Смешанное тревожно-депрессивное расстройство. Принципы диагностики и подходы в терапии. Видео и обзор лекции

Климов Леонид Владимирович, к.м.н., старший научный сотрудник, врач-невролог Института цереброваскулярной патологии и инсульта «Федерального центра мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Смотреть всё

С момента появления психиатрической нозологии в конце XIX века и до 1970-х годов тревога и депрессия широко воспринимались в непсихоаналитическом психиатрическом сообществе как различные проявления одного расстройства аффективного спектра. Немецкий психиатр Эмиль Крепелин, чья работа в конце XIX века была признана основополагающей для современных систем классификации психических заболеваний, считал тревогу фундаментальной частью всех психических заболеваний и не рассматривал ее как независимое расстройство [1]. Активное развитие психофармакологии как науки в 1950-х годах привела к разработке препаратов, которые имели относительно специфический антидепрессивный (например, трициклические антидепрессанты) или анксиолитический (например, бензодиазепины) эффект и поддерживали дихотомию между депрессией и тревогой [2]. При разработке третьего издания Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-III) составление разделов о депрессивных и тревожных расстройствах было поручено двум разным консультативным комитетам, что способствовало тому, что тревога и депрессия были включены в DSM-III в 1980 году как совершенно разные расстройства [3]. В обзоре лекции Л.В. Климова, к.м.н., старшего научного сотрудника отдела сосудистых заболеваний нервной системы Института цереброваскулярной патологии инсульта ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России, обсуждаются принципы дифференциальной диагностики и алгоритмы терапии смешанного тревожно-депрессивного расстройства.

Тревога и депрессия – две стороны одной медали?

Около 85% пациентов с депрессией также испытывают значительные симптомы тревоги. Аналогичным образом, симптомы депрессии возникают у 90% пациентов с тревогой. Коморбидная тревога и депрессия могут возникнуть в любом возрасте: от детского и подросткового возраста до старости. Коморбидное течение тревоги и депрессии оказывает большее инвалидизирующее влияние на человека, поскольку вместе они более устойчивы к лечению, имеют больший риск самоубийства и связаны с более серьезными психологическими, физическими, социальными и трудовыми нарушениями, чем любое из состояний по отдельности [4].

Под «депрессией» и «тревогой» обычно подразумеваются клинически значимые расстройства, симптомы которых могут вызывать глубокие страдания и мешать основной деятельности в повседневной жизни. Клиническая картина, характеризующаяся сочетанием симптомов тревоги и депрессии, достаточно тяжелых, чтобы оправдать психиатрический диагноз, ни один из которых не является явно преобладающим и при отдельном рассмотрении не отвечает полным диагностическим критериям синдромальной тревоги (например, генерализованная тревога), или депрессивного расстройства (например, большое депрессивное расстройство), может быть диагностировано как смешанное тревожно-депрессивное расстройство (Mixed anxiety-depressive disorder, MADD) в соответствии с критериями действующей в настоящее время десятой редакции Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (ICD) [5]. Первоначальное определение было позднее дополнено набором диагностических рекомендаций для первичной медико-санитарной помощи, где пациенты со смешанным тревожным и депрессивным расстройством встречаются особенно часто.

Смешанное тревожно-депрессивное расстройство характеризуется наличием симптомов как тревоги, так и депрессии чаще, чем без симптомов в течение двух недель и более. При этом ни один из наборов симптомов, рассматриваемый отдельно, не является достаточно тяжелым, многочисленными или стойкими, чтобы оправдать диагноз депрессивного эпизода, дистимии или расстройства, связанного с тревогой и страхом. Депрессивное настроение или снижение интереса к деятельности должны сопровождаться дополнительными депрессивными симптомами, а также множественными симптомами тревоги. Симптомы приводят к значительному дистрессу или значительным нарушениям в личной, семейной, социальной, образовательной, профессиональной или других важных сферах функционирования. У пациента также никогда раньше не отмечалось маниакальных, гипоманиакальных или смешанных эпизодов, которые указывали бы на наличие биполярного расстройства. Критерием включения также может быть диагноз тревожная депрессия (легкая или нестойкая) [6].

Клиническая картина смешанного тревожного и депрессивного расстройства характеризуется различными симптомами тревоги и депрессии. Первоначально у пациента может наблюдаться один или несколько физических симптомов (например, усталость, боль). Дальнейшее обследование, как правило, выявляет депрессивное настроение и/или тревогу [6]. Диагностические критерии смешанного тревожного и депрессивного расстройства включают плохое или грустное настроение, потерю интереса или удовольствия, выраженную тревогу или беспокойство. Часто присутствуют и другие сопутствующие симптомы, такие как нарушение сна, тремор, утомляемость или потеря энергии, сердцебиение, плохая концентрация внимания, головокружение, нарушение аппетита, суицидальные мысли или действия, сухость во рту, потеря либидо, напряжение и беспокойство.

Опрос, проведенный совместно Всемирной психиатрической ассоциацией (WPA) и ВОЗ среди почти 5000 психиатров в 44 странах, показал, что смешанное тревожно-депрессивное расстройство является четвертой наиболее часто используемой диагностической категорией, но входит в число категорий с наименьшей степенью соответствия или точности. В связи с этим было предложено сохранить категорию смешанного тревожно-депрессивного расстройства, но предоставить более четкие рекомендации по ее диагностике [7].

В МКБ-10 смешанное тревожно-депрессивное расстройство входит в группу невротических заболеваний и подгруппу тревожных расстройств и выделено под кодом F41.2. В МКБ-11 ему присваивается код 6A73 [6]. Условно тревожно-депрессивное расстройство можно разделить на три основные стадии. Сначала у пациента возникает быстрая утомляемость, повышенная раздражительность, чувствительность, нарушение сна и незначительная тревожность. Затем тревога нарастает, появляются соматические симптомы расстройства: нарушение сердцебиения (учащенное или замедленное), перепады артериального давления, нарушение работы желудочно-кишечного тракта, повышенная потливость, чувство «кома в горле» и «камня в груди», затрудненное дыхание с чувством нехватки воздуха и т.д. Далее все вышеуказанные симптомы усиливаются, и вместе с ними возникает апатия, утомляемость, сниженное настроение, отсутствие энергии. При этом тревога продолжает нарастать, падает самооценка, видение будущего становится все более пессимистическим.

Формирование смешанного тревожно-депрессивного расстройства связывают с факторами биологического характера, такими как наследственная предрасположенность, наличие патологии у близких родственников, гормональные изменения у женщин, тяжелые патологии внутренних органов. Психологическими причинами могут являться особенности личности, смерть близкого человека, развод, увольнение, длительное воздействие стресса, эмоциональные переживания, панические атаки. Среди социальных факторов риска выделяют конфликты, воспитание в неблагополучной семье, проявления домашнего насилия, сложности во взаимоотношениях с окружающими людьми.

В клинических, а также эпидемиологических исследованиях тревога и депрессия постоянно демонстрируют значительное совпадение симптомов. Так, было замечено, что в длительно (лонгитюдной) перспективе диагностическая конверсия между тревожными и депрессивными расстройствами вполне вероятна, поэтому было высказано предположение, что эти два состояния можно рассматривать как крайности одного континуума с общим состоянием, которое лучше всего описать как неспецифический «негативный аффект» [8].

Было обнаружено, что наличие психиатрических симптомов совпадает со специфическими нейрохимическими изменениями, которые не зависят от клинического диагноза. Этот подход напоминает концепцию целевых симптомов, описанную Фрейханом еще в 1979 году, согласно которой психотропные препараты действуют на симптомы, а не на расстройства и, следовательно, могут быть эффективным при различных расстройствах, имеющих общие симптомы. Интерпретация подтверждается наблюдением, что антидепрессанты нового поколения также доказали свою эффективность при тревожных расстройствах. Исследования, в которых изучались области коры головного мозга с высокой экспрессией подтипов серотонинергических рецепторов, предоставляют дополнительные доказательства в пользу того, что две крайности одного континуума участвуют в патогенезе смешанного тревожно-депрессивного расстройства в режиме активации и торможения нейронов в центральной нервной системы. Независимо от этих результатов, теория генетического соответствия смешанного тревожно-депрессивного расстройства Кендлера и его коллег предоставляет доказательства одного и того же генетического происхождения тревоги и депрессии благодаря общим генетическим факторам, выраженным у пациентов данной группы [9,10].

Нозологические вопросы и терапия смешанного тревожно-депрессивного расстройства

Preskorn и Fast в своей работе описали два основных фактора, затрудняющих достоверное различие между тревожными и депрессивными расстройствами. Во-первых, диагнозы в основном основаны на перекрестных оценках, а перекрестные критерии для обоих расстройств значительно перекрываются. Во-вторых, отсутствие внимания к продольному течению жалоб пациентов, на что врачи, особенно специалисты первичной медико-санитарной помощи, не уделяют достаточно времени и не имеют достаточной подготовки [11]. В этой связи ранее было высказано альтернативное предложение – кодировать подпороговую тревогу и подпороговую депрессию отдельно. Это подразумевало, что что пациент страдает от двух независимых, легко различимых и, следовательно, отдельно кодируемых расстройств. Однако следует отметить, что на протяжении всей истории психиатрических классификаций невротическая депрессия и тревога воспринимались как тесно связанные понятия, которые были отнесены к двум различным классам расстройств только в DSM-III. При этом как феноменологические, так и нейробиологические данные предполагают, что такое строгое разделение может быть неуместным, поскольку тревогу и депрессию лучше объяснить как крайности континуума, характеризующегося неспецифическим дистрессом или негативным аффектом. Более того, современные классификационные системы даже не включают в себя специальные диагностические категории ни для подпороговой депрессии, ни для тревоги. Вместо этого эти проявления должны быть закодированы в остаточной, «охватывающей все» категории, такой как «Депрессивное/тревожное расстройство неуточненное» (МКБ-10 F32.9 и F41.9) или «Другое уточненное депрессивное/тревожное расстройство» (DSM-V), сочетание которых явно не является подходящей и однозначной характеристикой феноменологии, наблюдаемой при смешанном тревожно-депрессивном расстройстве. Хотя симптомы тревоги и депрессии при смешанном тревожно-депрессивном расстройстве по определению являются субсиндромальными, они, тем не менее, могут вызывать такие же уровни дистресса и инвалидности, как и те, которые наблюдаются у пациентов с синдромальным диагнозом, и нести риск обострения.

Терапия смешанного тревожно-депрессивного расстройства

Эффективное лечение смешанного тревожно-депрессивного расстройства – это не просто самоцель, а серьезное профилактическое вмешательство, которое потенциально может изменить будущее течение психиатрического заболевания пациента. В частности, в амбулаторных учреждениях у пациентов, страдающих тревогой и/или депрессией, чаще всего наблюдаются соматические жалобы (например, мышечное напряжение, головная боль, сердцебиение, тахикардия, одышка, сексуальная дисфункция), а не симптомы психического здоровья, которое может «маскировать» основное аффективное расстройство, включая смешанное тревожно-депрессивное расстройство [12].

При оценке клинической картины врачу необходимо учитывать ряд моментов:

• одновременное присутствие тревожных и депрессивных симптомов без преобладания одного из этих нарушений;
• клинические проявления сохраняются не менее месяца;
• выраженность характерных соматических и психологических признаков, которые являются первичными;
• реакция на стрессовую ситуацию не соответствует реальной опасности.

При лечении смешанного тревожного и депрессивного расстройства часто используется медикаментозная терапия, направленная на стабилизацию обмена нейромедиаторов. Наряду с медикаментозным лечением с успехом применяется психотерапия, особенно когнитивно-поведенческая терапия, имеющая научно-доказательную базу при лечении невротических расстройств. Когнитивно-поведенческая терапия позволяет повысить адаптационный потенциал пациента и навыки совладания со стрессом посредством преодоления соотнесенных с реальностью стрессовых ситуаций. Также в качестве эффективного терапевтического метода отлично себя зарекомендовали гипнотерапия, которая широко используется в реабилитационных центрах.

Среди средств медикаментозной терапии тревожно-депрессивного расстройства особое место занимает препарат комплексного мультитаргетного действия буспирон. Буспирон представляет собой нейромодулирующий анксиолитик третьего поколения класса азапироны (АТХ-класс N05BE). Он оказывает анксиолитическое и антидепрессивное действие, модулируя работу серотонинергической и дофаминергической систем [10,13,14,15,16]. Препарат действует без избыточной седации и привыкания и подходит для курсового лечения тревожных и депрессивных расстройств (Рис. 1) [15].

Буспирон является полным агонистом пресинаптических 5-HТ1А ауторецепторов, находящихся на телах нейронов в ядрах Шва. Этим обусловлено снижение функции данных рецепторов (даун-регуляция) и активизация синтеза серотонина при постоянном воздействии препарата. С другой стороны, как частичный агонист постсинаптических 5-HТ1А рецепторов в гиппокампе и коре буспирон заменяет действие серотонина в этих структурах [10]. Помимо этого, буспирон проявляет умеренный антагонизм к пресинаптическим D2 рецепторам, что обуславливает его продофаминовые эффекты.

Спитомин® (буспирон) показан для лечения как тревожных, так и депрессивных расстройств [15]. В частности, препарат назначается для лечения состояний, сопровождающихся тревогой, для терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР), а также в качестве дополнительной терапии депрессивных расстройств 
(препарат не назначается для монотерапии депрессии) [15]. Терапевтический эффект развивается постепенно и отмечается через 7-14 дней от начала лечения. В России буспирон выпускается под торговым наименованием Спитомин® в форме таблеток по 10 мг. Рекомендуемая начальная доза Спитомина® составляет 15 мг, максимальная суточная доза – 60 мг. Обычная суточная доза составляет 20-30 мг [16].

Противотревожный эффект буспирона связан с тем, что он действует как частичный селективный агонист 5-HT1A серотониновых рецепторов и повышает скорость возбуждения дофаминовых рецепторов [13,15]. По анксиолитической активности буспирон равен бензодиазепинам, но его эффект разнесен во времени [15,17]. Преимуществом буспирона в комбинированной терапии депрессии является отсутствие эффектов избыточной сонливости и седации, а также привыкания и зависимости. Помимо этого, буспирон не потенцирует вызванную алкоголем депрессию центральной нервной системы [15,18]. При комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) буспирон усиливает их антидепрессивное и уменьшает побочное действие СИОЗС [19,20].

Противопоказания к назначению препарата Спитомин® (буспирон):

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
• Эпилепсия.
• Острая интоксикация, вызванная алкоголем, снотворными, анальгетиками, антипсихотическими средствами.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).
• Беременность и лактация.

С осторожностью:

• Нарушение функции печени и почек.
• Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или 14-дневный период после отмены необратимого ингибитора МАО или 1 день после отмены обратимого ингибитора МАО.
• Миастения.
• Закрытоугольная глаукома.
• Лекарственная зависимость.

Анксиолитический эффект буспирона у пациентов с ГТР с сопутствующей субклинической депрессией был продемонстрирован в 1996 году в двойном-слепом, рандомизированном, плацебо контролируемом исследовании Срамека Дж. «Эффективность буспирона при ГТР с сопутствующей субклинической депрессией». Уровень тревоги оценивали по шкале Гамильтона HAM-A в начале и каждую неделю до конца исследования. Наличие субклинической депрессии оценивали в начале исследования по шкале Гамильтона HAM-D (12-17 баллов). В общей сложности в работе приняли участие 162 пациента с ГТР (балл по шкале Гамильтона HAM-A ≥ 18 баллов) и субклинической депрессией (балл по шкале Гамильтона HAM-D 12-17). Первая группа (n=80) получала буспирон (титрование от 15 до 45 мг/день) в течение 6 недель. Вторая группа (n=86) получала плацебо. Результаты исследования показали, что тревожность в группе буспирона по шкале HAM-A снижалась на 12.4 балла (с 24.9 до 12.5) по сравнению со снижением на 9.5 балла (с 25.6 до 16.1) в группе плацебо. Уровень HAM-A>14 баллов в группе плацебо говорит о наличии тревоги. Депрессия в группе буспирона по шкале HAM-D снижалась на 5.7 баллов (с 15.8 до 12.5), а в группе плацебо – на 3.5 балла (с 16.3 до 12.8). Количество нежелательных явлений было соизмеримо в двух группах, однако, в группе буспирона пациенты чаще жаловались на тошноту, головокружение, сонливость и потливость [21].

Диагностика тревоги и субклинической депрессии по шкалам HAM-A и HAM-D

Шала Гамильтона HAM-A:

• Оценка 6 и меньше – симптомов тревоги нет.
• Оценка от 7 до 13 – могут быть тревожные расстройства.
• Оценка от 14 до 20 – тревога.
• Оценка от 21 до 28 – симптоматическая тревога.
• Оценка более 29 — пациент с выраженным тревожным состоянием.

Шала Гамильтона HAM-D:

• 0–7 – норма
• 8–13 – легкое депрессивное расстройство
• 14–18 – депрессивное расстройство средней степени тяжести
• 19–22 – депрессивное расстройство тяжелой степени
• Более 23 – депрессивное расстройство крайне тяжелой степени тяжести

В открытом наблюдательном мультицентровом международном исследовании (12 центров: США, Канада, Великобритания, Германия, Швеция) «Длительная терапия буспироном пациентов с ГТР: мультицентровое международное исследование безопасности» Ракела Р. в 1990 году проанализировал безопасность, переносимость (в т.ч. общее клиническое впечатление, Clinical Global Impression Scale, CGI) и эффективность (оценка по шкале HAM-A) буспирона у пациентов с ГТР умеренной и тяжелой степени (HAM-A≥18) в течение одного года. Первая группа включала 424 пациента с ГТР (HAM-A≥18), которые получали буспирон (15-30 мг/день) в течение 6 месяцев. 264 пациента второй группы с ГТР (HAM-A≥18) получали буспирон в течение 1 года.

Данные по HAM-A 96 пациентов из второй группы (n=264) не были доступны на всех этапах исследования, поэтому анализировались только данные 168 пациентов. Результаты исследования подтвердили безопасность применения буспирона в течение года: у пациентов не отмечалось развития синдрома отмены при резком прекращении терапии спустя 6 месяцев. Наиболее часто встречаемые нежелательные явления были отмечены в первый месяц терапии и включали тошноту (11%), головокружение (12.9%), небольшую головную боль (7.7%) и стенокардию (8,3%). Однако к третьему месяцу терапии их частота снижалась в два 2 раза. Вместе с этим к третьему месяцу лечения выраженность тревоги снижалась в два, а к 12 месяцам лечения – в три раза, что подтверждает сохранение эффекта буспирона на протяжении всего периода терапии в один год (Рис. 2) [22].

В мета-анализе Коха Дж. и Рикелса К. «Объединенное двойное-слепое сравнение эффективности буспирона, диазепама и плацебо у женщин с ГТР» была проанализирована сравнительная эффективность и переносимость буспирона и диазепама у женщин с ГТР. В анализ были включены данные женской популяции из шести двойных-слепых исследований сравнения буспирона, диазепама и плацебо у пациенток с ГТР в течение 4 недель. В исследованиях оценивали тревогу по шкале HAM-A и нежелательные явления. В общей сложности в исследование было включено 367 женщин (18-68 лет) с ГТР средней и тяжелой степени (HAM-A≥18). Треть женщин были в постменопаузе, половина – имели регулярный цикл, а каждая шестая находились в состоянии менопаузального перехода. У 70% пациенток присутствовал предменструальный синдром.

Женщины были разделены на три группы:

• I группа (n=133) – буспирон (титрование с 10 мг/день до 60 мг/сут., средняя доза – 24.5 мг/день).
• II группа (n=113) – диазепам (титрование с 10 мг/день до 60 мг/сут., средняя доза – 20.8 мг/день).
• III группа (n=121) – плацебо.

Результаты исследования показали, что эффективность буспирона и диазепама в снятии тревожной симптоматики была соизмерима, а наличие или отсутствие менструального цикла и предменструального синдрома не влияло на эффективность терапии препаратами. Общее количество пациентов с нежелательными явлениями, частота сонливости, слабости, утомляемости была достоверно в 1.5-3 раза выше в группе диазепама (Рис. 3) [23].

Наконец, оценка эффективности добавления буспирона к СИОЗС или трициклическим антидепрессантам (ТЦА) у пациентов с большим депрессивным расстройством без ответа на терапию СИОЗС или ТЦА с помощью шкалы HAM-A и шкалы общего клинического впечатления CGI была проведена в открытом наблюдательном исследовании Димитроу Е. «Усиление буспироном антидепрессивной терапии». В исследовании приняли участие 30 пациентов с депрессивным расстройством без ответа на терапию СИОЗС в течение 6 и более недель (I группа (n=22) – пароксетин 20-30 мг/сут, или циталопрам (20-40 мг/сут), или флуоксетин 20-40 мг/сут + буспирон 20-30 мг/день; II группа (n=8) – кломипрамин + буспирон 20-30 мг/день). Результаты показали, что добавление буспирона приводило к полной или частичной ремиссии депрессивной симптоматики у 59% (13/22) пациентов, которые принимали СИОЗС, и у 63% (5/8) пациентов, которые принимали кломипрамин. Среднее значение баллов по шале CGI снизилось на 64% (с 4.7 до 1.7). У участников также не было отмечено серьезных нежелательных явлений при использовании комбинированной терапии. 79% (11/14) респондентов, которые оставались на комбинированной терапии еще 4 месяца в рамках длительного наблюдения (follow-up), не отметили возникновения нежелательных явлений (Рис. 4) [19].

Таким образом, буспирон обладает хорошей переносимостью и сохраняет эффект при длительной терапии. Препарат показал эффект в уменьшении тревожных и депрессивных симптомов у лиц с тревожными расстройствами, имеющих депрессивные симптомы, в частности, у людей с сопутствующей субклинической депрессией. Добавление буспирона к СИОЗС у пациентов, принимавших ранее СИОЗС без эффекта, позволило повысить частоту достижения полной или частичной ремиссии и эффективность антидепрессивной терапии.

Источники

1. Shorter E. How everyone became depressed: the rise and fall of the nervous breakdown. Oxford: Oxford University Press; 2013
2. Fawcett J, Cameron RP, Schatzberg AF. Mixed anxiety-depressive disorder. An underdiagnosed and undertreated severity spectrum? In: Stein DJ, Hollander E, Rothbaum BO, editors. Textbook of anxiety disorders
3. Shorter E. The history of DSM. In: Paris J, Phillips J, editors. DSM-5: concepts and controversies
4. Gorman JM. Comorbid depression and anxiety spectrum disorders. Depress Anxiety. 1996
5. World Health Organization . International statistical classification of diseases and related health problems, tenth revision (ICD-10) Geneva: World Health Organization; 1992
6. https://icd.who.int/browse/2024-01/foundation/en#314468192
7. Paykel E, Andrade LH, Njenga F, Phillips MR. Changes needed in the classification of depressive disorders: options for ICD-11. World Psychiatry. 2012
8. Stein DJ. Anxiety symptoms in depression: clinical and conceptual considerations. Medicographia
9. Möller HJ, Bandelow B, Bauer M. et al. DSM-5 reviewed from different angles: goal attainment, rationality, use of evidence, consequences–part 1: general aspects and paradigmatic discussion of depressive disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
10. Guzman F. Selectively non-selective drugs. http://psychopharmacologyinstitute.com/cns-receptors/5-ht1a-receptors/
11. Preskorn SH, Fast GA. Beyond signs and symptoms: the case against a mixed anxiety and depression category. J Clin Psychiatry
12. Roy-Byrne PP. Generalized anxiety and mixed anxiety–depression: association with disability and health care utilization. J Clin Psychiatry
13. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Буспирон в практике врача-психиатра: только ли анксиолитик? Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (5): 32–52.
14. Neppe Vm. The clinical neuropharmacology of buspirone. Innovative Psychopharmacotherapy. New York: Raven Press, 1989: 35-57
15. Инструкция по медицинскому применению ЛП Спитомин (таблетки), РУ П N013159/01
16. ГРЛС https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%b1%d1%83%d1%81%d0%bf%d0%b8%d1%80%d0%be%d0%bd&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1
17. Goldberg Hl, Finnerty Rj. The comparative efficacy of buspirone and diazepam in the treatment of anxiety. Am J Psychiatry 1979; 136: 1184-1187
18. Newton RE, Marunycz JD, Alderdice MT, Napoliello MJ. Review of the side-effect profile of buspirone. Am J Med. 1986 Mar 31;80(3B):17-21
19. Dimitriou E.С. Buspirone augmentation of antidepressant therapy//J Clin Psychopharmacol. 1998 Dec;18(6):465-9
20. Landen. M. Effect of Buspirone on Sexual Dysfunction in Depressed Patients Treated With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.. Journal of Clinical Psychopharmacology 1999 (19): 268-271
21. Sramek J.J. Efficacy of buspirone in generalized anxiety disorder with coexisting mild depressive symptoms. J Clin Psychiatry 1996; 57: 7: 287-291
22. Rakel RE. Long-term buspirone therapy for chronic anxiety: a multicenter international study to determine safety. South Med J 1990; 83: 194-8
23. Cohn J, Rickels K. A pooled double-blind comparison of the effects of buspirone, diazepam and placebo in women chronic anxiety. Current Medical Research and Opinion 1989;11(5):304-320