через 5,5 и 9 часов (соответственно), а не через 2 и 3 часа, как это наблюдается при приеме «обычного» венлафаксина. Одновременно улучшается и переносимость фармакотерапии.

Таким образом, современные классификации ДЭ и антидепрессантов открывают возможность для рационального выбора препаратов в любой, даже самой сложной ситуации. С помощью рассмотренных классификаций легко оценивать результаты РКИ и мета-анализов. Они объясняют существенные различия в показаниях препаратов, акцентируют внимание на их преимуществах и недостатках. Представленные классификации могут использоваться врачами, учеными и сотрудниками фармацевтических компаний и заслуживают включения в образовательные программы для указанных специалистов.

Список литературы.

1. Психические расстройства и расстройства поведения (F00 — F99) http://psychiatr.ru/download/1998?name=МКБ-10_с_гиперссылками.pdf&view=1
2. Антидепрессанты (трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) в лечении взрослых людей с депрессией. https://www.who.int/mental_health/mhgap/evidence/depression/q1/ru/
3. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
4. Won E, Park SC, Han KM, Sung SH, Lee HY, Paik JW, Jeon HJ, Lee MS, Shim SH, Ko YH, Lee KJ, Han C, Ham BJ, Choi J, Hwang TY, Oh KS, Hahn SW, Park YC, Lee MS J Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
5. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.
6. Дробижев М. Ю., Антохин Е. Ю., Палаева Р. И., Кикта С. В. Венлафаксин (Велаксин) — самый эффективный антидепрессант? https://www.lvrach.ru/partners/velaxin/15437173/
7. Stahl S.M. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
8. Жариков М.Н. Психопатология и клиника дисфорических состояний в структуре эндогенных депрессий. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1985. http://ncpz.ru/cond/0/diss/1985/263.
9. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. https://studfiles.net/preview/398582/page:2/)
10. Дмитриев М.Н. О вопросах комплаентности при поддерживающей терапии депрессивных состояний. https://medi.ru/info/4698/
11. Табеева Г.Р., Вейн А.М. Фармакотерапия депрессии. http://www.paininfo.ru/articles/consilium_medicum/3522.html
12. Дробижев М. Ю., Антохин Е. Ю., Палаева Р. И., Кикта С. В. Как действует буспирон (Спитомин)? https://www.lvrach.ru/partners/spitomin/15437265/
13. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.
14. Huang YC, Lee Y, Lin PY, Hung CF, Lee CY, Wang LJ. Anxiety comorbidities in patients with major depressive disorder: the role of attachment Int J Psychiatry Clin Pract. 2019 Aug 29:1-7. doi: 10.1080/13651501.2019.1638941.
15. Золофт — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/zoloft_8003/
16. Паксил — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/paksil_10032/
17. Ципрамил — официальная* инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/tsipramil_9233/
18. Ципралекс — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/tsipraleks_1879/
19. Прозак — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/prozak_10337/
20. Феварин — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/fevarin_2191/
21. Иксел — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/iksel_11711/
22. Леривон — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/lerivon_12336/
23. Ремерон — официальная* инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/remeron_12017/
24. Людиомил — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/lyudiomil_9448/
25. Азафен — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/azafen_4442/
26. Пиразидол — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/pirazidol_10633/
27. Триттико — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/trittiko_833/
28. Бринтелликс — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/brintelliks_15243/
29. Вальдоксан — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/
30. Калинина Е.В. Характеристика больных с впервые в жизни установленным диагнозом психического расстройства в чувашской республике (клинико-эпидемиологический и социально-демографический аспект). Дисс. … канд. мед. наук. Москва, 2006.
31. Сердюк О.В., Овчинников А.А., Кутузова Н.А., Дробижев М.Ю., Ретюнский К.Ю. Практика применения антидепрессантов в психиатрии (программа ЦИРКАДИАН-I). Врач. 2010:2; 2-5.15.
32. Выбор антидепрессанта по эффективности и переносимости. https://www.lvrach.ru/partners/velaxin/15437178/
33. Häggström, L., Nielsen, R. Z., Danchenko, N., & Poulsen, L. (2013). A randomised, double-blind, study of vortioxetine versus agomelatine in adults with major depressive disorder (MDD) with inadequate response to SSRI/SNRI treatment. Eur Neuropsychopharmacol 23(Suppl. 2), S412.
34. Baldwin, D. S., Loft, H., & Dragheim, M. (2012). A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). Eur Neuropsychopharmacol. 22, 482–491.
35. Boulenger, J. P., Loft, H., & Olsen, C. K. (2013). Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 29, 138–149.
36. Mahableshwarkar, A.R., Jacobsen, P. L., Serenko, M., Chen, Y., & Trivedi, M. H. (2013b). A duloxetine-referenced fixed dose study comparing efficacy and safety of 2 vortioxetine doses in the acute treatment of adult patients with MDD. 166th Annual Meeting of the American Psychiatric Association (APA), San Francisco, CA, USA, May 18–22, 2013. Poster NR9-01.
37. Meeker AS, Herink MC, Haxby DG, Hartung DM. The safety and efficacy of vortioxetine for acute treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2015 Mar 1;4:21. doi: 10.1186/s13643-015-0001-y
38. Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, Becker T, Barbui C. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials. Br J Psychiatry. 2013 Sep;203(3):179-87. doi: 10.1192/bjp.bp.112.120196.
39. Khoo AL, Zhou HJ, Teng M, Lin L, Zhao YJ, Soh LB, Mok YM, Lim BP, Gwee KP Network Meta-Analysis and Cost-Effectiveness Analysis of New Generation Antidepressants. CNS Drugs. 2015 Aug;29(8):695-712. doi: 10.1007/s40263-015-0267-6.
40. Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ. 2014 Mar 19;348:g1888. doi: 10.1136/bmj.g1888.
41. Wise J Servier found to have breached industry code over disclosure of trial results. BMJ. 2014 Sep 5;349:g5534. doi: 10.1136/bmj.g5534.
42. Инструкция по медицинскому применению препарата (информация для специалистов) http://rceth.by/nd/pdf/8643_08_s.pdf

Приложение 1. Критерии диагноза депрессивного эпизода (ДЭ) в МКБ-10 (1).

Наличие не менее двух из трех «основных» симптомов, к которым относятся:

• снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой, преобладающее почти ежедневно и большую часть дня и продолжающееся не менее 2 недель вне зависимости от ситуации;
• отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями;
• снижение энергии и повышенная утомляемость.
• Кроме того, требуется наличие, по крайней мере, двух «дополнительных» симптомов, которыми являются:
• сниженная способность к сосредоточению и вниманию;
• снижение самооценки и чувством неуверенности в себе;
• идеи виновности и самоуничижения;
• мрачное и пессимистическое видение будущего;
• идеи или действиями, касающиеся самоповреждения или самоубийства;
• нарушенный сон и аппетит.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация – dmyu2001@mail.ru

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

---

1 225 мг в сутки и выше

²  Обсуждение причин такой ситуации с антидепрессантами не входит в число задач настоящей статьи.

³  Об этом собственно и свидетельствует их название – СИОЗС или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

⁴  Выше уже отмечали, что при нетяжелых ДЭ повышенная эффективность влияния антидепрессанта на нейроны не слишком важна, поскольку активность нейронов снижается не столь уж сильно.