Эффективность и переносимость краткосрочного применения венлафаксина длительного высвобождения в лечении генерализованного тревожного расстройства

Синюань Ли (Xinyuan Li)¹, Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu)², Инин Су (Yingying Su)³, Шаокуань Фан (Shaokuan Fang)¹*

¹ Кафедра неврологии, Центр нейробиологии, Первая клиническая больница при Цзилиньском университете, Чанчунь, Китай
² Госпиталь китайско-японской дружбы при Цзилиньском университете, Чанчунь, Китай
³ Кафедра эпидемиологии и биостатистики, Школа общественного здравоохранения при Цзилиньском университете, Чанчунь, Китай

Авторы внесли равный вклад в написание работы.
*fang20063536@sina.com

Аннотация

Предыстория

Хотя данные об эффективности венлафаксина длительного высвобождения (ДВ) при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) были ранее опубликованы в отчетах о результатах анализа, проведенного в 2002 и 2004 гг., размер выборки был незначителен и не позволял оценить переносимость и безопасность применения препарата. Преимуществами настоящего анализа данных являются большой размер выборки и возможность подтверждения переносимости.

Методы

Поиск проводился по базам данных литературы, включая Pubmed, Embase, Кокрейновский центральный реестр контролируемых исследований, Web of Science и данные клинических испытаний. Наконец, были отобраны 10 научных статей, отвечавших критериям поиска, данные были извлечены и введены в программу «Менеджер обзоров» (Review Manager 5.3) двумя независимыми авторами. Систематическую ошибку оценивали методом Кокрейновского сотрудничества (Cochrane Collaboration's Risk of Bias Tool), устойчивость результатов – методом анализа чувствительности. Систематическую ошибку опубликованного исследования оценивали на воронкообразной диаграмме и методом Эггера/Бегга (Egger/Begg) с помощью программы Stata, версия 12.0.

Результаты

Настоящий мета-анализ охватывает 10 научных статей (14 исследований), отвечающих критериям включения. Проведенный анализ эффективности показал, что венлафаксин ДВ был достоверно эффективнее плацебо по показателям изменения среднего общего балла по шкале оценки тревожности Гамильтона [разность средних = 3,31, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,44 – 5,18, P = 0,0005], ответной реакции на проводимую терапию [отношение шансов (ОШ) = 1,83, 95% ДИ 1,58 – 2,12, P < 0,00001], и ремиссии (ОШ = 2,55, 95% ДИ 1,36 – 4,78, P = 0,003). Анализ переносимости показал, что наиболее распространенными нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения, были тошнота, сухость во рту, головокружение, бессонница, сонливость и головная боль. Кроме того, между двумя данными группами не выявлено достоверных различий по частоте прекращения лечения по всем причинам (ОШ = 1,17, 95% ДИ 0,92 – 1,49, P = 0,19), в то время как частота прекращения приема препарата из-за побочных реакций в группе пациентов, получавших венлафаксин ДВ, была достоверно выше, чем в группе, принимавшей плацебо (ОШ = 2,80, 95% ДИ 2,21 – 3,54, P < 0,00001), а частота прекращения приема препарата из-за неэффективности – ниже в группе, принимавшей венлафаксин, по сравнению с плацебо (ОШ = 0,26, 95% ДИ 0,17 – 0,40, P < 0,00001). Достоверной систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, не выявлено, и анализ чувствительности показал высокую устойчивость полученных результатов.

Заключение

Мы пришли к выводу, что венлафаксин ДВ (75 – 225 мг/день) является эффективным препаратом для лечения ГТР у взрослых и обладает хорошей переносимостью.

Введение

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) – распространенное расстройство, встречающееся на протяжении жизни с расчетной частотой 4,3-5,9%[1]. ГТР обычно диагностируют при наличии длительного ощущения повышенной тревоги на фоне повседневных событий (например, на работе, в отношениях, в связи со здоровьем), сохраняющегося на протяжении большей части времени в течение как минимум 6 месяцев, сопровождающегося жалобами соматического и психического характера: беспокойством, раздражительностью, мышечным напряжением, утомляемостью, нарушениями концентрации внимания и сна [2]. Пациенты с ГТР часто вынуждены обращаться к врачу за первичной помощью в связи с перечисленными сопутствующими жалобами. Кроме того, у больных ГТР с высокой частотой встречается сопутствующая патология, например, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство, сердечно-сосудистые заболевания [3], сахарный диабет, и артрозы [4].

В настоящее время лечение ГТР включает применение препаратов нескольких классов. Такие антидепрессанты, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) обычно считаются препаратами первого ряда [5]. Кроме того, в качестве альтернативных средств для лечения ГТР применяют трициклические антидепрессанты, буспирон, бензодиазепины, противосудорожные средства и прегабалин [2]. Выбор различных лекарственных средств обычно основан на их эффективности и побочных эффектах (ПЭ). Общепринятыми стандартами для оценки эффективности служат показатели ответа на проводимую терапию и достигнутой ремиссии на основе шкалы оценки тревожности Гамильтона (HAM-A) и общего клинического впечатления. ПЭ обычно включают тошноту, сухость во рту, головокружение, бессонницу и т.п.

Венлафаксин длительного высвобождения (ДВ), разрешенный к применению Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) [6] в 1993 г., относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), которые повышают содержание серотонина и норадреналина в синаптической щели за счет предотвращения их обратного захвата при связывании с транспортерами моноаминов. Таким образом, венлафаксин ДВ применяется для лечения ГТР [7]. Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) также показали большую эффективность венлафаксина ДВ в лечении ГТР в сравнении с другими препаратами: дулоксетином, прегабалином и бензодиазепинами [8-10].

Кац с соавторами (Katz et al) [11] опубликовали результаты сводного анализа применения венлафаксина ДВ у пожилых лиц с ГТР, включая данные трех 8-недельных и двух 24-недельных РКИ, для оценки его краткосрочной и долгосрочной эффективности. Впоследствии Меони и др. (Meoni et al ) [12] проанализировали эффективность применения венлафаксина ДВ у пациентов с соматической и психической симптоматикой ГТР по данным тех же пяти исследований и показали, что у пациентов, получавших венлафаксин ДВ, соматические и психические проявления реакции на проводимое лечение встречались с одинаковой частотой, в то время как у пациентов, получавших плацебо, соматические реакции встречались сравнительно чаще. Очевидными ограничениями в обоих исследованиях были весьма малый размер выборки, не достаточный для оценки безопасности или переносимости препарата. Безопасности и переносимости венлафаксина при ГТР посвящен ряд РКИ с противоречивыми результатами. В этой связи нами выполнен систематический обзор всех опубликованных и неопубликованных РКИ применения венлафаксина ДВ у взрослых с ГТР для определения его краткосрочной эффективности и переносимости.

Методы

Стратегия поиска

Поиск исследований по теме обзора, опубликованных до 4 апреля 2017 г., производили в базах данных PubMed, Embase, Web of Science, Кокрейновского центрального реестра контролируемых исследований на базе Кокрейновской библиотеки и реестра клинических испытаний (www.clinicaltrials.gov) в соответствии с рекомендациями рабочей группы о «предпочтительных пунктах для проведения систематических обзоров и мета-анализов (Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses, PRISMA) (файл S1)[13]. Мы четко следовали методу, подробно описанному в протоколе (файл S2). Были заданы критерии поиска («Венлафаксин» («Venlafaxine») ИЛИ «Эффексор» («Effexor» ИЛИ «Efexor») ИЛИ «Вандрал» («Vandral») ИЛИ «Тревилор» («Trevilor») И «Генерализованное тревожное расстройство» («Generalized Anxiety Disorder») ИЛИ «Тревожность» («Anxiety»)). Кроме того, по возможности, использовали медицинские предметные рубрики (Medical Subject Headings, MeSH) или ключевые слова. Чтобы не пропустить важных исследований, необходимые клинические испытания в дальнейшем определяли путем поиска в списках цитированных работ в информационных обзорах. 9 мая 2017 г. проводили дополнительный поиск теми же средствами. При этом не накладывалось ограничений на язык и дату публикации.

Критерии включения и исключения.

Были отобраны исследования, отвечающие критериям включения: (1) пациенты не моложе 18 лет, отвечающие критериям для ГТР, изложенным в «Руководстве по диагностике и статистическому анализу психических заболеваний» (Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders), четвертое издание (DSM-IV) [14]; (2) длительность приема венлафаксина ДВ в качестве монотерапии или в сочетании с антипсихотическими средствами не более 10 недель; (3) плацебо контролируемые исследования; (4) наличие данных об эффективности и переносимости и (5) РКИ. Из обзора исключали исследования, отвечающие следующим критериям: (1) пациенты с диагнозом большого депрессивного расстройства, биполярного расстройства и других психических заболеваний (по DSM-IV), установленным в предшествующие 6 месяцев; (2) использование любых нейролептиков, антидепрессантов или анксиолитиков в течение 2 недель с момента первичного посещения в рамках исследования (5 недель для флуоксетина и 30 дней для бензодиазепина); (3) алкогольная или наркотическая зависимость в анамнезе за последние 6 месяцев; (4) пациенты с риском суицида; (5) прохождение лечения венлафаксином до рандомизации; (6) отсутствие данных о результатах лечения.

Извлечение данных

Два автора, Синюань Ли (Xinyuan Li) и Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu), провели независимую оценку качества отобранных исследований и извлекли данные с помощью форм извлечения данных. Споры разрешали путем достижением согласия с участием третьего автора. Извлеченные данные главным образом включали распределение по возрасту и полу, число участников испытания в списке, критерии включения и исключения на уровне исследования, особенности проводимой терапии, длительность лечения, данные о результатах, критерии измерения эффективности и время измерения. При использовании множества измеряемых показателей, оптимальным выбором для извлечения данных является использование шкалы оценки тревожности Гамильтона (HAM-A).

Результаты и определения

Для анализа эффективности применяется метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Первичным показателем эффективности служило изменение средних общих баллов по шкале HAM-A при сравнении исходного и конечного состояний [15]. Вторичными показателями эффективности были доли пациентов, у которых получен ответ на проводимое лечение и достигнута ремиссия. Ответная реакция определялась как снижение общего балла по шкале оценки HAM-A не менее чем на 50% по сравнению с исходным состоянием, а ремиссия соответствовала достижению общего балла по шкале HAMA ≤ 7 на момент оценки результатов [16]. Для оценки конечных показателей переносимости учитывали первичные показатели переносимости – долю пациентов, прекративших лечение по всем причинам, из-за побочных эффектов, недостаточной эффективности, и вторичные показатели переносимости – общую частоту нежелательных явлений, возникших на фоне лечения венлафаксином ДВ.

Оценка качества

Два автора, Синюань Ли (Xinyuan Li) и Инин Су (Yingying Su), провели независимую оценку систематической ошибки, расхождения разрешались путем обсуждения группой исследователей. Методика оценки систематической ошибки, предложенная организацией Кокрейновского сотрудничества [17], включает учет систематических ошибок отбора (создание случайной последовательности, сокрытие порядка распределения по группам), определения исхода («заслепление» лиц, оценивающих результаты лечения, участников испытания/персонала), предоставления информации (избирательное предоставление информации пациентом), и систематической ошибки в связи с выбыванием участников (неполные итоговые данные).

Статистический анализ

Первичные и вторичные показатели эффективности, а также долю пациентов, прекративших лечение, измеряли на основе анализа совокупности всех пациентов, которым было назначено лечение (intent-to-treat, ITT). Данные оценки первичной эффективности считались непрерывными. Величина эффекта (ВЭ) определялась как разность средних (MD) на основе модели ковариационного анализа (ANCOVA) (данные Хеджеса) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Следовательно, для каждого выбранного исследования рассчитывали среднее и стандартное отклонение (SD).

Дихотомические данные, показатели частоты реакции на проводимое лечение, достижения ремиссии и прекращения лечения на момент оценки результатов анализировали на основе моделей фиксированных и случайных эффектов по критерию Мантеля – Гензеля (M-H). Неоднородность исследования оценивали по статистике I2; значение 0% соответствовало отсутствию неоднородности, 50% – умеренной, а 75% – высокой неоднородности. В общем случае неоднородность определялась как P<0,05 и I2≥50%[18-19]. Величина эффекта (ВЭ) определялась как отношение шансов (ОШ) при соответствующем 95% ДИ. Для окончательного анализа все извлеченные данные вводили в программу «Менеджер обзоров» (Review Manager 5.3), предоставленную организацией Кокрейновского сотрудничества (Лондон, Великобритания). Значимость объединенной оценки определяли по Z-статистике. Статистическую значимость задавали с двусторонним критерием P < 0,05. Публикационную ошибку (систематическую ошибку, связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов) оценивали по воронкообразной диаграмме и методом Бегга/Эггера [20-21] в программе Stata, версия 12.0. Публикационная ошибка не определялась (P = 0,382) (Рис. 1). При достоверном выявлении неоднородности проводили анализ чувствительности. При преобразовании модели с фиксированными эффектами для данных по неоднородности в модель со случайными эффектами все совокупные ОШ попадали в область значимости совокупного эффекта, что указывает на низкую чувствительность и высокую устойчивость результатов мета-анализа [22].

Результаты

Характерные особенности включенных в мета-анализ исследований

На рис. 2 представлена блок-схема процесса включения и критерии исключения. Всего из баз данных Pubmed, Embase, Web of Science, Кокрейновской базы и результатов клинических испытаний было взято 570 публикаций. Было 420 статей, не имеющих отношения к предмету обзора и 67 статей одинакового содержания на основании знакомства с заглавием и аннотацией, а также 83 статьи после прочтения целиком. В конечном итоге, в настоящий мета-анализ вошли 10 подходящих статей (материалы 14 исследований). Дальнейший мета-анализ включал совокупную выборку из 3622 пациентов с ГТР средней тяжести из 14 краткосрочных РКИ, посвященных сравнению венлафаксина ДВ (1883 пациента) с плацебо (1739 пациентов) и отвечавших установленным критериям включения. Все перечисленные исследования были проведены в период с 1999 по 2009 гг. Основные особенности данных 14 краткосрочных РКИ приведены в Таблице 1. 10 исследований длились 8 недель, три – 10 недель, и одно – 6 недель. При этом обзор не содержит ограничений, связанных с назначением постоянных доз или гибким режимом дозирования. В шести исследованиях пациентам прописывали гибкий режим дозирования венлафаксина ДВ (75 – 225 мг/день), в остальных – однократные постоянные дозы венлафаксина ДВ (75, 150 или 225 мг/день).

Рис. 1. Воронкообразная диаграмма для «публикационной» систематической ошибки

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865.g001

Оценка качества

Качество исследований оценивали методом оценки систематической ошибки, предложенным организацией Кокрейновского сотрудничества [17] (рис. 3). Результаты оценки систематической ошибки между разными исследованиями показаны на рис. 3A, в пределах отдельных исследований – на рис. 3B.

Показатели

Первичный показатель эффективности

Первичный показатель эффективности на момент оценки результатов (метод LOCF) представлен в виде форест-графика (рис. 4). В мета-анализ изменения средних значений общего балла по шкале HAM-A на момент оценки по сравнению с исходным состоянием вошли пять исследований с участием в общей сложности 1155 пациентов. Девять исследований из обзора были исключены, поскольку в пяти из них не было данных по стандартному отклонению (SD) или стандартной ошибке (SE), в остальных – не сообщалось об изменении среднего на момент оценки по сравнению с исходным значением. Полученные результаты показывают, что в группе пациентов, принимавших венлафаксин ДВ, снижение общего балла по шкале HAM-A было достоверно большим, чем в группе плацебо (разность средних (MD) = 3,31, 95% ДИ 1,44 – 5,18, P = 0,0005), и была выявлена неоднородность (I2 = 68%, P = 0,01), что определило выбор модели со случайными эффектами.

Вторичные показатели эффективности

В 11 исследованиях был отмечен отклик на проводимое лечение на основе оценки общего балла по шкале HAM-A. В общей сложности в анализ ответной реакции на проводимую терапию было включено 2913 пациентов (рис. 4). Отношение шансов (ОШ) для венлафаксина ДВ (ОШ = 1,83, 95% ДИ 1,58 – 2,12, P < 0,00001) показало, что при приеме препарата достигался более выраженный ответ на проводимое лечение, чем при назначении плацебо; неоднородность не определялась (I2 = 41%, P = 0,08). В четырех исследованиях на основе оценки общего балла пошкале HAM-A наблюдалась ремиссия. Анализ ремиссии проводили на совокупной выборке из 892 пациентов (рис. 4). ОШ в группе пациентов, принимавших венлафаксин ДВ (ОШ = 2,55, 95% ДИ 1,36 – 4.78, P = 0,003), показало достоверное отличие от группы плацебо. В данном случае отмечалась неоднородность (I2 = 71%, P = 0,02), в связи с чем была использована модель со случайными эффектами.

Рис. 2. Блок-схема поиска литературных данных

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865.g002

Таблица 1. Параметры многоцентровых, рандомзированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, включенных в мета-анализ.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865.t001

Обозначения:
VXR – венлафаксин ДВ (Venlafaxine XR); PBO – плацебо (Placebo); SD – стандартное отклонение; HAM-A – шкала оценки тревожности Гамильтона; LOCF – метод переноса данных последнего наблюдения вперед (Last observation carried forward); «-» – не применимо.
^a Число пациентов, проходивших лечение.
^b Общий балл по шкале HAM-A.
^c Измерение первичного показателя на момент оценки результатов (LOCF).
^d Ответ определяется как снижение на ≥50% общего балла по шкале HAM-A на момент оценки результатов (LOCF).
^e Ремиссия определяется как балл HAM-A≤7 на момент оценки результатов (LOCF).

Рис. 3. А Диаграмма риска систематических ошибок. B Сводная таблица с указания риска систематических ошибок (« +»низкий риск, «?» риск не известен, «-« высокий риск)

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865.g003

Первичные показатели переносимости

Переносимость венлафаксина ДВ оценивали по доле пациентов, прекративших лечение по всем причинам, в связи с ПЭ, неэффективностью лечения (рис. 5). Между группами пациентов, принимавших венлафаксин ДВ и плацебо, не выявлено достоверных различий по частоте прекращения лечения по всем причинам (ОШ = 1,17, 95% ДИ 0,92 – 1,49, P = 0,19). Из-за установленной неоднородности (I2 = 60%, P = 0,002) использовали модель со случайными эффектами. Вместе с тем, доля пациентов, прекративших прием препарата из-за побочных эффектов в группе, получавшей венлафаксин ДВ, была достоверно выше, чем в группе плацебо (ОШ = 2,80, 95% ДИ 2,21 – 3,54, P < 0,00001). В данном случае неоднородности не наблюдалось (I2 = 0%, P = 0,80).

В обзор были включены результаты 9 исследований, поскольку в одной из работ [25] не хватает информации о частоте прекращения приема препарата из-за ПЭ. Доля пациентов, прекративших прием препарата из-за его неэффективности в группе, получавшей венлафаксин ДВ, была достоверно ниже, чем в группе плацебо (ОШ = 0,26, 95% ДИ 0,17 –0,40, P < 0,00001). В данном случае неоднородности не наблюдалось (I² = 1%, P = 0,43). В обзор вошли результаты 11 исследований, три других исследования [23,25] были исключены из рассмотрения из-за отсутствия в них данных о недостаточной эффективности.

Рис. 4. Форест-графики для первичных и вторичных показателей эффективности.

SD – стандартное отклонение; ДИ – доверительный интервал; M-H – критерий Мантеля – Гензеля (Mantel-Haenszel)

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865.g004

Рис. 5. Форест-графики прерывания лечения по любой из причин, нежелательных явлений и отсутствия эффективности. НЯ – нежелательные явления; SD – стандартное отклонение; ДИ – доверительный интервал; M-H – критерий Мантеля-Гензеля

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865.g005

Таблица 2. Мета-анализ наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), возникших на фоне лечения

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865.t002

Вторичные показатели переносимости

Частоту совокупных нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, установить не удалось из-за отсутствия точных данных почти во всех исследованиях. Однако, по данным включенных исследований, из нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, чаще всего наблюдались тошнота, сухость во рту, головокружение, бессонница, сонливость и головная боль (таблица 2). Тошнота, чаще отмечавшаяся в группе пациентов, принимавших венлафаксин ДВ, была слабо или умеренно выраженной и возникала в самом начале курса лечения [8]. Тошнота, сухость во рту, головокружение, бессонница и сонливость в группе, принимавшей венлафаксин ДВ, встречались достоверно чаще, чем в группе плацебо. Следует отметить, что по частоте головной боли между двумя данными группами не выявлено достоверных различий (ОШ = 1,00, 95% ДИ 0,66 – 1,54, P = 0,98). Кроме того, в трех исследованиях рассмотрено изменение артериального давления. По данным Ниматудис с соавторами (Nimatoudis et al) [25], достоверных изменений средних значений АД не выявлено (исходное систолическое АД 128,1 мм Hg против 124,0 мм Hg; исходное диастолическое АД 82,3 мм Hg против 79,0 мм Hg), что согласуется с данными двух других исследований. Кроме того, оценка изменения средних значений АД по результатам лечения по сравнению с исходным уровнем не выявила достоверных различий между группами пациентов, получавших венлафаксин ДВ и плацебо (ОШ = -0,62, 95% ДИ -2.38,1,14[8]; ОШ = 2,26, 95% ДИ -0,46,4,98 [27] для систолического давления и ОШ = 0,34, 95% ДИ -1,05 –1,73 [8]; ОШ = 2,26, 95% ДИ 0,34 – 4,18 [27]).

Обсуждение

Насколько нам известно, настоящий мета-анализ эффективности и переносимости венлафаксина ДВ при краткосрочном лечении ГТР является крупнейшим и наиболее полным из известных. Хотя ряд полученных нами результатов согласуется с данными предыдущих мета-анализов [11,12], преимуществом настоящего обзора является большой размер выборки, достаточный для полного подтверждения безопасности и переносимости препарата. Настоящий мета-анализ основан на совокупной выборке, включающей 3622 пациента, принимавших участие в 14 краткосрочных рандомизированных, двойных слепых, плацебо контролируемых испытаниях, отвечающих критериям DSM-IV для ГТР [14] при отсутствии других психических заболеваний и другой серьезной патологии. Кроме того, была показана высокая эффективность и хорошая переносимость венлафаксина ДВ.

Венлафаксин ДВ был разрешен к применению Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) и оказался эффективным средством лечения ГТР [6,29]. Изменение средних значений общего балла по шкале HAM-A на момент оценки результатов по сравнению с исходным уровнем (MD = 3,31, 95% ДИ 1,44 – 5.18, P = 0,0005), частота ответных реакций на проводимое лечение (ОШ = 1,83, 95% ДИ 1,58 – 2,12, P < 0,00001), а также частота ремиссий (ОШ = 2,55, 95% ДИ 1,36 – 4,78, P = 0,003) служат дополнительными подтверждениями терапевтического преимущества венлафаксина ДВ.

Переносимость измеряли по частоте прерывания лечения по всем причинам, из-за побочных эффектов (ПЭ), недостаточной эффективности [30], а также на основании общей частоты нежелательных явлений (НЯ), возникших на фоне проводимого лечения. Результаты показали, что пациенты, проходившие лечение венлафаксином ДВ, чаще прекращали лечение из-за ПЭ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОШ = 2,80), а прекращение приема препарата из-за неэффективности чаще отмечалось среди пациентов, принимавших плацебо, по сравнению с венлафаксином ДВ (ОШ = 0,26). Кроме того, из НЯ чаще всего наблюдались тошнота, сухость во рту, головокружение, бессонница, сонливость и головная боль. Частота тошноты, сухости во рту, головокружения, бессонницы и сонливости в группе, принимавшей венлафаксин ДВ, была выше, чем в группе плацебо, а по частоте головной боли между двумя данными группами не выявлено достоверных различий. Следует отметить, что у пациентов, проходивших лечение венлафаксином ДВ (75 – 225 мг/день), не наблюдалось достоверных изменений артериального давления, что противоречит бытовавшему ранее мнению о том, что венлафаксин способствует повышению АД. Мета-анализ обобщенных данных статистически подтвердил эффективность краткосрочного применения и хорошую переносимость препарата.

Основным достоинством проведенного мета-анализа стал отбор многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо контролируемых испытаний. Наряду со статьями из электронных баз данных, авторы настоящего обзора не обошли вниманием и другие публикации, рассмотрев списки литературы в опубликованных отчетах. Кроме того, ими разработаны строгие критерии включения и сформирована выборка большого размера. Настоящий мета-анализ имеет ряд недостатков, которые необходимо отметить. Во-первых, в нем не предусмотрено ограничений, связанных с назначением постоянных доз или гибкого режима дозирования, что приводит к повышению неоднородности, показанной для некоторых результатов. Проведенный для преодоления данной трудности анализ чувствительности показал неизменность результатов. Во-вторых, из анализа были исключены некоторые исследования ввиду невозможности получения необходимых данных, например, диаграмм без иллюстраций. В-третьих, некоторые систематические ошибки (например, ошибки выбора и предоставления информации пациентом) были неизвестны или велики. С учетом указанных ограничений, для дальнейшего анализа необходимо располагать большим объемом данных для оценки соотношения затрат и эффективности [31] и рецидивов при последующем наблюдении.

В заключение следует отметить, что проведенный мета-анализ подтвердил эффективность и хорошую переносимость венлафаксина ДВ (75 – 225 мг/день) как препарата для лечения ГТР у взрослых. Однако применение высоких доз венлафаксина ДВ в клинической практике требует осторожности. Для получения дополнительных данных о лечении венлафаксином ДВ следует провести более тщательное исследование с учетом соотношения эффективности и затрат, а также с целью подтверждения эффективности препарата в лечении ГТР у детей и подростков.

Дополнительная информация

Файл S1. Контрольный список PRISMA 2009. (DOC)

Файл S2. Протокол исследования. (DOC)

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Чангуи Коу из Отдела Эпидемиологии и Биостатистики, Школы Общественного Здравоохранения университета Цзилинь за предоставление программного обеспечения для нашего исследования.

Вклад авторов

Разработка концепции: Синюань Ли (Xinyuan Li), Шаокуань Фан (Shaokuan Fang)

Курирование данных: Синюань Ли (Xinyuan Li), Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu), Инин Су (Yingying Su)

Формальный анализ: Синюань Ли (Xinyuan Li), Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu)

Исследование: Синюань Ли (Xinyuan Li), Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu), Инин Су (Yingying Su)

Методология: Синюань Ли (Xinyuan Li), Инин Су (Yingying Su), Шаокуань Фан (Shaokuan Fang)

Руководство проектом: Синюань Ли (Xinyuan Li)

Программное обеспечение: Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu), Инин Су (Yingying Su)

Непосредственный контроль над реализацией проекта: Синюань Ли (Xinyuan Li), Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu), Шаокуань Фан (Shaokuan Fang)

Валидация: Синюань Ли (Xinyuan Li)

Визуализация: Синюань Ли (Xinyuan Li)

Написание оригинала статьи: Синюань Ли (Xinyuan Li)

Написание статьи: правка и редактирование: Синюань Ли (Xinyuan Li), Лицзюнь Чжу (Lijun Zhu), Шаокуань Фан (Shaokuan Fang)

Литература

1. Cuijpers P, Sijbrandij M, Koole S, Huibers M, Berking M, Andersson G. Psychological treatment of generalized anxiety disorder: a meta-analysis. Clin Psychol Rev. 2014; 34(2):130±40. https://doi.org/10.1016/j.cpr.2014.01.002 PMID: 24487344
2. Pae CU, Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, et al. Vortioxetine, a multimodal antidepressant for generalized anxiety disorder: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res. 2015; 64:88±98. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2015.02.017 PMID: 25851751
3. Newman MG, Llera SJ, Erickson TM, Przeworski A, Castonguay LG. Worry and generalized anxiety disorder: a review and theoretical synthesis of evidence on nature, etiology, mechanisms, and treatment. Annu Rev Clin Psychol. 2013; 9:275±97. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-050212-185544 PMID: 23537486
4. Kasper S, Herman B, Nivoli G, Van Ameringen M, Petralia A, Mandel FS, et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial. Int Clin Psychopharmacol. 2009; 24(2):87±96. PMID: 21456104
5. Zou C, Ding X, Flaherty JH, Dong B. Clinical efficacy and safety of fluoxetine in generalized anxiety disorder in Chinese patients. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013; 9:1661±70. https://doi.org/10.2147/NDT.S38899 PMID: 24204151
6. Furukawa TA, Salanti G, Atkinson LZ, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, et al. Comparative efficacy and acceptability of first-generation and second-generation antidepressants in the acute treatment of major depression: protocol for a network meta-analysis. BMJ Open. 2016; 6(7): e010919. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2015-010919 PMID: 27401359
7. Pollack MH, Meoni P, Otto MW, Simon N, Hackett D. Predictors of outcome following venlafaxine extended-release treatment of DSM-IV generalized anxiety disorder:a pooled analysis of short- and long-term studies. J Clin Psychopharmacol. 2003; 23(3):250±9. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000084025.22282.84 PMID: 12826987
8. Allgulander C, Nutt D, Detke M, Erickson J, Spann M, Walker D, et al. A non-inferiority comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of adult patients with generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol.2008; 22(4):417±25. https://doi.org/10.1177/0269881108091588 PMID: 18635722
9. Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL, Kasper S, Pande AC. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry. 2006; 67(5):771±82. PMID: 16841627
10. Hackett D, Haudiquet V, Salinas E. A method for controlling for a high placebo response rate in a comparison of venlafaxine XR and diazepam in the short-term treatment of patients with generalized anxiety disorder. Eur Psychiatry. 2003; 18(4):182±7. PMID: 12814852
11. Katz IR, Reynolds CF 3rd, Alexopoulos GS, Hackett D. Venlafaxine ER as a treatment for generalized anxiety disorder in older adults: pooled analysis of five randomized placebo-controlled clinical trials. J Am Geriatr Soc. 2002; 50(1):18±25. PMID: 12028242
12. Meoni P, Hackett D, Lader M. Pooled analysis of venlafaxine XR efficacy on somatic and psychic symptoms of anxiety in patients with generalized anxiety disorder. Dpress anxiety. 2004; 19(2):127±32. https://doi.org/10.1002/da.10141 PMID: 15022148
13. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ. 2009; 339:b2535. https://doi.org/10.1136/bmj.b2535 PMID: 19622551
14. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview(M.I.N.I): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998; 59 (Suppl 20):22±33. PMID: 9881538
15. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959; 32:50±5. PMID: 13638508
16. Ballenger JC. Clinical guidelines for establishing remission in patients with depression and anxiety. J Clin Psychiatry. 1999; 60(Suppl 22):29±34. PMID: 10634353
17. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, JuÈ ni P, Moher D, Oxman AD, et al. The cochrane collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011; 343:d5928. https://doi.org/10.1136/bmj.d5928 PMID: 22008217
18. Okuyama Y, Oya K, Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Efficacy and tolerability of topiramate-augmentation therapy for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12:3221±36. https://doi.org/10.2147/NDT.S125367 PMID: 28008259 Venlafaxine extended release and generalized anxiety disorder PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185865 October 5, 2017 13 / 14
19. Zhang Y, Wang H, Pan X, Teng W, Shan Z. Patients with subclinical hypothyroidism before 20 weeks of pregnancy have a higher risk of miscarriage: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2017; 12(4):e0175708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175708 PMID: 28414788
20. Egger M, Davey-smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ. 1997; 315(7109):629±34. PMID: 9310563
21. Zhu B, Wu X, Wu B, Pei D, Zhang L, Wei L. The relationship between diabetes and colorectal cancer prognosis: a meta-analysis based on the cohort studies. PLoS ONE. 2017; 12(4):e0176068. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176068 PMID: 28423026
22. Wang FP, Liu T, Lan Z, Li SY, Mao H. Efficacy and safety of anti-interleukin-5 therapy in patients with asthma: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2016; 11(11):e0166833. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0166833 PMID: 27875559
23. Davidson JR, DuPont RL, Hedges D, Haskins JT. Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry. 1999; 60(8):528±35. PMID: 10485635
24. Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry. 2000; 157(6):968±74. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.157.6.968 PMID: 10831478
25. Nimatoudis I, Zissis NP, Kogeorgos J, Theodoropoulou S, Vidalis A, Kaprinis G. Remission rates with venlafaxine extended release in Greek outpatients with generalized anxiety disorder. A double-blind, randomized, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol. 2004; 19(6):331±6. PMID: 15486518
26. Hartford J, Kornstein S, Liebowitz M, Pigott T, Russell J, Detke M, et al. Duloxetine as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: results from a placebo and active-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol. 2007; 22(3):167±74. https://doi.org/10.1097/YIC.0b013e32807fb1b2 PMID: 17414743
27. Bose A, Korotzer A, Gommoll C, Li D. Randomized placebo-controlled trial of escitalopram and venlafaxine XR in the treatment of generalized anxiety disorder. Depress Anxiety. 2008; 25(10):854±61. https://doi.org/10.1002/da.20355 PMID: 18050245
28. Nicolini H, Bakish D, Duenas H, Spann M, Erickson J, Hallberg C, et al. Improvement of psychic and somatic symptoms in adult patients with generalized anxiety disorder: examination from a duloxetine, venlafaxine extended-release and placebo-controlled trial. Psychol Med. 2009; 39(2):267±76. https://doi.org/10.1017/S0033291708003401 PMID: 18485261
29. Stahl SM, Ahmed S, Haudiquet V. Analysis of the rate of improvement of specific psychic and somatic symptoms of general anxiety disorder during long-term treatment with venlafaxine ER. CNS Spectr. 2007; 12(9):703±11. PMID: 17805217
30. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2009; 373(9665):746±58. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60046-5 PMID: 19185342
31. Mavranezouli I, Meader N, Cape J, Kendall T. The cost effectiveness of pharmacological treatments for generalized anxiety disorder. Pharmacoeconomics. 2013; 31(4):317±33. https://doi.org/10.1007/s40273-013-0031-z PMID: 23512146 Venlafaxine extended release and generalized anxiety disorder PLOS ONE