Антидепрессанты в практике врача-невролога. Обзор лекции.

Проблема депрессивных расстройств не теряет своей актуальности. Около 280 млн людей во всем мире страдают депрессией, и чаще – это женщины. Например, симптомы депрессии испытывает каждая десятая беременная или только что родившая женщина. Особенно острой проблему эмоциональных расстройств в целом и депрессии в частности делает тенденция к хронизации и высокий риск суицида: ежегодно более 700 тыс. человек умирают в результате самоубийства. В обзоре лекции Леонида Владимировича Климова, к.м.н., врача-невролога, старшего научного сотрудника Института цереброваскулярной патологии и инсульта «Федерального центра мозга и нейротехнологий» ФМБА России детально обсуждается алгоритм диагностики депрессивных расстройств различной тяжести и главные принципы выборы терапии в зависимости от клинического течения заболевания.

Депрессия в практике врача первичного звена

Ключевой вопрос при ведении пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами в рамках первичного звена здравоохранения – к какому специалисту следует направлять пациента? Согласно закону «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании» (от 02.07.92 г. №3185), врач-терапевт или невролог может вести и назначать лечение пациентам с субпороговой, легкой или умеренной степенью выраженности психопатологии. Аналогично, актуальным остается приказ МЗ РФ, который гласит, что врач имеет право назначить адекватное психотропное лечение в рамках показаний к назначению конкретных препаратов (от 20.12.2012 г. №1175н). Помимо этого, антидепрессанты, содержащие в составе малые количества психотропных компонентов и их прекурсоров, выписываются на обычном рецептурном бланке (107-1/н; приказ МЗ РФ от 14.91.2019 г. №4н), а при наличии медицинских показаний, таких как индивидуальная непереносимость или другие жизненные показания, по решению врачебной комиссии лекарственный препарат может назначаться не только по МНН, но и по торговым наименованиям (приказ МЗ РФ от 14.91.2019 г. №4н).

Характерной особенностью депрессии является так называемая «депрессивная триада»: ангедония (снижение настроения и утрата способности переживать радость), нарушения мышления (негативные суждения, пессимистический взгляд на происходящее и т.д.) и двигательная заторможенность. Все вместе они формируют клиническую картину депрессивного расстройства, которое сопровождается отрицательным эмоциональным фоном, общей пассивностью поведения, изменением мотивационной сферы и когнитивных представлений. Эксперты выделяют ряд факторов, повышающих вероятность развития депрессии:

• Пережитые в течение года стрессы (повышают вероятность в 3-4 раза).
• Женский пол (депрессия в 2.2 раза чаще встречается у женщин, что в том числе обусловлено социальными и семейными проблемами и гендерными физиологическими особенностями).
• Пожилой возраст (повышение риска в 1.5 раза на 10 лет жизни).
• Зависимости (алкогольная и наркотическая).
• Инвалидность.
• Низкий уровень образования.

На нейрофизиологическом уровне в основе патогенеза депрессии лежит дисрегуляция моноаминовой системы («моноаминовая» гипотеза развития депрессии), сопряженная со снижением высвобождения и взаимодействия серотонина, норадреналина и дофамина с постсинаптическими рецепторами. В частности, согласно трехчастной модели депрессии, дефицит серотонина способствует развитию тревоги, приступов паники, тахикардии, потливости, тахипноэ сухости слизистых, нарушений пищеварения и сна. При дефиците норадреналина наблюдается повышенная утомляемость, нарушение внимания и концентрации, двигательная заторможенность и замедление мыслительных процессов, а также болевой синдром. Дефицит дофамина проявляется ангедонией, нарушением плавности и содержательности мышления и трудностями в мотивации.

Помимо моноаминовой модели существуют дополнительные модели депрессии. Например, стресс-диатезная модель предполагает генетическую предрасположенность к аффективным расстройствам и повышенную уязвимость к стрессогенным воздействиям. В патогенезе депрессии также важную роль может играть десинхронизация циркадных ритмов с циклом сон-бодрствование и снижение нейропластичности мозга. В основу реабилитации пациентов часто входит биопсихосоциальная или поведенческая модель депрессии.

Алгоритм диагностики депрессии

Установление диагноза депрессии всегда носит комплексный характер и должно включать данные опроса и учет предъявляемых пациентом жалоб, наблюдение за поведением и внешним обликом пациента, а также данные анамнеза, в том числе наличие стрессорного воздействия, послужившего триггером к снижению настроения, частота и длительность периодов снижения настроения в прошлом, семейный анамнез аффективных нарушений, суицидальные попытки у пациента и близких родственников, соматические расстройства и др. Основные диагностические критерии депрессивного эпизода включают:

1. Пониженное или печальное настроение.
2. Утрату интересов или чувства удовольствия.
3. Снижение энергии и повышенная утомляемость.

Дополнительно следует обращать внимание на:

• сниженную способность к сосредоточению внимания,
• наличие идей виновности и самоуничижения,
• снижение самооценки и неуверенность в себе,
• мрачное видение будущего,
• расстройства аппетита,
• суицидальные мысли или действия,
• нарушения сна.

При наличии трех основных и четырех дополнительных симптомов устанавливается диагноз тяжелого депрессивного эпизода, двух основных и трех дополнительных – среднего и двух основных и двух дополнительных – легкого депрессивного эпизода. При этом, при постановке диагноза ключевую роль играет временной промежуток, в течение которого манифестируют указанные симптомы. Чтобы отличить депрессию от ситуативных флуктуаций настроения, «достаточным» для постановки диагноза считается период симптомов длительностью от 1 месяца и большую часть дня.

При диагностике эмоциональных расстройств также крайне важен дифференциальный подход, позволяющий отличить депрессию от других, в том числе соматических расстройств. Основные проблемы дифференциальной диагностики обусловлены атипичным характером течения депрессии, при котором пациенты не предъявляют жалобы на снижение настроения, а также проявлением депрессии в виде соматизированных или алгических симптомов различной локализации («маски» депрессии). Помимо этого, диагностику может затруднять скрытие симптомов депрессии, связанное в том числе со страхом стигматизации психических расстройств, наличия идеи виновности, социальная отгороженность пациента и снижение самооценки, ведущие к вербальному отказу от помощи.

Для диагностики соматизированных депрессий и депрессий, коморбидных соматическому заболеванию, важно выявить отдельные, но наиболее значимые симптомы депрессии, такие как тоска, патологический суточный ритм, идеи самообвинения, суицидальные мысли, а также периодичность манифестации болезненной симптоматики. Вместе с этим, отсутствие объективных признаков соматического заболевания, периодичность (в том числе суточная с улучшением состояний во второй половине дня) или сезонность манифестации болезненной симптоматики и отсутствие результатов лечения соматической патологии вместе с улучшением состояния с началом приема антидепрессантов служат надежными критериями для установления маскированных депрессий.

Для диагностики эмоциональных нарушений врачу доступен широкий арсенал инструментов и тестов: шкала Гамильтона, шкала Монтгомери-Асберг, шкала Бека, шкала Цунга, PHQ-9, Госпитальная шкала тревоги и депрессии и др. Шкалы особенно удобны в случае, если пациент не готов или испытывает трудности с описанием симптомов при вербальной коммуникации.

Терапия депрессии

Лечение депрессии опирается на пять основных принципов.

1. Активный подход к диагностике и лечению: пациенты часто имеют предыдущий анамнез и склонны к низкой приверженности терапии (особенно длительной).
2. Длительность лечения зависит от вероятности рецидива и составляет от 4-6 мес. до 1-5 лет. Вероятность рецидива при этом выше при обсессивных и фобических расстройствах.
3. Следует добиваться полной ремиссии депрессивных симптомов.
4. После ремиссии требуется поддерживающая терапия.
5. В рамках медикаментозной терапии предпочтение отдается монотерапии антидепрессантом.

Основу медикаментозной терапии депрессии составляют психотропные лекарственные средства, антидепрессанты. У пациента с депрессией они оказывают тимолептическое действие, т.е. улучшают настроение, снижают апатию, раздражительность, эмоциональное напряжение и тревогу, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит и психическую активность, в то время как у людей без депрессии многие антидепрессанты, как правило,

не вызывают подобных эффектов. Несмотря на и так относительно короткую историю использования (антидепрессивное действие лекарственных препаратов было впервые открыто в 1951 г. во время клинических испытаний противотуберкулезных средств, а сам термин «антидепрессанты» был введен в 1953 г.), селективные ингибиторы моноаминоксидазы и селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина были синтезированы только в 1960-х годах. Со временем стали появляться препараты с меньшим количеством побочных эффектом и более селективным действием.

Терапия депрессии включает три основных этапа: купирующая, стабилизирующая и противорецидивная терапия. В острую фазу заболевания терапия направлена на достижения ремиссии – отсутствие признаков и симптоматики текущего эпизода депрессии и восстановление функций. В поддерживающую фазу приоритетом становится предотвращение рецидивов и развития хронической формы. При повторном обострении симптомы могут возвращаться. Как правило, это происходит в течение шести месяцев после ремиссии. Выздоровление наблюдается, когда пациент становится полностью работоспособен и возвращается к нормальному функционированию. Рецидив, т.е. новый эпизод депрессии может происходить после полного выздоровления. Ответ на терапию считается положительным при снижении симптомов депрессии более чем на 50% (как минимум, умеренная степень общего улучшения). Частичный ответ соответствует снижению симптомов на 25-50%, а отсутствие ответа – менее чем 25%.

В острой фазе целью фармакотерапии является достижение ремиссии симптомов в период от 8 до 12 недель. Раннее улучшение (более чем на 20-30% по сравнению с исходными показателями депрессии через 2-4 недели) предсказывает ответ и ремиссию через 6-12 недель. При легкой и умеренной степени тяжести депрессии пациентам следует предлагать психосоциальное вмешательство или психотерапию. Решение о необходимости назначения антидепрессантов в качестве первоначальной меры следует принимать при наличии в анамнезе депрессии средней или тяжелой степени и отсутствии реакции на немедикаментозные вмешательства, а также по предпочтению пациента и предшествующей реакции на антидепрессанты. Важно помнить, что пациент всегда должен находиться под пристальным наблюдением врача и быть назначен на повторный прием в течение двух недель.

Как выбирать антидепрессанты?

Выбор антидепрессантов определяется клинической картиной депрессивного расстройства. А.В. Снежневский в своей клинической классификации выделяет антидепрессанты со стимулирующим (флуоксетин, моклобемид, нортриптилин, бупропион, аминептин и др.), седативным (амитриптилин, доксепин, азафен, амоксипин, тразодон и др.) или сбалансированным (мапротилин, сертралин, пароксетин, мелитрацен, досулеин и др.) действием. По мишеням воздействия выделяют антидепрессанты селективного («одинарного»), двойного и тройного действия. К антидепрессантам тройного действия относят трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, кломипрамин). Препараты двойного действия включают ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН; дулоксетин, милнаципран, венлафаксин и др.), антагонисты пресинаптических альфа-2 адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов (ААСР; миртазапин), ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина (ИОЗДН; буспирон). Антидепрессанты селективного действия также включают широкий спектр терапевтических средств, например, селективные ингибиторы обратного захвата дофамина (СИОЗД; этилфенидат, модафинил), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН; мапротилин, ребоксетин), ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина (СИОЗНАН; миаксерин) и ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; сертралин, циталопрам, пароксетин, флувоксамин, эсциталопрам, флуоксетин).

В четверку наиболее эффективных антидепрессантов (по данным систематического обзора и мета-анализа сравнительной эффективности и переносимости 21 антидепрессанта, применяемого для купирующей терапии большого депрессивного расстройства) вошел Венлафаксин (Велаксин). Его эффективность и скорость наступления эффекта была сопоставима и, в ряде исследований, выше, чем у эталонных трициклических антидепрессантов: антидепрессивное действие венлафаксина при быстрой эскалации дозы (≥200 мг/сут) у пациентов с тяжелой депрессией регистрировалось уже на 4-й день лечения. Через месяц лечения у каждого второго пациента с клинической депрессией была отмечена клиническая ремиссия – выраженность депрессии снижалась в 2.5 раза. Через три месяца терапии ремиссия достигалась у 80% больных, что позволяло переходить на поддерживающую терапию. При умеренной депрессии ремиссия и купирование тревожных симптомов наблюдались у 80% больных на 3-4 неделю терапии по сравнению с другими препаратами (ремиссия у 50% больных на 5-6 неделю).

Венлафаксин и его активный метаболит, о-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина (в очень высоких дозах). Механизм антидепрессивного действия связан со способностью венлафаксина усиливать активность нейромедиаторов при передаче нервных импульсов в ЦНС. Венлафаксин и ОДВ влияют на обратный захват данных нейромедиаторов: повышают их концентрацию в синаптической щели, не обладая при этом сродством к холинергическим мускариновым, гистаминовым, альфа-1-адренергическим, опиоидным и бензодиазепиновым рецепторам, а также не подавляют активность моноаминоксидазы. За счет тройного действия венлафаксин потенцирует передачу нервного импульса от нейрона к нейрону и, благодаря дозозависимому эффекту на три нейромедиаторные системы, способен устранять симптомы депрессии любой степени тяжести. В дозировке 75-125 мг препарат действует преимущественно на серотониновую систему и позволяет корректировать легкие депрессивные расстройства, которые сопровождаются гипотимией, тревогой, обсессиями и компульсиями; в дозировке 125-225 мг венлафаксин действует и на норадреналиновую систему и купирует состояния с психомоторной заторможенностью и рассеянностью; в дозировке 225-375 мг препарат начинает действовать на дофаминовую систему и применяется для лечения психотической депрессии. В последнем случае лечение стоит проводить в условиях стационара. Наличие двух форм, таблеток (37.5 и 75 мг) и капсул пролонгированного действия (75 мг и 150 мг), позволяет титровать препарат согласно выбранной схеме лечения. Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 75 мг в два приема в форме таблеток (по 37.5 мг 2 раза в день) или 1 капсула пролонгированного действия 75 мг (утром или вечером). Поддерживающее лечение может продолжаться более 6 месяцев. Прекращение приема препарата следует проводить постепенно (например, при курсе терапии в течение 6 недель и более период постепенной отмены препарата должен быть не менее 2 недель, в зависимости от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента).

В случае отсутствия эффекта монотерапии в течение периода, достаточного для развития специфического эффекта, т.е. 6-8 недель (а именно, эффекта от двух последовательных курсов монотерапии антидепрессантами с разным механизмом действия при условии их применения в адекватных терапевтических дозах, при этом установление эффективности при использовании трициклических антидепрессантов избавляет врача от необходимости выбора препаратов в группе СИОЗСН и СИОЗС, так как их механизм действия поглощается действием трициклических антидепрессантов, также тормозящих обратный захват моноаминов), невозможности применения высокоэффективных антидепрессантов из-за риска развития побочных эффектов и наличии сложных коморбидных тревожно-депрессивных расстройств (предполагают высокую вероятность наличия общих патогенетических звеньев) возможно назначение комбинированной антидепрессивной терапии. Следует помнить правила комбинированной терапии:

• Суммация: назначения препаратов, механизм действия которых не имеет общих точек формирования эффекта (тианептин, адеметионин или агомелатин в комбинации с другими антидепрессантами).
• Потенцирование: для усиления действия препаратов, значительно превосходящего суммирование их эффектов. В данном случае назначают средства, имеющие варианты взаимодействия на нейрохимическом уровне с усилением результирующих эффектов (например, накопление серотонина и катехоламинов, когда с ингибиторами обратного захвата совместно применяют ИМАО). Однако при этом следует иметь в виду, что эффекты одного из препаратов могут поглощаться действием более высокопотентного средства, результатом чего будет отсутствие потенцирования.

Коморбидное течение тревоги и депрессии указывает на вовлечение серотониновых рецепторов 5-НТ1А, которые являются важнейшим звеном патогенеза обоих состояний. В данном случае для купирования тревоги возможно назначение дополнительных препаратов (например, буспирон, который в составе комбинированной терапии оказывает мультитаргетное анксиолитическое и антидепрессивное действие посредством модуляции активности серотонинергической и дофаминергической систем).