Исследование для оценки эффективности и безопасности венлафаксина пролонгированного действия пациентов с большим депрессивным расстройством в Японии

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности венлафаксина пролонгированного действия и долгосрочное расширенное исследование пациентов с большим депрессивным расстройством в Японии

Teruhiko Higuchi, Kunitoshi Kamijima, Kazuyuki Nakagome, Rio Itamura, Yuko Asami, Kazuhiko Kuribayashi, Takayuki Imaeda

Перевод из журнала International Clinical Psychopharmacology

(оригинал).

Опубликовано 1 января 2016 г.

Аннотация

Целью данного исследования являлась оценка антидепрессивной эффективности и безопасности венлафаксина пролонгированного действия у японских пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР). Мы выполнили двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование с фиксированными (75 мг/день) и гибкими (75–225 мг/день, большинство пациентов достигло верхнего лимита) дозами и продолжили его долгосрочным расширенным открытым исследованием. В испытание были включены амбулаторные пациенты не моложе 20 лет с диагнозом БДР. Первичным критерием эффективности было выбрано изменение общего балла по Шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D17) от исходного к показателям 8й недели. Вторичные критерии эффективности в двойном слепом исследовании включали Шкалу Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale), Краткий опросник по симптомам депрессии (Quick Inventory of Depressive Symptomatology self-report version), HAM-D6, и Шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scales). В целом, было рандомизировано 538 пациентов; значимые различия первичной переменной эффективности наблюдались в группе фиксированной дозы (-10,76; P=0,031), но не в группе гибкой дозы (-10,37; P=0,106) по сравнению с плацебо (-9,25). Однако группа гибкой дозы показала значимую эффективность по некоторым вторичным показателям. Количество нежелательных явлений, ассоциированных с лечением, за период исследования составило 51,7% и 67,8% в группах фиксированной и гибкой дозы соответственно, по сравнению с 38,8% в группе плацебо. На протяжении всего периода исследования не наблюдалось никаких специфических для Японии негативных явлений. Таким образом, венлафаксин замедленного высвобождения показал свою эффективность и безопасность для лечения БДР в Японии.

Введение

Большое депрессивное расстройство (БДР) является серьезным инвалидизирующим состоянием с высокой заболеваемостью и смертностью, и затрагивает более 350 миллионов человек во всем мире (World Health Organization, 2012). Тем не менее, его встречаемость в различных странах существенно разнится. Распространенность в течение жизни и года эпизодов БДР, определяемых на основании 4го издания Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV) с использованием Структурированного международного диагностического опросника ВОЗ, для Японии составляет 6,6% и 2,2% соответственно (Bromet et al., 2011). Хотя для лечения использовались как психологические, так и фармакологические методы, фундаментом терапии остаются антидепрессанты. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации психиатров, Японского сообщества аффективных расстройств и Международного Консенсуса по БДР, антидепрессанты рекомендуются в качестве средства первого выбора для пациентов с БДР от умеренной до тяжелой степени (American Psychiatric Association, 2010, Nutt et al., 2010; Japanese Society of Mood Disorders, 2013). При большом разнообразии различных типов антидепрессантов, препаратами первой линии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН). Хотя два СИОЗСН (милнаципран и дулоксетин) и четыре селективных ингибитора обратного захвата серотонина (флувоксамин, пароксетин, сертралин и эсциталопрам) были одобрены в Японии на август 2015 года, максимальные дозы для большинства из них значительно ниже, чем в западных странах, по причине специфического баланса между преимуществами и рисками у японского населения. Например, максимальные дозировки, утвержденные для лечения БДР в США/Японии, следующие: милнаципран (200 мг/100 мг), дулоксетин (120 мг/60 мг), флювоксамин (300 мг/150 мг), пароксетин (50 мг/40 мг), сертралин (200 мг/100 мг) и эсциталопрам (20 мг/20 мг). В большинстве стран утвержденная максимальная суточная доза пролонгированного венлафаксина составляет 225 мг. Следует также отметить, что уровень ремиссии на стартовой терапии БДР довольно низкий (Trivedi and Daly, 2008). Таким образом, для удовлетворения нереализованных медицинских потребностей терапии БДР первой линии в Японии необходимо изучить возможности применения широкого диапазона дозировок, аналогичных западным.

Венлафаксин немедленного высвобождения был первым СИОЗСН, одобренным FDA в 1993 году для лечения БДР у взрослых (Papakostas, 2009a). Венлафаксин замедленного высвобождения, пероральный препарат венлафаксина HCl (1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил) этил] циклогексанол-HCl) для приема раз в сутки, показал ту же длительность воздействия, как и венлафаксин немедленного высвобождения с приемом два или три раза в день. Быстрое достижение эффекта и его стойкость были установлены для обеих формул венлафаксина в плацебо-контролируемых исследованиях, включавших режимы фиксированного и гибкого дозирования (схемы с фиксированной дозой: Mendels et al., 1993; Khan et al., 1998; Rudolph et al. al., 1998, схемы с гибкими дозами: Cunningham, 1997; Thase, 1997; Rudolph and Feiger, 1999; Silverstone и Ravindran, 1999) от 75 до 375 мг/день. О продолжительности эффекта венлафаксина замедленного высвобождения дополнительно сообщалось и в некоторых других работах, — в том числе, в двухгодичном исследовании по предотвращению рекуррентных депрессивных эпизодов с помощью венлафаксина замедленного высвобождения (PREVENT) (Montgomery et al., 2004; Simon et al., 2004; Keller et al., 2007; Kornstein et al., 2008).

Настоящая работа представляет собой рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование преимуществ и рисков применения венлафаксина у японских пациентов с БДР. В частности, основной целью являлось сравнение антидепрессивной эффективности после 8 недель двойной слепой терапии фиксированными дозами (75 мг/день) венлафаксина замедленного высвобождения, гибкими дозами (75-225 мг/день) того же препарата, или плацебо. Вторичная цель заключалась в оценке безопасности и переносимости венлафаксина замедленного высвобождения у этих пациентов. Также мы суммируем и данные о безопасности, переносимости и эффективности пролонгированного венлафаксина, собранные в течение расширенного 44-недельного открытого исследования, продолжившего двойное слепое испытание.

Методы

Дизайн исследования.

Эти два исследования: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое 3й фазы с параллельными группами (http://www.clinicaltrials.gov; NCT01441440) и долгосрочное открытое расширенное (http://www.clinicaltrials.gov; NCT01485887) были предприняты для оценки эффективности и безопасности венлафаксина замедленного высвобождения в дозе 75 мг/день (фиксированная доза) и 75-225 мг/день (гибкая доза) по сравнению с плацебо.

Двойное слепое исследование включало 2х-недельный период скрининга, 8и-недельный период лечения и 2х-недельный период снижения дозы.

Пациенты

Для двойного слепого исследования были отобраны амбулаторные пациенты в возрасте не менее 20 лет с БДР, диагностированным на основании критериев DSM-IV, в качестве основного заболевания. У этих пациентов наблюдался единичный эпизод или рецидивы без психотических симптомов. Кроме того, на день скрининга больные должны были испытывать симптомы депрессии уже как минимум 90 дней при единичном эпизоде, и как минимум 28 дней при рекуррентной депрессии. Общий балл по Шкале депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) составлял, по меньшей мере, 26 на скрининге и базовом визитах, а изменение базового показателя по сравнению со скрининговым не превышало 25%. Общий балл по Краткому опроснику по симптомам депрессии для самоотчета из 16 пунктов (QIDS16-SR-J), составлял не менее 16 (Rush et al., 2003), а показатель по Шкале общего клинического впечатления – тяжесть заболевания (CGI-S) – не менее 4, также на скрининге и базовом визите. Кроме того, пациенты были обязаны предоставить собственноручно подписанный и датированный документ информированного согласия, гласящий, что они осведомлены обо всех соответствующих аспектах исследования, готовы и способны соблюдать график посещений, план лечения, сдавать лабораторные анализы и проходить другие необходимые процедуры. Все пациенты женского и мужского пола, биологически способные иметь детей, взяли на себя обязательство использовать надежный метод контрацепции в течение периода исследования, а также 28 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Пациенты, ранее проходившие терапию венлафаксином или десвенлафаксином, имевшие в анамнезе расстройства личности, умственную отсталость, токсикоманию, деменцию, психотическое, обсессивно-компульсивное, биполярное, тревожное, посттравматическое стрессовое расстройства или активные суицидальные тенденции, а также некоторые другие клинически важные медицинские состояния, определенные исследователями, или любые другие нестабильные заболевания, в частности, сердечно-сосудистой системы, были исключены. Кроме того, в популяцию исследования не вошли пациенты, которые в прошлом не откликались на два курса лечения антидепрессантами, постоянно принимали бензодиазепины в течение более чем 6 месяцев до скрининга, а также больные, у которых депрессия была связана с органическим психическим расстройством, вызванным общим состоянием здоровья или неврологическими нарушениями.

Пациенты могли выйти из исследования по своему желанию или по усмотрению исследователя в случае возникновения серьезного нежелательного явления (СНЯ) или нежелательного явления (НЯ), если пациент не мог принимать исследуемый препарат на 1-й и последующих неделях, если возникала необходимость в коррекции дозы после 4й недели, а также при высоком суицидальном риске, беременности пациентки или возникновении других затруднений. Пациенты, которые завершили двойной слепой этап без клинически значимых нарушений, относящихся к безопасности препарата, были включены в открытое расширенное исследование.

Условия

Двойное слепое исследование проводилось в 62 исследовательских центрах Японии (долгосрочное исследование – в 27) в период с ноября 2011 года по март 2014 года. Протоколы исследования и другие документы были одобрены Институциональным наблюдательным советом/Независимым комитетом по этике. Исследования выполнялись в соответствии с правовыми и нормативными требованиями, а также с общими принципами, изложенными в Международном руководстве по этике биомедицинских исследований с участием человека (Council for International Organizations of Medical Sciences, 2002.), Руководстве по надлежащей клинической практике и Хельсинской декларации. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Лечение

После скрининга (первое посещение) подходящие пациенты были рандомизированы на равные группы (1:1:1) для двойного слепого лечения плацебо, венлафаксином замедленного высвобождения 75 мг/день (фиксированная доза) или венлафаксином замедленного высвобождения 75–225 мг/день (гибкая доза). Прием венлафаксина был начат с 37,5 мг/день, затем доза могла быть увеличена до 75 мг/день (неделя 1). Если препарат хорошо переносился, пациенты переходили на прием 75 и 150 мг/день, в группах с фиксированной и гибкой дозой соответственно (неделя 2). В группе с гибкой дозой, при отсутствии у пациентов предпосылок к непереносимости, прием дополнительно увеличивался до 225 мг/день (неделя 3) даже при хорошем терапевтическом ответе на меньшую дозу (принудительное увеличение дозы). В случае появления проблем с переносимостью, было разрешено сохранить дозу или уменьшить ее. Пациенты исключались из исследования при отсутствии возможности приема необходимой дозы на 1й неделе и позже. С 4й недели коррекция дозы не допускалась.

У пациентов, принимавших 75 мг/день на конец терапевтического периода (неделя 8), период снижения дозы проходил следующим образом: уменьшение до 37,5 мг/день на первой неделе, назначение плацебо на вторую неделю, завершение терапии. Пациенты, которые получали 150 или 225 мг/день на конец терапевтического периода (неделя 8), получали сниженную дозу 75 мг/день в течение первой недели и 37,5 мг/день в течение еще одной недели. Участникам, включенным в открытое расширенное исследование, на 8й неделе отпускалось исследуемое лекарственное средство на долгосрочное исследование, но не на период снижения дозы. Всем пациентам, получавшим исследуемое лекарственное средство в течение любого времени на протяжении испытания, кроме будущих участников открытого расширенного этапа, был назначен контрольный визит через две недели после приема последней дозы препарата. Больные, которые прекратили терапию до 8 недели, находились под наблюдением еще в течение 2 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

Среди пациентов, которые полностью завершили двойной слепой этап, для дальнейшего участия в открытом расширенном исследовании (10 месяцев терапии + 1-3-недельный период снижения дозы) было отобрано 50. Два контрольных визита проводились в конце 2й и 4й недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Выбранные пациенты получали гибкую дозу препарата один раз в день (75, 150 или 225 мг/день). Все исследуемые средства принимались внутрь самостоятельно: три капсулы один раз в день, дома, после ужина. Прием препарата раз в день по утрам разрешался, если возникали опасения, что препарат плохо переносится или пациент не сможет придерживаться вечернего графика.

Критерии оценки

В обоих исследованиях степень соблюдения режима лечения определялась методом подсчета таблеток и выяснялась врачом на контрольных визитах. В двойном слепом исследовании биографические данные пациента, данные физикального обследование и показатели жизненно важных функций собирались во время скрининга (визит 1). Основными инструментами для оценки эффективности, показывающими степень и течение депрессивного расстройства, служили QIDS16-SR-J, Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), MADRS, CGI-S и Шкала общего клинического впечатления-улучшение (CGI-I). Первичный показатель эффективности, изменение общего балла HAM-D17 от исходного к 8й неделе, сопоставлялся в обеих группах венлафаксина и плацебо. HAM-D17 использовался в качестве основного критерия оценки для соответствия западным и предшествующим японским клиническим исследованиям венлафаксина. Общий балл HAM-D6 (Bech et al., 1975, 1981Bech et al., 1975, 1981) измерялся по формуле «Σ (пункты 1, 2, 7, 8, 10 и 13)», а показатель нарушения сна «Σ (пункты 4, 5 и 6)» шкалы HAM-D (Cleary and Guy, 1977).

В открытом расширенном исследовании для оценки эффективности использовались QIDS16-SR-J, HAM-D, CGI-S и CGI-I. В обоих исследованиях для оценки безопасности были зафиксированы нежелательные явления, вес, показатели жизненно важных функций, ЭКГ в 12 отведениях, результаты клинических лабораторных исследований и проведено тестирование по Шкале оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета.

Статистический анализ

Оценка эффективности основывалась на популяции полного анализа, в которую входили все пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу исследуемого препарата в течение двойного слепого периода и имевшее данные базового и как минимум одного последующего измерения первичной переменной эффективности. Первичный анализ эффективности состоял из двух парных сравнений средней первичной переменной эффективности с помощью модели ковариантного анализа: фиксированная доза против плацебо и гибкая доза против плацебо, где группы лечения выступали в качестве фактора, а исходное значение общего балла HAM-D₁₇ – коварианта. Для контроля групповой вероятности ошибки сравнение между группами гибкой дозы и плацебо проводилось только после подтверждения статистической значимости сравнения групп фиксированной дозы и плацебо. Для пациентов, которые досрочно выбыли из исследования, данные последнего наблюдения были перенесены 8ю неделю. Вторичный анализ эффективности по части изменения общего балла HAM-D₁₇ от исходного к каждому из визитов проводился с использованием модели со смешанными эффектами для повторных измерений, включающей группу лечения, визит, взаимосвязь между группой и визитом и соответствующие исходные показатели. Для вторичных конечных точек эффективности, включающих среднее изменение к 8й неделе исходного общего балла MADRS, общего балла QIDS

₁₆-SR-J, общего балла HAM-D₆ и CGI-S, сравнение всех групп проводилось при помощи модели ковариантного анализа, где группа лечения выступала в качестве фактора, а соответствующий исходный показатель – в качестве ковариата. При проверке гипотез был выбран уровень значимости 0,05 для двустороннего теста и 0,025 – для одностороннего теста. Популяция для анализа безопасности включала всех пациентов, которые получили, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата; показатели безопасности обобщены при помощи дескриптивных методов. Объем выборки определялся таким образом, чтобы обеспечить 90% вероятности статистической значимости в обоих парных сравнениях первичного анализа эффективности.

Чтобы изучить причины противоречивых результатов среди конечных точек эффективности, было проанализировано изменение от исходного к каждому из визитов показателя нарушения сна, выведенного на основе шкалы HAM-D17, с помощью вышеупомянутой модели со смешанными эффектами для повторных измерений. С той же целью было подсчитано и среднее изменение от исходного уровня к 8й неделе баллов по каждому пункту MADRS (использовано последнее документированное значение).

Кроме того, в рамках изучения эффекта увеличения дозы, по группам лечения были сведены изменения показателей CGI-S и CGI-I до и после коррекции терапии: с 75 мг/день или, соответственно, плацебо до 150 мг/день или, соответственно, плацебо, а также со 150 мг/день или, соответственно, плацебо до 225 мг/день или, соответственно, плацебо. Уменьшение показателей CGI-S и CGI-I было классифицировано как «улучшение», отсутствие изменений как «без изменений» и увеличение как «ухудшение». Баллы обобщались только для пациентов, у которых показатель по CGI-S или CGI-I был не менее 4.

Для открытого расширенного исследования общий балл HAM-D17 за каждое посещение сводился с помощью дескриптивной статистики для наблюдаемых случаев. Показатель ремиссии определялся долей пациентов, у которых суммарный балл HAM-D17 не превышал 7 на каждом визите.

Полученные результаты

Распределение участников исследования

Из 538 рандомизированных пациентов 537 получали исследуемый препарат (174 и 179 в группах фиксированной и гибкой доз соответственно и 184 в группе плацебо; Рис. 1). В общей сложности 475 пациентов полностью завершили двойной слепой период исследования. Девять пациентов из группы фиксированной дозы, девять из группы гибкой дозы и двое из группы плацебо прекратили прием исследуемого препарата из-за нежелательных явлений, хотя общее число пациентов, вышедших из исследования, было сходным во всех трех группах лечения (13,2, 11,7 и 9,8% в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно). Все пациенты были азиатского происхождения, средний (SD) возраст 38,4 (11,1) года. Все исследуемые группы были сопоставимы по демографическим характеристикам, продолжительности заболевания от постановки диагноза и количеству предшествовавших депрессивных эпизодов (Табл. 1). Для 8-недельного периода лечения последняя доза в группе гибкой дозы распределилась следующим образом: 4,5% — 37,5 мг/день, 4,5% — 75 мг/день, 10,6% — 150 мг/день и 80,4% — 225 мг/сут.

Рисунок 1: Распределение участников исследования

^aИсследование было начато 17 ноября 2011 г.

^bУ 80,0% пациентов доза была повышена до максимальной 225 мг/день

^cОдин пациент, рандомизированный в группу плацебо, получил несоответствующее лечение и был включен в группу гибкой дозы пролонгированного венлафаксина 75-225 мг.

НЯ – нежелательные явления; FAS – популяция полного анализа.

Таблица 1: Демографические и клинические характеристики, представленные в виде среднего значения ± SD

CGI-S – Clinical Global Impressions Scale-Severity, Шкала общего клинического впечатления – тяжесть заболевания

HAM-D₁₇ — 17-item Hamilton Rating Scale for Depression, Шкала Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов.

MADRS – Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии

QIDS16-SR-J — 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology self-report version, Краткий опросник по симптомам депрессии для самоотчета из 16 пунктов

В открытое расширенное исследование было включено 50 пациентов, 38 из которых (76,0%) полностью прошли фазы лечения и снижения дозы, а 12 (24,0%) досрочно вышли из исследования (НЯ – восемь пациентов, нежелания участвовать – два пациента, другие причины – два пациента). В общей сложности 46 (92,0%) участников завершили фазу последующего наблюдения, а 4 выбыли из нее (НЯ – два пациента, другие причины – два пациента). Из субъектов, включенных в открытое расширенное исследование, 35 были в группах венлафаксина, а 15 – в группе плацебо на двойном слепом этапе.

Эффективность

Среднее изменение общего балла HAM-D17 к 8-й неделе составило -10,76, -10,37 и -9,25 в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно. Скорректированная средняя разница по сравнению с плацебо (95% ДИ) для первичной переменной эффективности была статистически значимой в группе фиксированной дозы [1,50 (0,14–2,87); P=0,031], но не в группе гибкой дозы [1,12 (от -0,24 до 2,48); Р=0,106]. В группах фиксированной и гибкой доз снижение общих баллов HAM-D17 было значимо большим, чем в группе плацебо (Рис. 2а). Уменьшение показателя нарушения сна, однако, отмечалось во всех группах лечения до 4 недели, после чего кривая группы гибкой дозы отклонилась от тренда, показываемого двумя другими группами (Рис. 2b). Тем не менее, облегчение депрессивной симптоматики в результате терапии венлафаксином была продемонстрирована значимо более существенными изменениями общих баллов MADRS, HAM-D6 и CGI-S от исходного уровня к 8й неделе в обеих его группах по сравнению с плацебо (P<0,05; Таблица 2). Среднее изменение общего балла MADRS от исходного к 8й неделе составило -15,30, -15,05 и -12,41 в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно. Скорректированная средняя разница по сравнению с плацебо (ДИ) для общего балла MADRS была значимой и в группе фиксированной [2,88 (0,77–5,00); P=0,008], и в группе гибкой дозы [2,64 (0,54–4,74); Р=0,014]. Кроме того, на Рисунке 3 показано выраженное стабильное снижение показателей по всем пунктам MADRS в обеих группах венлафаксина по сравнению с группой плацебо. Значимое снижение общего балла QIDS16-SR-J на 8й неделе по сравнению с плацебо наблюдалось в группе фиксированной дозы (P=0,004), но не гибкой дозы (P=0,137). Показатель общего улучшения состояния по шкале CGI-I на 8-й неделе по сравнению с плацебо (2,53) оказался немного выше в группе фиксированной дозы (2,32; P=0,073) и значимо выше в группе гибкой дозы (2,28; P=0,034). На Рисунке 4 показана взаимосвязь между улучшениями по шкалам CGI (CGI-I и CGI-S) и конкретными изменениями в дозировках у пациентов, показатели CGI-I/CGI-S которых до повышения дозы были не менее 4х. Участники, у которых доза увеличивалась со 150 до 225 мг, продемонстрировали более выраженное улучшение, чем пациенты с увеличением дозы от 75 до 150 мг; более того, при увеличении дозы с 75 до 150 мг у большинства пациентов не наблюдалось ни улучшение, ни ухудшение показателей CGI.

Рисунок 2: Скорректированное среднее изменение (а) общего балла HAM-D17 и (b) показателя нарушения сна по HAM-D от исходного уровня к каждому из визитов (популяция полного анализа, MMRM).

HAM-D – Шкала Гамильтона для оценки депрессии; MMRM – модель со смешанными эффектами для повторных измерений. *P<0,05 для группы фиксированной дозы против плацебо.

Перевод рисунка:
А. Ось Х – Недели. Ось У – Скорректированное среднее изменение общего балла HAM-D17 от базовой линии
B. Ось Х – Недели. Ось У – Скорректированное среднее изменение показателя нарушения сна от базовой линии
Внизу: Плацебо; 75 мг/день (группа фиксированной дозы); 75-225 мг/день (группа гибкой дозы)

Таблица 2: Обзор эффективности: среднее изменение показателей эффективности от базовой линии к 8й неделе (популяция полного анализа, использовано последнее документированное значение, модель ANCOVA)

ANCOVA – ковариантный анализ; CGI-I – Шкала общего клинического впечатления – улучшение; CGI-S – Шкала общего клинического впечатления – тяжесть заболевания; ДИ – доверительный интервал; ЗВ – замедленного высвобождения; HAM-D – Шкала Гамильтона для оценки депрессии; QIDS16-SR-J – Краткий опросник по симптомам депрессии для самоотчета из 16 пунктов; MADRS – Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии.

† Значение P для двустороннего теста

Рисунок 3: Среднее изменение баллов MADRS по каждому из пунктов от базовой линии к 8й неделе (LOCF).

LOCF – использовано последнее документированное значение; MADRS – Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии.

Перевод картинки:

Сверху:
75 мг/день, фиксированная доза
75-225 мг/день, гибкая доза
Плацебо

Справа:
Пункт шкалы MADRS Максимум
Наблюдаемая печаль
Высказываемая печаль
Внутреннее напряжение
Ухудшение сна
Снижение аппетита
Трудности концентрации
Усталость
Неспособность испытывать чувства
Пессимистические мысли
Суицидальные мысли

Рисунок 4: Распределение пациентов, показавших улучшение, ухудшение или отсутствие изменений по шкалам (а) CGI-I и (b) CGI-S, во всех группах лечения с разделением по конкретным изменениям дозировки. Числовые значения вынесены на столбцы. CGI-I, Шкала общего клинического впечатления – улучшение; CGI-S – Шкала общего клинического впечатления – тяжесть заболевания.

Перевод картинки:

Для всех 4х:
Ось У – Доля пациентов (%)
Ось Х – 75 мг/день, 75-225 мг/день, Плацебо (число пациентов разное)

Подписи:
Под левыми картинками: Увеличение дозы с 75 до 150 мг/день
Под правыми картинками: Увеличение дозы со 150 до 225 мг/день

Палитра:
Улучшение; Без изменений; Ухудшение

На момент начала расширенного открытого исследования средний общий балл HAM-D17 для всех 50 включенных в него пациентов составил 12,0 (SD=6,1). Средний общий балл HAM-D17 для 40 пациентов, которые полностью завершили 44-недельное лечение, составил 5,7 (SD=6,0), а показатель ремиссии – 75,0% (30/40). Результаты анализа других вторичных конечных точек, включая CGI-S, CGI-I и QIDS16-SR-J, подтвердили стойкую долгосрочную эффективность венлафаксина (данные не показаны).

Безопасность

В течение периода лечения нежелательные явления (НЯ) наблюдались у пациентов во всех группах исследования в сопоставимой доле: 118 (67,8%), 138 (76,7%) и 108 (59,0%) для групп фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно. В период снижения дозы/последующего наблюдения НЯ возникали у 49 (33,8%), 50 (30,9%) и 46 (28,0%) пациентов в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно. НЯ, связанные с проводимой терапией, в течение периода лечения были зарегистрированы у 90 (51,7%), 122 (67,8%) и 71 (38,8%) пациентов в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно. Наиболее частые НЯ, количество которых в группе венлафаксина более чем в два раза превышало количество в группе плацебо, включали тошноту, сонливость, запоры, головокружение, учащенное сердцебиение, общее недомогание, желудочно-кишечный дискомфорт и повышенное потоотделение (Таблица 3); большинство НЯ имели легкую или среднюю степень тяжести.

Таблица 3: Обзор нежелательных явлений

НЯ – нежелательные явления; ЗВ – замедленного высвобождения; СНЯ – серьезные нежелательные явления;

^a Один пациент, рандомизированный в группу плацебо, получил несоответствующее лечение и был включен в группу гибкой дозы пролонгированного венлафаксина 75-225 мг.

^bВключает количество смертей.

^cНЯ, количество которых в группе венлафаксина более чем в два раза превышало количество в группе плацебо.

Стойкая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. с изменением от исходного ≥20 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. с изменением от исходного ≥10 мм рт.ст., или ЧСС ≥100 ударов в минуту с изменением от исходного ≥15 ударов в минуту, которые прослеживаются на трех последовательных визитах) наблюдалась менее чем у 3% пациентов, сопоставимо во всех группах лечения. В результатах лабораторных исследований клинически значимых НЯ отмечено не было.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ) редко наблюдались у пациентов во всех группах лечения: однако в двух группах, гибкой дозы и плацебо, было зафиксировано по одной смерти. Причиной обеих смертей было самоубийство; однако взаимосвязь с исследуемым препаратом нельзя исключать. Другие СНЯ включали один случай анемии и один – болезни Меньера, в группах плацебо и фиксированной дозы соответственно; было сочтено, что связь этих СНЯ с исследуемым препаратом отсутствует. Среди случаев прекращения приема исследуемого препарата из-за НЯ, причинно-следственную связь с исследуемым препаратом нельзя было исключить для трех пациентов в группе фиксированной дозы, трех – в группе плацебо и девяти – в группе гибкой дозы.

После начала лечения у одного пациента из группы фиксированной дозы было зарегистрировано самоповреждающее поведение; пациент вышел из исследования из-за тревожного возбуждения, сопровождавшего самоповреждающее поведение. Суицидальные настроения возникали у 41 (23,6%), 47 (26,1%) и 39 (21,3%) пациентов в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно (оценка по Шкале оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета). Доля пациентов, у которых суицидальные настроения исходно не отмечались, но появились после начала лечения, составила 7 (4,0%), 13 (7,3%) и 21 (11,5%) соответственно в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо.

Среди пациентов, включенных в открытый расширенный этап, у 49 (98,0%) наблюдались НЯ, у 3 (6,0%) – СНЯ, но ни одного смертельного случая на протяжении 52-недельного периода исследования зарегистрировано не было. Как и на двойном слепом этапе, наиболее частыми НЯ были назофарингит, головная боль, головокружение, сонливость, тошнота, запор и повышение артериального давления; большинство этих НЯ имели легкую или среднюю степень тяжести. Единственным серьезным НЯ, наблюдавшимся у одного пациента, стало преступление (кража и сексуальное домогательство). В ходе долгосрочного исследования не возникло никаких новых клинически значимых проблем, связанных с безопасностью, характерных для японских пациентов.

Обсуждение результатов

Настоящее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в Японии для изучения эффективности и безопасности фиксированной (75 мг/день) и гибкой (75–225 мг/день) доз венлафаксина замедленного высвобождения у пациентов с БДР. После 8 недель двойной слепой терапии разница в среднем снижении показателей HAM-D17, как первичной переменной эффективности, была статистически значимой в группе фиксированной дозы, но не в группе гибкой дозы по сравнению с плацебо. Однако оценка таких вторичных параметров эффективности, как MADRS, HAM-D6 и CGI-S, показала их стойкое и значимо большее снижение в обеих группах венлафаксина по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось значительно большее улучшение показателя CGI-I в группе гибкой дозы по сравнению с плацебо. Таким образом, принимая во внимание и предшествующие отчеты (Galinowski and Lehert, 1995; Mulder et al., 2003; Carmody et al., 2006), было сделано предположение, что в этой работе MADRS был более чувствителен к антидепрессивному эффекту препарата, чем HAM-D17. Поскольку и MADRS, и HAM-D рекомендуются в качестве основных методов оценки в клинических испытаниях (Japanese guideline, 2010; EMA guideline, 2013), разница между методами лечения, выявленная MADRS в этом исследовании, была клинически значимой.

Причиной противоречивости результатов оценок по различным шкалам, использованным в данной работе, для группы гибкой дозы может являться различная их чувствительность к симптомам депрессии. Что касается показателей сна, HAM-D17 включает три отдельных пункта, оценивающих раннюю, среднюю и позднюю бессонницу, тогда как в MADRS есть только один пункт, посвященный этим аспектам. Как показано выше на Рисунке 2b, тренд улучшения показателей нарушения сна HAM-D17 наблюдался до 4й недели, после чего группа гибкой дозы отклонилась от продолжающих эту тенденцию групп фиксированной дозы и плацебо. Меньшее улучшение показателей нарушения сна явно повлияло на общий показатель HAM-D17 для группы гибкой дозы. Таким образом, можно предположить, что HAM-D17 был более чувствителен к фиксированию нарушений сна при увеличении дозы до 225 мг, возникших по причине ингибирования венлафаксином захвата норэпинефрина. Известно, что венлафаксин последовательно включает механизмы воздействия на рецепторы серотонина 5-НТ в низкой дозе (75 мг/день) и ингибирования захвата норэпинефрина в высокой дозе (225 мг/день) (Harvey et al., 2000; Debonnel et al., 2007). Более 80% пациентов в группе гибкой дозы принимали 225 мг/день на 4й неделе, после которой улучшения показателей нарушения сна HAM-D не наблюдалось. Это может объясняться стимуляцией сигнального пути норэпинефрина, который является важнейшим элементом развития нарушений сна (Mitchell and Weinshenker, 2010). Например, применение ИОЗСН ребоксетина было связано со значительно более высокой частотой бессонницы по сравнению с плацебо (Tanum, 2000). Кроме того, почти все пациенты принимали исследуемый препарат вечером (данные не показаны), что вероятно проводило к меньшему снижению показателя нарушения сна HAM-D в группе гибкой дозы из-за норадренергического эффекта.

Эффект норэпинефрина согласуется с предположением, что более высокие дозы, назначаемые в «гибкой» группе (75–225 мг/день), вероятно более эффективны для пациентов с тяжелой формой заболевания (Berney, 2005; Debonnel et al.. , 2007), принимая во внимание, что тяжесть депрессии может влиять на взаимосвязь между дозой ИОЗСН и клиническим ответом. Это может потенциально объяснить отсутствие статистически значимого клинического ответа в группе гибкой дозы по сравнению с плацебо для некоторых показателей эффективности в нашем исследовании (Табл. 2). У большинства пациентов в настоящем исследовании исходно была зарегистрирована умеренная депрессия со средним баллом HAM-D17 менее 23 (Shelton et al., 2007) и средним баллом MADRS менее 35 (Müller et al., 2000); следовательно, относительно ��олее низкие дозы, используемые в группе фиксированной дозы (75 мг/день), больше соответствовали требованиям терапии, что показало лучший результат, чем в группе гибкой дозы. Кроме того, ответ на плацебо, который по данным недавних плацебо-контролируемых исследований БДР разнится от легкого до умеренного, мог снизить в настоящем исследовании вероятность появления большой разницы между группами венлафаксина и плацебо по HAM-D17 (Papakostas and Fava, 2009b; Khan et al., 2010; Khin et al., 2011). Тем не менее, минимально эффективная доза венлафаксина 75 мг/день превосходила плацебо по проанализированным в этой работе параметрам эффективности.

Исследование безопасности венлафаксина не выявило каких-либо новых рисков, связанных с препаратом и характерных для японской популяции, а наиболее часто наблюдаемые НЯ соответствовали известному профилю венлафаксина (Mendels et al., 1993; Cunningham, 1997; Thase 1997; Хан и др., 1998; Рудольф и др., 1998; Рудольф и Фейгер, 1999; Сильверстоун и Равиндран, 1999). Хотя венлафаксин имеет безопасный профиль в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, при приеме доз свыше 300 мг часто наблюдается повышение артериального давления/ЧСС (Thase 1998). В соответствии с этими данными, до 3% пациентов во всех группах лечения наблюдали устойчивую гипертензию. Никаких других клинически значимых различий между венлафаксином и плацебо по благоприятному профилю безопасности, включая результаты лабораторных анализов и показатели жизненно важных функций, обнаружено не было. Несмотря на то, что показатели суицидального настроения были сопоставимыми в группах венлафаксина и плацебо, следует отметить, что у некоторых пациентов суицидальные мысли появились во время исследования (4,0, 7,3 и 11,5% в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно); таким образом, перед началом терапии пациенты должны быть проинформированы об этом риске. Как бы то ни было, только небольшая доля больных (5,2, 5,6 и 1,6% в группах фиксированной дозы, гибкой дозы и плацебо соответственно), сопоставимая между группами лечения, вышла из исследования из-за НЯ, что позволяет предполагать, что оба режима дозирования венлафаксина хорошо переносились японскими пациентами с БДР. Кроме того, благоприятный профиль безопасности был подтвержден в рамках расширенного исследования, за весь срок которого новых НЯ не возникало.

Согласно результатам исследований доза-ответ (Khan et al., 1998; Rudolph et al., 1998), улучшение показателей эффективности после увеличения дозы свыше 75 мг/день не обязательно происходит монотонно. Тем не менее, в данном испытании увеличение дозы принесло большую пользу некоторым пациентам в группе гибкой дозы (Рис. 4) без увеличения риска СНЯ или выхода из исследования по причине НЯ (данные не показаны). На основании этих результатов можно сделать вывод, что большинство пациентов могут принимать венлафаксин в дозе 75 мг/день, но ее увеличение может быть полезным для отдельных пациентов, в частности, демонстрирующих незначительное улучшение и переносимость лечения при приеме низких доз венлафаксина.

Считается, что результаты настоящего исследования послужат основой для выбора терапии и рекомендаций по режиму дозирования венлафаксина в Японии для лечения пациентов с БДР. Однако некоторые ограничения могли исказить результаты исследования; короткое двойное слепое лечение, возможно, не позволило оценить долгосрочные преимущества венлафаксина и не включало пациентов с сопутствующими заболеваниями, что не отражает условия реальной практики. Несмотря на эти ограничения, работу следует расценивать как плацебо-контролируемое исследование венлафаксина в Японии. Вероятно, дальнейшие дополнительные анализы помогут выделить конкретные группы пациентов, которым не нужно увеличивать дозу до 225 мг/день, как в группе гибкой дозы. Метод принудительного увеличения дозы, использованный в этом исследовании, позволил нам собрать больше убедительных данных об эффективности и безопасности более высоких доз, несмотря на то, что он не является стандартным подходом в реальной клинической практике, где дозировка антидепрессантов подбирается на основе тяжести заболевания и индивидуальной переносимости. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для оценки антидепрессивной эффективности венлафаксина в дозе 225 мг/день в реальных клинических условиях в Японии, как и для сравнения с другими антидепрессантами. Невзирая на ограничения, это исследование представляет убедительные доказательства, подтверждающие антидепрессивную эффективность венлафаксина замедленного высвобождения, особенно в фиксированной дозе 75 мг, после 8 недель двойного слепого лечения у пациентов с БДР. Кроме того, было обнаружено, что пролонгированный венлафаксин обладает приемлемым профилем безопасности, аналогичным установленному в предыдущих исследованиях. Поэтому венлафаксин замедленного высвобождения эффективен и безопасен для лечения БДР в Японии.

Благодарности

Авторы благодарят за вклад в исследование всех его участников, руководителей и медицинский персонал. Авторы выражают признательность рецензентам за ценные комментарии и предложения, которые помогли доработать содержание и подачу этого материала. Услуги по написанию медицинской документации были предоставлены Cactus Communications. Все авторы сохранили полный контроль над содержанием рукописи.

Исследование финансировалось Pfizer, Japan Inc. Редакционная поддержка предоставлена Лоррейн Суини (Lorraine Sweeney) из Peloton Advantage и финансировалась Pfizer.

Конфликт интересов

Рио Итамура (Rio Itamura), Юко Асами (Yuko Asami), Казухико Курибаяши (Kazuhiko Kuribayashi) и Такаюки Имаеда (Takayuki Imaeda) являются сотрудниками компании Pfizer Japan Inc., которая финансировала исследование. Терухико Хигучи (Teruhiko Higuchi) получал гонорары за консультации от Sumitomo Dainippon Pharma Co. Ltd, Takeda Pharmaceutical Co. Ltd, Kowa Company Ltd, Chugai Pharmaceutical Co. Ltd, Eli Lilly Japan KK, Pfizer Japan Inc., Janssen Pharmaceutical KK, Bristol-Myers Squibb, FP Pharmaceutical Corporation, Nippon Boehringer Ingelheim Co. Ltd, финансирование деловых поездок от Pfizer Japan Inc., гранты от AbbVie Inc., Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, Chugai Pharmaceutical Co. Ltd, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Janssen Pharmaceutical KK, Meiji Seika Pharma Co. Ltd, Pfizer Japan Inc., Boehringer Ingelheim Japan Inc., GlaxoSmithKline KK и Abbott Japan Co. Ltd; кроме того он получал вознаграждение за лекции от MSD K.K., дочерней компании Merck & Co. Inc., Asahi Kasei Pharma Corp., Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, Sumitomo Dainippon Pharma Co. Ltd, Shionogi & Co. Ltd, Meiji Seika Pharma Co. Ltd, Pfizer Japan Inc., Janssen Pharmaceutical K.K, Kyowa Hakkou Kirin Co. Ltd и Novartis Pharma KK, оплату за подготовку рукописи от Eli Lilly Japan KK, а Kyowa Yakuhin Co Ltd. Кунитоси Камидзима получал гонорары за консультации от Asahi Kasei Pharma Corporation, Pfizer Japan Inc., финансирование деловых поездок от Pfizer Japan Inc., вознаграждение за лекции от Pfizer Japan Inc., Astellas Pharma Inc., AbbVie Pharmaceuticals, Eli Lilly Japan, Eisai, Osuka Pharmaceuticals, Kyowa Hakko Kirin, Glaxo Smith Kline, Shionogi, Dainippon Sumitomo Pharma, Tanabe Mitsubishi, Meiji Seika Pharma и Mochida Pharmaceutical Co. Казуюки Накагоме получал гонорар за консультации от Pfizer Japan Inc., Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, Takeda Pharmaceutical Co. Ltd, Sumitomo Dainippon Pharma Co. Ltd, Mochida P Harma, Nippon Boehringer Ingelheim Co. Ltd и Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, финансирование деловых поездок от Pfizer Japan Inc., гранты от Mochida Pharma, Tanabe Mitsubishi, Shionogi Pharma, Sumitomo Dainippon Pharma, Otsuka Pharma, Astellas Pharma и Asahi Kasei Pharma, оплату за лекции от Otsuka Pharma, Sumitomo Dainippon Pharma, Eli Lilly Pharma, Tanabe Mitsubishi Pharma, Meiji Seika Pharma, GSK, Shionogi Pharma, Janssen Pharma, MSD и Kyowa Hakko Kirin Co.