Рамиприл в актуальных клинических рекомендациях: стратегия и детали применения у пациентов с кардиоваскулярной патологией

В 2018–2020 годах клинические рекомендации, посвященные кардиоваскулярной патологии, претерпели существенные изменения. В частности, состоялся пересмотр рекомендательных документов об артериальной гипертензии. Артериальное давление, как важнейший интегральный показатель гемодинамики, регулируется многочисленными механизмами, обеспечивающими у здорового человека адекватный его уровень, как в покое, так и в различных физиологических состояниях. Параметры, характеризующие гемодинамическую основу гипертонической болезни, представлены в общеизвестной формуле, согласно которой системное АД определяется главным образом соотношением между сердечным выбросом и общим периферическим сосудистым сопротивлением (ОПСС). Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) является важнейшей физиологической системой регуляции АД, так как контролирует тонус сосудов, водно–солевой баланс, содержание внеклеточного натрия в организме. Величина ОПСС определяется калибром резистивных сосудов – артериол. Одним из основных факторов, от которых он зависит, является тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Он повышается при активации и симпатоадреналовой системы, и РААС. В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями 2020 года «Артериальная гипертензия у взрослых» инициация фармакотерапии при неосложненной ГБ основана на применении только блокаторов РААС и/или диуретика [1]. Рамиприл является хорошо исследованным ингибитором АПФ, отвечающим всем требованиям к современному антигипертензивному препарату. В исследовании PRISMA I показано существенное снижение АД на фоне приема рамиприла. Следует отметить достаточно выраженный эффект в утренние и предутренние часы, что актуально с точки зрения хронобиологии с известными фактами высокой частоты инсультов и инфарктов в это время суток [2]. Прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения ЧСС. Практически не изменяя почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, рамиприл значительно снижает ОПСС. Ингибиторы АПФ являются первым шагом лечения АГ у больных с сопутствующей хронической болезнью почек. В отечественных рекомендациях 2020 года «Артериальная гипертензия у взрослых» для пациентов с АГ при сопутствующей почечной патологии отмечена роль иАПФ в замедлении прогрессирования хронической болезни почек [1]. Снижение АД развивается быстро, через менее чем два часа после разовой дозы, достигая максимума через 3–6 часов. Эффект сохраняется 24 часа, поэтому пациент принимает препарат однократно в сутки. В случае, если пациент забыл принять рамиприл, синдром отмены не возникает. Антигипертензивный эффект постепенно увеличивается и стабилизируется к концу первого месяца регулярного приема препарата. В отличие от некоторых других клинических ситуаций, которые будут описаны ниже, при АГ рамиприл назначается 1 раз в сутки, с начальной дозы 2,5 мг утром. Если при приеме рамиприла в течение трех недель и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг через 2–3 недели она может быть рекомендуемой суточной дозы 10 мг в сутки [3].

Несмотря на то, что ингибиторы АПФ и сартаны имеют высокий профиль как эффективности, так и безопасности, а также имеют приоритет на первой ступени лечения неосложненной ГБ, по данным ряда фармакоэпидемиологических исследований частота их назначения лишь несущественно превышает бета–адреноблокаторы и антагонисты кальция [4]. В некоторых работах отмечается увеличение применения рамиприла. Так, в отечественном исследовании ПИФАГОР IV в сравнении с результатами ПИФАГОР III эналаприл потерял доминирующее положение среди ингибиторов АПФ, его доля уменьшилась. Доля рамиприла значимо (14,2% против 9%г) возросла [5]. Высокая эффективность и безопасность рамиприла сделала актуальным создание генериков. Рамиприл, производимый компанией EGIS Pharmaceuticals, PLC (Венгрия), с торговым названием Хартил®, имеет не только фармацевтическую и фармакокинетическую эквивалентность оригинальному препарату. В отличие от многих антигипертензивных средств доказана терапевтическая эквивалентность Хартила в открытом рандомизированном перекрестном сравнительном исследовании у больных �� АГ 1–2–й степени и высоким сердечно–сосудистым риском [6]. В лечении АГ стратегически важно не только получение определенных уровней САД и ДАД, но и достижение положительной модификации промежуточной (предотвратить возникновение структурно–функциональных изменений в органах–мишенях или вызвать их обратное развитие) и конечной (предотвратить развитие нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почечной недостаточности и в конечном итоге улучшить отдаленный прогноз жизни) целей лечения АГ. Использование комбинации препаратов рамиприл и гидрохлортиазид (Хартил Д) с взаимодополняющим механизмом действия, имеющих уверенную доказательную базу клинической эффективности, приводит к нормализации АД, замедлению развития и прогрессирования поражения сердца, сосудов, почек, улучшению прогноза жизни пациентов.

Применение рамиприла, как и других ингибиторов АПФ, при АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) для практического врача уже стало рутинной повседневной практикой. Гораздо реже специалисты обращают внимание на относительно недавно появившиеся в рекомендательных документах позиции рамиприла, а также дифференцированный выбор ингибитора АПФ при ряде клинических состояний. Так, например, в первый месяц лечения острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST с наилучшей доказательной базой применяется лизиноприл и зофеноприл. Лечение с более отдаленных сроков заболевания предполагает высокую эффективность рамиприла, трандолаприла и эналаприла, что закреплено в клинических рекомендациях 2020 года ОКС [7]. Рамиприл является одним из немногих препаратов, имеющих четко сформулированное показание, акцентирующее внимание именно на снижении риска развития инфаркта миокарда, инсульта или смертности от сердечно–сосудистых причин у пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование. Эффект рамиприла на частоту сердечных осложнений после реваскуляризации миокарда у больных с бессимптомной умеренной дисфункцией левого желудочка анализировался в исследовании Angiotensin–converting Enzyme Inhibition Post Revascularization Study (APRES) [8]. Больные, принимавшие рамиприл пациенты имели более чем на 50% меньший риск смерти от сердечно–сосудистых причин, острого ИМ или ХСН с сохранением положительного эффекта даже в отдаленном периоде.

В формулировке инструкции предполагается назначение рамиприла после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования в том числе вне зависимости от наличия АГ или ХСН. По данному показанию рекомендована начальная доза 2,5 мг в сутки с дальнейшим увеличением в зависимости от переносимости. Через одну неделю целесообразно дозу удвоить, а в течение трех следующих недель увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки. В том случае, если в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда (от 2 до 9 суток) появились клинические признаки сердечной недостаточности без гемодинамической нестабильности, особенно важны детали назначения рамиприла. В ситуации, если у пациента непосредственно после инфаркта миокарда III – IV функциональный класс по NYHA, то лечение начинают с дозы 1,25 мг 1 раз в сутки. В более легких классах начальная доза составит 2,5 мг утром и вечером, после первой дозы пациент находится под врачебным наблюдением не менее двух часов, или же не менее часа после стабилизации АД [3]. При чрезмерном снижении АД после первой дозы оптимально ее уменьшить до 1,25 мг 2 раза в сутки в течение в двух дней с последующим увеличением дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем желательно увеличивать дозу вдвое с интервалом 1–3 дня до целевой поддерживающей 5 мг 2 раза в сутки. В рекомендациях о лечении ОКС с подъемом сегмента ST рамиприл рекомендован в начальной дозе 1,25–2,5 мг с целевой 5 мг 2 раза в сутки [9].

У пациентов с ХСН рамиприл уменьшает постнагрузку на сердце, снижая ОППС, увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце [3]. Доказано увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переностимости физической нагрузки, замедление прогрессирования ХСН, что позволило внеси рамиприл в Российские клинические рекомендации о ведении пациентов с ХСН [10]. В исследовании RACE [11] документировано высокодостоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка у пациентов, принимавших рамиприл. После начала терапии иАПФ возможно повышение уровня мочевины, креатинина и К+ крови, однако, если эти изменения не значимые и бессимптомные – нет необходимости вносить изменения в терапию. После начала терапии ингибитором АПФ допустимо увеличение уровня креатинина на 50% выше исходных значений, или до 226 мкмоль/л или снижения СКФ до 25 мл/мин/1,73 м2. Допускается увеличение калия до уровня до 5,5 ммоль/л. Важно отметить, что подключать бета–адреноблокаторы можно, когда пациент уже находится на терапии ингибиторами АПФ. Если после начала терапии ингибиторами АПФ наблюдается чрезмерное увеличение концентрации мочевины, креатинина и калия крови, необходимо отменить все препараты, обладающие нефротоксическим эффектом, в частности, нестероидные противовоспалительные препараты. В данном случае особая роль у спираприла, фозиноприла и рамиприла, так как клинические рекомендации указывают на необходимость отмены любого другого ингибитора АПФ и перевод на какой–либо из перечисленных препаратов, так как они имеют двойной (печень и почки) путь выведения [10]. Так, рамиприл на 60% экскретируется через почки и на 40% через печень. Рамиприл при ХСН принимается 1 раз в день, начиная с 1,25 мг 1 раз в сутки, далее удваивается с интервалом 1–2 недели до максимальной 10 мг в сутки. Доза делится пополам для больных с угрозой чрезмерного снижения АД, например, у пожилого пациента, либо у пациентов с ХСН без артериальной гипертензии. Интересно отметить, что в исследование RamiPROT разделение дозы суточной на 2 приема у пациентов с СКФ более 50 мл/мин и исходной протеинурией от 1 до 3 г/сут увеличило нефропротективный эффект в сравнении с однократным приемом [12, 13]. Наличие нефропротективного эффекта особенно важно для пациентов с сахарным диабетом, это заболевание нередко сочетается с кардиоваскулярной патологией. Наличие сахарного диабета у пациента повышает риск сердечно–сосудистых осложнений. Врачу даже нет необходимости пользоваться шкалой SCORE в этом случае, так как верифицированный диабет без поражения органов–мишеней требует ведения пациента как имеющего риск 3 (высокий), в случае уже имеющихся ПОМ устанавливается риск 4 (очень высокий). Важно помнить, что даже если у больного нет АГ, ИБС, поражений сосудов атеросклеротическим процессом, но верифицирован сахарный диабет с хотя бы одним фактором риска (курение, микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС–ЛПВП), это уже показание для назначения рамиприла. В исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (НОРЕ) доказана способность рамиприла снижать уровень гликозилированного гемоглобина и глюкозы в крови натощак [14, 15]. Длительная терапия рамиприлом значительно уменьшает вероятность развития новых случаев СД2. В том случае, если пациент лечит в соответствие с клиническими рекомендациями неосложненную АГ рамиприлом, можно рассчитывать на снижение риска в отношении возникновения диабета более чем на 30%, что доказано при наблюдении за участниками исследования НОРЕ в течение 2,5 лет [14–16]. Независимо от наличия АГ и сахарного диабета рамиприл рекомендован при недиабетической нефропатии. Дозы выше 5 мг 1 раз в сутки пока в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии, поэтому при этой патологии после начальной дозы 1,25 мг 1 раз в сутки увеличение должно быть до 5 мг 1 раз в сутки [3].

Анализ рекомендательных документов и показания к назначению рамиприла свидетельствуют о том, что назначение этого препарата соответствует всем ключевым точкам сердечно–сосудистого континуума, начиная от АГ как фактора риска фатальных состояний и заканчивая острым коронарным синдромом и/или хронической сердечной недостаточностью, в том числе высокого функционального класса. Специалисты в области гериатрии подчеркивают, что ингибиторы АПФ, в отличие, например, от бета–адреноблокаторов, являются одним из основных классов лекарственных средств для лечения АГ у пациентов со старческой астенией [17], а рамиприл в связи с наличием уникальной доказательной базы по праву может рассматриваться в качестве эталонного представителя своего класса [18], в том числе для пациентов пожилого и старческого возраста, так как в этой группе пациентов особенно распространены поражения органов–мишеней. Эффективность и безопасность препарата Хартил® продемонстрированы не только в международных, но и в большом числе отечественных исследований и обзоров [19–23]. При фармакоэкономическом анализе в сопоставлении прямой стоимости Хартила с оригинальным препаратом прослеживается существенное преимущество, что позволяет говорить не только об эффективности и безопасности, но и о доступности препарата для различных когорт пациентов.

1. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25. N 3. С. 149–218
2. Williams B., Gosse P., Lowe L., Harper R. PRISMA I Study Group. The prospective, randomized investigation of the safety and effi cacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I) // J. Hypertens. 2006; N 24. Р. 193–200.
3. Государственный реестр лекарственных средств — https://grls.rosminzdrav.ru.
4. Ходжакулиев Б.Г., Оразклычев О.А., Ходжагельдыев Т., Курдова М.К. Фармакоэпидемиология применения антигипертензивных препаратов семейными врачами // Евразийский кардиологический журнал. 2020. N 3 (32). С. 94–99
5. Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б., Белявская Д.В., Выдрина О.И., Пастернак Е.Ю., Белоусов Д.Ю., Сидоренкова Н.Б., Терентьева Н.В., Пляшешников М.А., Волкова Ю.В., Титова З.А., Петров В.И., Рогова Н.В. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV: приверженность врачей // Российский кардиологический журнал. 2015. Т. 20. № 1. С. 59–66.
6. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Дмитриева Н.А., Лерман О.В., Толпыгина С.Н. и др. Сравнение нового дженерика и оригинального препарата рамиприла у больных с артериальной гипертонией и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6(1). С. 20–28. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=15206916
7. Руда М.Я., Аверков О.В., Панченко Е.П., Явелов И.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных c острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST электрокардиограммы (Часть 2) // Неотложная кардиология. 2016. N 3. С. 60–64.
8. Kjøller–Hansen L., Steffensen R., Grande P. The Angiotensin–converting Enzyme Inhibition Post Revascularization Study (APRES) // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol. 35(4). Р. 881–888
9. Аверков О.В., Дупляков Д.В., Гиляров М.Ю., Новикова Н.А., Шахнович Р.М., Яковлев А.Н., Абугов С.А., Алекян Б.Г., Архипов М.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Васильева Е.Ю., Галявич А.С., Ганюков В.И., Гиляревский С.Р., Голухова Е.З., Грацианский Н.А., Затейщиков Д.А., Карпов Ю.А., Космачева Е.Д. и др. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25. N 11. С. 251–310
10. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25(11). С. 4083. doi:10.15829/1560–4071–2020–4083
11. Ramipril Cardioprotective Evaluation study [Agabiti–Rosei E., Ambrosioni E., Dal Palù C., Muiesan M.L., Zanchetti A. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta–blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) study on behalf of the RACE study group // J. Hypertens. 1995. Т. 13(11). С. 1325–1334. doi: 10.1097/00004872–199511000–00015
12. Cianfrone P., Simeoni M., Comi N. et al. How to improve duration and efficiency of the antiproteinuric response to Ramipril: RamiPROT–a prospective cohort study // J Nephrol. 2017. Vol. 30(1). P. 95–102. doi: 10.1007/s40620–015–0256–3.
13. Аверин Е.Е., Никитин А.Э., Никитин И.Г., Созыкин А.В. Место рамиприла в современных рекомендациях по ведению пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями // Медицинский совет. 2018. N 21. С. 34–41.
14. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy // Lancet. 2000. Vol. 355 (9200). P. 253–259
15. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation) // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000. Vol. 1. P. 18–20.
16. Bosch J., Lonn E., Poque J. et al. Long–term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension // Circulation. 2005. Vol. 112 (9). P. 1339–1346
17. Ткачева О.Н., Котовская Ю.В., Рунихина Н.К., Фролова Е.В., Наумов А.В., Воробьева Н.М., Остапенко В.С., Мхитарян Э.А., Шарашкина Н.В., Тюхменев Е.А., Переверзев А.П., Дудинская Е.Н. Клинические рекомендации «Старческая астения». Часть 2 // Российский журнал гериатрической медицины. 2020. N 2. С. 115–130.
18. Экспертный круглый стол: применение рамиприла при артериальной гипертензии у пожилых пациентов. Взгляд терапевта и кардиолога. Медицинский совет // Артериальная гипертензия 2020. Т.14. С.16–24
19. Арингазина Р.А., Гусева И.В., Шарипова Г.М. Применение Хартил (рамиприл) для лечения артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014. Т. 13. N S2. С. 11–12
20. Крушка С.И., Буторов И.В., Буторов С.И., Бодруг Н.И., Тофан Е.Ф. Влияние рамиприла (хартила) на структурно–функциональное состояние сердца у больных с хроническим легочным сердцем // Терапевтический архив. 2008. Т. 80. N 9. С. 63–67
21. Ерш И.Р., Матвейчик А.И., Зайцев В.И., Макарушко А.С., Романчук Э.В. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибитора АПФ хартила (рамиприла) в амбулаторных условиях // Кардиология в Беларуси. 2010. N 3 (10). С. 92–100.
22. Колос И.П., Мартынюк Т.В., Сафарян А.С., Небиеридзе Д.В., Чазова И.Е. Изучение эффективности терапии ингибитором ангиотензин–превращающего фермента рамиприлом и его комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела: исследование ХАРИЗМА // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7(2). С. 65–71;
23. Велижанина И.А., Гапон Л.И., Велижанина Е.С., Шупина М.И., Рудаков А.В., Бондаренко Т.С. Опыт применения рамиприла у пациентов с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений (исследование ОПТИМИСТ) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. Т. 5(6). С. 13–18. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=13027036

Суббота Светлана Анатольевна – ФГБУЗ НКЦ ФМБФ России, зав. многопрофильным дневным стационаром, врач–кардиолог, г. Новороссийск.

Компаниец Ольга Геннадьевна – к.м.н., доцент кафедры терапии №1 ФПК и ППС КубГМУ, врач–клинический фармаколог, кардиолог, г. Краснодар. Е–mail: olga–kompaniets1@yandex.ru

Малахова Ирина Михайловна – врач–кардиолог ГБУЗ «НИИ–ККБ1 им. проф. С.В. Очаповского», г. Краснодар.