Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®): что мы знаем об эффективности и безопасности?

Лактобациллы L. rhamnosus GG (далее обозначаемые как LGG®) являются наиболее подробно изученными в мировой науке пробиотиками. После углубленного изучения природных лактобацилл штамм был выделен Gorbach и Goldin в 1985 г. и затем подробно исследован [1, 2]. С тех пор штамм был изучен как in vitro, так и in vivo, и сейчас история его изучения насчитывает более 1100 научных публикаций, из которых более 300 — это клинические исследования. Штамм LGG® обладает доказанной клинической эффективностью при целом ряде заболеваний и оказывает положительное действие в отношении иммунной функции и при гастроэнтерологических заболеваниях [3, 4].

Клинические исследования показывают, что LGG® выживают в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и способны восстановить естественный баланс полезной кишечной микробиоты. LGG® обладают способностью ингибировать патогены in vitro и успешно укрепляют барьерную функцию кишечной слизистой. Более того, LGG® имеют сильное взаимодействие с иммунной системой и оказывают стимулирующее действие на иммунные клетки.

Пробиотики с точки зрения характеристики штаммов

Эффекты пробиотиков, согласно ФАО/ВОЗ (2001), являются штаммоспецифичными и не могут носить «общего характера». Характеристика специфичных свойств каждого штамма основана строго на результатах клинических исследований. Различные штаммы оказывают только присущий им пробиотический эффект. Поэтому необходимо очень четко отслеживать характеристики, свойства и показатели эффективности каждого конкретного штамма (например, именно штамма LGG®, а не просто Lactobacillus rhamnosus).

LGG® выделен из фекального образца здорового взрослого мужчины в 1985 г. Штамм специфически селектирован как обладающий оптимальными характеристиками по своему влиянию на здоровье человека [5].

Эксперты отмечают, что штамм LGG® технологически очень удобен, обладает высокой ферментативной активностью, хорошо выдерживает такой технологический прием, как распылительная сушка, часто используемая в молочной промышленности, в частности, при производстве детских молочных смесей. Кроме того, LGG® не оказывает отрицательного влияния на вкусовые качества продуктов, обладает высокой степенью выживаемости в ЖКТ. Используется в пищевой промышленности с 1990 г. [5], в том числе в составе БАДов, детских молочных смесей и ферментированных молочных продуктов (например, йогуртов) во всем мире.

Критерии идеального пробиотического штамма:

• устойчивость к кислоте и желчи;
• фиксация к клеткам кишечного эпителия;
• колонизация ЖКТ человека;
• продукция антимикробных веществ;
• хорошие характеристики роста;
• положительное влияние на здоровье человека.

Показатели устойчивости и механизмы действия

LGG® обладает устойчивостью к кислоте и желчи и имеет прекрасные адгезивные свойства в отношении кишечной слизистой.

Два важных фактора защиты организма человека — это кислотная среда желудка и воздействие желчи, которые препятствуют попаданию в организм патогенов. Однако эти же факторы способны погубить полезные пробиотические микроорганизмы. Для своего успешного действия в организме пробиотический штамм должен выживать в условиях воздействия кислоты и желчи. Исследования in vitro показали, что LGG® успешно переносят двухчасовую инкубацию в кислой среде при рН 2,5 (выживаемость 73%) и двухчасовую инкубацию при воздействии желчи (0,3% или 1% — выживаемость 81%) [6]. Такие концентрации соляной кислоты и желчи соответствуют условиям в живом организме и являются физиологичными. Это доказывает наличие устойчивости LGG® к кислой среде желудка и воздействию желчных кислот в двенадцатиперстной кишке.

Способность пробиотического штамма фиксироваться к поверхности интестинальной мукозы важна для транзиторной колонизации. Доказано, что LGG® обладают высокими адгезивными свойствами в составе пристеночной слизи и при непосредственном контакте с эпителиальными клетками. В отличие от других штаммов лактобацилл, LGG® имеют жгутикоподобные волоски на поверхности клетки, называемые «пили», которые важны для фиксации к поверхности слизистой оболочки.

Ингибирование патогенов

Способность ингибировать патогены — это важный механизм, с помощью которого пробиотики обладают способностью уменьшать частоту, тяжесть и продолжительность кишечных инфекций. Существует целый ряд механизмов, благодаря которым пробиотики способны ингибировать патогенные микроорганизмы. К ним относятся:

• продукция ингибирующих веществ (молочная кислота, бактерицины);
• конкуренция за пищевые субстраты или за место фиксации (пристеночная слизь, клеточные рецепторы);
• деградация токсинов;
• индукция иммунного ответа.

Модуляция кишечной микробиоты

В толстой кишке человека обитает большое разнообразие микроорганизмов, среди которых лактобациллы занимают важное место в составе сложной экосистемы. Кишечная микробиота выполняет важную роль в поддержании здоровья. Микробиота является метаболически активной и служит защитным механизмом для всего организма. Отклонения в ее составе приводят к разным заболеваниям как организма в целом, так и разных отделов ЖКТ [7]. Существует симбиотическое взаимодействие между кишечной микробиотой и макроорганизмом, поскольку макроорганизм обеспечивает микробное сообщество необходимыми нутриентами, а микробиота выполняет важную роль в созревании ЖКТ, переработке ряда нутриентов и защите от патогенных микробов. Более того, кишечная микробиота является важнейшим иммунологическим органом нашего организма и выполняет ключевую роль в формировании и поддержании иммунной системы. В европейской монографии ILSI «Пробиотики, пребиотики и кишечная микробиота» отмечено, что высокое преобладание бифидобактерий и лактобацилл представляет собой «наиболее здоровую микробную композицию» [8]. В частности, такой постулат основан на том факте, что у детей грудного возраста преобладают бифидобактерии и лактобациллы, которые ферментируют углеводы и вырабатывают органические кислоты, которые лишены токсического потенциала. Активность LGG® сопровождается повышением доли полезных бактерий, что одновременно подавляет рост условно-патогенных бактерий.

Пробиотикам присущи три основных механизма действия. Во-первых, определенные пробиотики обладают способностью подавлять или ликвидировать патогены. Второй механизм заключен в способности определенных пробиотических штаммов укреплять эпителиальную барьерную функцию, модулируя сигнальные пути или укрепляя целостность межклеточных плотных связей. В-третьих, большинство пробиотических штаммов обладает иммуномодулирующими свойствами, оказывая штаммоспецифическое местное и системное действие.

Принимая во внимание комплексный характер каждого из трех механизмов действия, необходимо отметить, что разные штаммы вызывают разные типы ответа в макроорганизме. Поэтому результаты изучения одного штамма Lactobacillus нельзя переносить на другие штаммы. Исследование молекулярных механизмов действия пробиотиков должно учитывать штаммоспецифические свойства. Различные штаммы Lactobacillus имеют различные специфические свойства, экскретируют различные поверхностные молекулы и секретируют белки и метаболиты, напрямую взаимодействующие с организмом хозяина.

Желудочно-кишечный дискомфорт

Периодическое возникновение боли в животе, спазмов, метеоризма, кишечных колик при отсутствии органических причин или обменных нарушений принято называть «кишечным дискомфортом». Обычно эти явления связаны с пищей или с приемом лекарственных препаратов и весьма вариабельны по частоте и степени выраженности. Снижение степени желудочно-кишечного дискомфорта служит показателем улучшения функции ЖКТ и считается «положительным физиологическим эффектом».

В одном исследовании прицельно изучали влияние LGG® на функциональные нарушения ЖКТ и болевой синдром у детей [9]. В двойное плацебо-контролируемое исследование (ПКИ) были включены 104 ребенка (6–16 лет) с функциональной диспепсией (ФД). Синдром раздраженного кишечника или функциональные боли в животе (ФБЖ) оценивались согласно Римским критериям II пересмотра [9]. LGG® (3 × 10⁹ КОЕ) или плацебо назначали 2 раза в день в течение 4 недель. Критерием успешности лечения считали исчезновение болевых приступов по окончании курса терапии. В результате такой эффект был достигнут в 25% случаев в группе LGG® и лишь в 9,6% в группе плацебо (р = 0,02).

Избыточный детский плач (excessive crying) у практически здоровых детей совпадает с периодом сразу нескольких процессов созревания, которые происходят в ЖКТ в ответ на массивное нашествие антигенов вследствие микробной колонизации и большого объема (до 1/5 веса тела) потребления пищи. Принципиальные попытки уменьшить плач ребенка основаны на изменении режима питания и попытках модуляции кишечной микробиоты [10].

Результаты исследования с участием 89 детей в возрасте 7–12 недель были основаны на попытке связать воедино состав кишечной микробиоты и беспокойство и продолжительность крика. В двойном слепом ПКИ дети получали LGG® (10⁹ КОЕ/день в возрасте 1–30 дней и 2 × 10⁹ КОЕ/день в возрасте 31–60 дней), а затем находились на катамнестическом наблюдении весь первый год жизни [11]. Дети, которых относили в группу «избыточного крика», значительно реже встречались в LGG®-группе, чем в группе плацебо. По данным микробиологических исследований, в контрольной группе (без LGG®) значительно чаще в стуле детей определяли

Clostridium hydrolyticum, чем в группе, получавшей LGG® (р = 0,05).

Таким образом, назначение LGG® в дозах от 1 × 10⁹ до 6 × 10⁹ КОЕ/день оказывает положительный эффект при таких нарушениях, как абдоминальная боль и кишечный дискомфорт у детей.

LGG® и формирование иммунитета

Существуют убедительные доказательства того, что некоторые пробиотики положительно влияют на состояние иммунной защиты организма [12]. Одним из таких примеров является их протективное действие в отношении воздействия патогенов, вызывающих заболевания респираторного тракта. Влияние LGG® на патогены дыхательных путей изучалось у детей.

В исследовании с участием 513 здоровых детей, посещающих детский сад, им назначали молочный напиток, содержащий 1–2 × 10⁹ КОЕ/день или обычное молоко в течение 5 дней в неделю на протяжении 7 месяцев. Оказалось, что пропуски посещения детского сада по болезни были значительно реже в группе, получавшей LGG® (4,9 против 5,8 дня на ребенка, р = 0,03) [13]. К тому же у детей, получавших LGG®, суммарно была ниже заболеваемость ОРВИ по сравнению с контрольной группой (р = 0.03). Реже встречались и респираторные инфекции, сопровождающиеся инфекциями (отит), и реже возникали показания для назначения антибиотиков [13].

В двойном слепом ПКИ с участием 281 ребенка в возрасте старше 1 года в условиях детского учреждения дети получали 100 мл ферментированного молока с LGG® (1 × 10

⁹ КОЕ/сутки) или плацебо в течение 3 мес. В группе LGG® значительно реже наблюдались ОРВИ, имеющие продолжительность более 3 дней (р < 0,001), и сократилось число пропусков посещения детского сада (р < 0,001) [14].

Иммунный ответ на аллергены

Факторы, влияющие на атопические заболевания, связаны с функцией кишечного барьера и нарушением иммунного ответа на антигены окружающей среды [15, 16].

Чтобы оценить риск развития аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит (АД), и возможность их профилактики с помощью модуляции кишечной микробиоты, была обследована группа семей с высоким риском развития аллергии. 159 будущих матерей были рандомизированы в две группы и получали либо LGG® (10¹⁰ КОЕ), либо плацебо в капсулах ежедневно в течение 2–4 недель до ожидаемого срока родов [17]. После рождения ребенка или кормящая мать, или младенец получали LGG® в течение 6 месяцев. Дети прошли клиническое обследование в возрасте 2 лет. Частота АД в группе, получавшей LGG®, составила 23%, в группе плацебо — 46% (р = 0,006). Далее этот результат был подтвержден авторами, когда детям исполнилось 4 года и 7 лет [18, 19]. При обследовании в 7-летнем возрасте с помощью шкалы регрессии Cox было показано, что риск АД был значительно снижен в группе LGG® по сравнению с контрольной группой (р = 0,027) [19].

Несколько исследований посвящено изучению пробиотиков в плане индукции благоприятного иммунного ответа на пищевые аллергены у детей с атопией.

Изучая формирование толерантности к белкам коровьего молока (БКМ), Berni Canani и соавт. [20] выполнили ПКИ, в котором было показано, что добавление LGG® в состав глубокого гидролизата казеина ускоряет выработку толерантности к БКМ у детей с аллергией к БКМ по сравнению с детьми, которые получали смесь гидролизата без пробиотика.

Результаты проспективного долговременного катамнестического исследования у детей, которые получали или только LGG®, или LGG® в сочетании с другими штаммами, перинатально показали, что дети, получавшие только LGG® или этот штамм в сочетании с другими штаммами, имели более низкий риск аллергических заболеваний (аллергический ринит, экзема, пищевая аллергия или астма) при продолжительном катамнестическом наблюдении [20].

Объединив все данные этих исследований, можно сделать вывод, что LGG® оказывают положительное физиологическое влияние на ответ против аллергенов (например, при АД), что способствует уменьшению риска развития аллергических заболеваний — пищевой аллергии и астмы.

Безопасность

В документе ФАО/ВОЗ «Здоровье и пищевые свойства пробиотиков в продуктах питания, включая сухое молоко, с живыми лактобактериями» безопасность пробиотиков определена следующим образом: «Информация, накопленная до настоящего времени, показывает, что лактобациллы имеют длительную историю использования в качестве пробиотиков без установленного риска для человека, и это является лучшим доказательством их безопасности. Кроме того, не обнаружено патогенных или вирулентных свойств у лактобацилл, бифидобактерий или лактококков».

Штамму LGG® присвоен статус GRAS от Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) — Generally regarded as safe и аналогичный статус безопасности QPS от Европейского агентства по безопасности пищевой продукции (European Food Safety Authority, EFSA).

Cтандарт Codex Alimentarius для ферментированных видов молока разрешает использовать безопасные микроорганизмы в составе ферментированных молочных продуктов — детских кисломолочных смесей (ФAO/ВОЗ 2003, Codex Stan 243–2003).

LGG® считаются самыми безопасными благодаря длительной истории безопасного применения в клинической практике рода Lactobacillus, подвида L. rhamnosus и в особенности конкретного штамма LGG®.

Длительность назначения варьирует от одной недели до одного года. Формы применения разнообразны — от сухих детских молочных смесей до молочных продуктов, а также в виде фармпрепаратов (БАДов) в форме капсул, таблеток и саше или стиков. В большинстве опубликованных работ отсутствуют указания на какие-либо побочные эффекты, связанные с использованием LGG®.

В двух недавних исследованиях обратили внимание на долговременное влияние LGG® у детей [21, 22]. Например, Scalabrin и соавт. [21] оценили данные о безопасности долговременного применения LGG® в первые пять лет жизни, когда дети получали этот пробиотик на первом году жизни в составе детских молочных смесей. В ходе исследования были обследованы 183 ребенка, которые получали смесь с LGG® в течение одного года. Оценивали вес и рост, нервно-психическое развитие, а также наличие аллергических и инфекционных заболеваний за первые 5 лет жизни. Среди этих детей, которым исполнилось 5 лет, отмечены нормальные показатели роста и развития, отсутствие инфекций или аллергических заболеваний, которые могли быть связаны с длительным применением LGG®.

В 2013–2017 гг. Lindelin и соавт. [22] провели проспективное исследование, охватывающее детей, которые получали LGG® как таковой или в сочетании с другими штаммами пробиотиков в период с 1997 по 2012 гг. Авторы не обнаружили различий в показателях роста, развития и неинфекционной заболеваемости между детьми, которые получали пробиотики или плацебо пренатально.

В заключение следует отметить, что существует большое количество продуктов, содержащих LGG®, и миллионы людей используют эти продукты на протяжении более 30 лет. В очень редких случаях встречаются сообщения о побочных эффектах, что свидетельствует о высокой степени безопасности штамма LGG®.

Исключительно высокая технологическая стабильность штамма LGG® позволяет успешно использовать его в производстве сухих детских смесей.

В настоящее время на рынке РФ зарегистрированы три продукта серии Nutrilak Premium ProComfort (Nutrilak Premium Гипоаллергенный, Nutrilak Premium Кисломолочный, Nutrilak Premium Caesarea Бифи), обогащенные LGG®.

LGG® является товарным знаком компании Christian Hansen, Дания.

Литература

1. Gorbach S. L. Probiotics and gastrointestinal health // Am. J. Gastroenterol. 2000. Vol. I, p. 2–4.
2. Goldin B. R., Gorbach S. L., Saxelin M., Barakat S., Gualtieri L., Salminen S. Survival of Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract // Dig Dis Sci. 1992, vol. 37 p. 121–128.
3. Корниенко Е. А., Мазанкова Л. Н., Горелов А. В., Ших Е. В., Намазова-Баранова Л. С., Беляева И. А. Применение пробиотиков в педиатрической практике: анализ лечебного и профилактического действия с позиций доказательной медицины // Лечащий Врач. 2015, № 9, 7–13.
4. Сафонова М. А., Кузнецов О. Ю. Пробиотические препараты для коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Вестник Ивановской медицинской академии. 2012, т. 17, № 1, 49–54.
5. Doron S., Snyderman D. R. Risk and safety of probiotics // CID. 2015, vol. 60 (suppl. 2), S129-S134.
6. Mandal H., Jariwala R., Bagchi T. Isolation and characterization of lactobacilli from human feces and indigenous fermented foods for their potential application as probiotics // Can J Microbiol. 2016, vol. 62 (4), p. 349–359.
7. Salminen S., Gueimonde M. Gut mivrobiota in infants between 5 and 24 months of age // Nestle Nutr Workshop, Ser Pediatr Progr. 2005, vol. 56, p. 43–51.
8. Binns N. Probiotics, prebiotics and the gut microbiota / ILSI Europe, Concise Monograph Series, 2013.
9. Gawronska A., Dziechciarz P., Horvath A. et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of Lactobacillus GG for abdominal pain disorders in children // Aliment Pharmacol Ther. 2007; vol. 25, p. 177–184.
10. Francavilla R., Muniella V., Magista A. M. Randonised placebo controlled study of Lactobacillus GG in infants with abdominal pain // Akiment Pharmacol Ther. 2007, vol. 25, p. 177–184.
11. Partty A., Kalliomaki M., Endo A. Compositional development of Bifidobacterium and Lactobacillus microbiota is linked with crying and fussing in early infancy // PloS One. 2012, vol. 7 (3), e32495.
12. Суржик А. В. Влияние пробиотической культуры Lactobacillus rhamnosus GG на иммунный ответ организма // Вопр. совр. педиатрии. 2009, т. 8, № 23, с. 54–58.
13. Hatakka K., Savilahti E., Ponka A. Effectof long term consumption of probiotic milk on infection of children attending day care centers: double blind randomized study // BMJ. 2001, vol. 322, p. 1327–1329.
14. Hojsak I., Abdovic S., Szajewska H., Milosevic M., Krznaric Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the Prevention of Nosocomial Gastrointestinal and Respiratory Tract Infections // Pediatrics. 2010, vol. 125: E1171-E1177.
15. Isolauri E., Kalliomaki M., Laitinen K., Salminen S. Modulation of development of intestinal barrier function and microbiota: a new aim of treatment of allergic diseases // Curr Pharm Des. 2008; 14: 1368–1375.
16. Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Яцык Г. В., Степанова Т. Н., Грибакин С. Г. Роль нарушений барьерной функции кишечника в развитии пищевой аллергии у детей // Вопр. совр. педиатрии. 2013, т. 12, № 2, с. 12–19.
17. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H., Kero P., Koskinen P., Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2001, vol. 357: p. 1076–1079.
18. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T., Arvilommi H., Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2003, vol. 361: p. 1869–1871.
19. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T., Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo- controlled trial // J Allergy Clin Immunol. 2007, vol. 119: p. 1019–1021.
20. Berni Canani R., Nocerino R., Terrin G., Frediani T., Lucarelli S., Cosenza L., Passariello A., Leone L., Granata V., Di Costanzo M. Formula selection for management of children with cow’s milk allergy influences the rate of acquisition of tolerance: a prospective multicenter study // J Pediatr. 2013, vol. 163: p. 771–777.
21. Scalabrin D. M., Harris C., Johnston W. H. Long-term safety assessment in children who received hydrolyzed protein formula with Lactobacillus rhamnosus GG: a 5-year follow-up // Eur J Pediatr. 2017, vol. 176, p. 217–224.
22. Lundelin K., Poussa T., Salminen S. Long-term safety and efficacy of perinatal probiotic intervention // Pediatr. Allergy Immunol. 2017, vol. 28, p. 170–175.

---

С. Г. Грибакин*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
А. Г. Тимофеева**
О. А. Боковская***

* ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва
** ФГАУ НМИЦ ЗД МЗ РФ, Москва
*** АО «ИНФАПРИМ», Москва

¹ Контактная информация: serg.gribakin2016@yandex.ru

Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®): что мы знаем об эффективности и безопасности?/ С. Г. Грибакин, А. Г. Тимофеева, О. А. Боковская
Для цитирования: Лечащий врач № 4/2019; Номера страниц в выпуске: 92-95
Теги: молочная смесь, иммунитет, вскармливание, аллергия.