Патологический континуум на фоне стресса. Видео и обзор лекции

Котова Ольга Владимировна, к.м.н., невролог, психиатр, психотерапевт, доцент кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО Медицинского института РУДН, вице-президент международного общества «Стресс под контролем

Смотреть всё

Возникновение тревоги часто вызвано необходимостью адаптации к стрессорным событиям – как отрицательно-эмоциональным, так и позитивным. К числу наиболее значимых стимулов, провоцирующих тревогу, относятся кризисные состояния, связанные с неопределенностью, страхом ожидания и изоляцией индивида, такие как тяжелая болезнь (собственная или близких людей), смерть близкого человека, развод родителей в детском возрасте или вынужденная смена школы с потерей привычного социального окружения. Эти события оказывают высокую эмоциональную нагрузку и могут требовать длительного периода психологической адаптации. Парадоксально, но и положительные жизненные изменения могут выступать в роли стрессоров, особенно если они предполагают необходимость существенной перестройки привычного образа жизни. К таким потенциально «тревогогенным» событиям можно отнести рождение младшего брата или сестры с сопутствующей сменой семейных ролей или поступление в высшее учебное заведение, связанное с изменением социального статуса и окружения.

Механизм развития тревоги во всех этих случаях связан с необходимостью психологической обработки новых обстоятельств и адаптации к изменению привычных условий жизни. При этом интенсивность тревожной реакции зависит как от объективной значимости события, так и от субъективной оценки его человеком, основанной на его личностных особенностях и имеющихся копинг-стратегиях.

В условиях продолжительного воздействия стрессорных факторов происходит нарушение эндокринного, гормонального и вегетативного баланса, что в конечном итоге приводит к состоянию дезадаптации – «срыву» компенсаторных механизмов организма. Современные исследования выделяют несколько ключевых категорий стрессогенных факторов, способных запускать этот патологический процесс. Одна из них – персонально важные жизненные события, оказывающие выраженное влияние на психоэмоциональное состояние. В эту категорию входят психотравмирующие ситуации, такие как вынужденная социальная изоляция или переживание бытового насилия, личностные потери различного характера, хронические семейные конфликты, создающие постоянное эмоциональное напряжение, а также трудности межличностных взаимоотношений, особенно в профессиональной сфере. Хронические и неразрешенные конфликты на работе становятся источником перманентного стресса, постепенно истощающего психологические ресурсы человека. Наконец, важнейшим индуктором тревоги в современном мире становятся факторы окружающей, в том числе социальной среды – пандемии и инфекционные заболевания, масштабные геополитические события, инфодемия – избыточная информационная нагрузка (например, через СМИ), а также поведенческие и физиологические факторы – гиподинамия, несбалансированное питание, нарушения сна и биоритмов (Рис. 1).

Рисунок 1. Шкала стресса Холмса-Рэя (Social Readjustment Rating Scale): пример стрессоров.

Стресс у детей

Стресс – проблема не только «мира взрослых». У ребенка любое важное жизненное событие – как положительное, так и отрицательное, – может вызвать стрессовую реакцию. Источником стресса для детей могут стать как очевидные внешние факторы – вынужденное расставание с близкими друзьями или переезд в новый район или город, так и менее явные проблемы, о которых ребенок может молчать, например, хронические и неразрешенные конфликты со сверстниками или взрослыми, буллинг в реальной жизни и троллинг в цифровом пространстве, психологически неблагоприятные условия учебного процесса, порождающие феномен академического стресса из-за завышенных требований со стороны учителей и ожиданий со стороны родителей, конфликтных ситуаций с педагогами или одноклассниками. Особую опасность для психики ребенка представляют психотравмирующие события внутри семьи – ссоры, развод или проявление агрессии со стороны родителей [1-4].

Крупное исследование с участием 7549 семей, воспитывающих детей от 0 до 48 месяцев, выявило основные источники родительского стресса. Наиболее распространенными стрессовыми факторами оказались незапланированная беременность (21% случаев), неуверенность в родительской компетентности (30%) и отсутствие социальной поддержки в вопросах ухода за ребенком (20%). Примечательно, что с возрастом ребенка спектр переживаний родителей существенно менялся – на первый план выходили проблемы в отношениях с супругом, дефицит социальной поддержки, а также нарастание депрессивной и тревожной симптоматики и внутренний гнев [5].

Исследования показывают: эмоциональное состояние родителей оказывает непосредственное влияние эмоции и поведение маленьких детей (от 2 до 6 лет). Так, тревожное или боязливое поведение может легко передаваться от родителей ребенку через социальные референции, поскольку в раннем возрасте дети используют эмоциональные сигналы взрослых как ориентир для оценки незнакомых ситуаций [6]. Эмоционально стабильное поведение взрослых, наоборот, помогает детям успешнее адаптироваться к меняющимся условиям окружающей среды.

По мере взросления значимость стрессоров смещается от внутренних, семейных к средовым, в т.ч. социальным. Сегодня серьезную угрозу для психологического благополучия подростков представляет феномен проблемного использования интернета. Он характеризуется навязчивой потребностью в онлайн-активности, неспособностью контролировать время пребывания в сети и выраженным дистрессом при ограничении доступа к интернету при отсутствии другой патологии, которая могла бы объяснить такое поведение, например, мании или гипомании. «Красными флагами» злоупотребления интернетом, как и в случае аддикций, становятся симптомы отмены (абстиненция), колебания настроения и развитие толерантности.

У детей и подростков проблемное использование интернета связано с сокращением продолжительности сна и широким спектром психоневрологических нарушений: от тревожно-депрессивных расстройств и агрессивного поведения до мигреней, болей в спине и устойчивого чувства одиночества. Особую тревогу вызывает обратная зависимость между интенсивностью использования интернета и уровнем самооценки подростков [7-11]. Характер родительского отношения также оказывает существенное влияние на риск развития проблемного поведения в интернете у детей. Подростки, воспитывающиеся в семьях с вовлеченными и поддерживающими родителями, демонстрируют значительно меньшую склонность к формированию интернет-зависимости. Восприятие родительского отношения как враждебного или отвергающего, напротив, достоверно коррелирует с проявлением паттернов проблемного использования интернета [12].

Эустресс и дистресс, стресс острый и хронический – где грань?

Хотя мы привыкли ассоциировать понятие «стресс» исключительно с негативными событиями, эволюционно «задачей» стресса как адаптивной реакции являлась мобилизация ресурсов организма для реализации поведенческих актов, направленных на повышение выживаемости индивида. Так, «полезный» стресс или эустресс включает реакцию на благоприятные психологические, физические (например, физические упражнения) или биохимические воздействия. Эустресс рассматривается как позитивный когнитивный ответ, не наносящий вреда здоровью и сопровождающийся чувством удовлетворения и общим благополучием [13].

В противоположность эустрессу, дистресс представляет собой негативную реакцию, выходящую за рамки адаптационных возможностей организма. Патогенетические механизмы дистресса связаны с развитием так называемых «болезней адаптации». Одним из ключевых последствий дистресса является угнетение иммунной системы, которое проявляется снижением продукции иммунных клеток и повышением восприимчивости к инфекционным заболеваниям. В частности, к угнетению иммунологических механизмов и подавлению неспецифических защитных реакций (включая воспалительные процессы) может приводить чрезмерная секреция глюкокортикостероидов [14].

Интенсивность дистресса определяется не только силой стрессора, но и личностными особенностями человека и его адаптационным резервом. В этой связи особый интерес представляет тип поведения D (от англ. «distress»), который характеризуется сочетанием негативной эмоциональности (беспокойство, раздражительность) и социальной ингибиции (сдержанность, отсутствие уверенности в себе). Он встречается у каждого пятого человека в общей популяции (21%) и у 18-53% пациентов с сердечной недостаточностью. У последних тип личности D является значимым предиктором неблагоприятного прогноза и исхода сердечно-сосудистого заболевания [15-17].

Помимо деления на эустресс и дистресс, важно различать острую и хроническую формы стрессовой реакции. В то время как острый стресс вызывает адекватную стрессогенному воздействию адаптивную реакцию, хронический стресс приводит к кумулятивной перегрузке защитных систем организма, часто индуцируя развитие сопутствующих психосоматических заболеваний (Рис. 2) [18,19].

Рисунок 2. Кумулятивное негативное воздействие хронического стресса на организм. На этапе адаптации к стрессу происходит быстрое восстановление гомеостаза. При повторяющихся стрессовых воздействиях запускается аллостаз – механизм, направленный на повышение адаптационных возможностей организма. При умеренных нагрузках аллостаз повышает стрессоустойчивость, однако при хроническом стрессе может вызывать развитие аллостатической перегрузки. В случае острого стресса организм мобилизует резервы для активной адаптации, что проявляется комплексом физиологических реакций, направленных на преодоление стрессорного воздействия. При переходе стресса в хроническую форму наблюдается кумулятивный негативный эффект, обусловленный постоянной перегрузкой регуляторных систем. Состояние аллостатической нагрузки приводит к постепенному истощению компенсаторных механизмов.

Стресс «в мозге»

Головной мозг играет ключевую роль в запуске реакции организма на стресс, регулируя процессы преодоления, адаптации и восстановления. При недостаточном контроле стрессовой реакции и нарушении механизмов адаптации стресс приобретает патологические черты, и именно мозг определяет, что представляет угрозу и вызывает стрессовую реакцию [20,21]. События, которые интерпретируются мозгом как опасные, повышают активность гипоталамуса и приводят к активации симпатической нервной системы. Это сопровождается рядом физиологических изменений: усилением притока крови к мышцам и потоотделения, увеличением частоты дыхания, сердечных сокращений и артериального давления, а также ускорением метаболизма. Эти физиологические и поведенческие процессы могут быть адаптивными в краткосрочной перспективе, однако становятся дезадаптивными при длительном воздействии.

Стресс-индуцированные нейроэндокринные и поведенческие изменения влияют на гомеостаз всего организма, включая мозг. При хроническом стрессе мозг становится первой мишенью патологических изменений. Их триггерами служит «триада» нарушений: неадекватный сон, несбалансированное питание и постоянный эмоциональный дистресс. При хроническом или многократном воздействии стрессоров избыточная секреция АКТГ, кортизола и норадреналина становится пусковым механизмом в развитии патофизиологического ответа на стресс, приводя к нарушению метаболизма, пластичности и выживаемости нейронов. Особенно уязвимыми оказываются клетки микроглии, в частности астроциты. Помимо своей основной функции питания и поддержки нейронов, микроглия способна выделять нейромедиаторы, такие как АТФ, ГАМК и серин, что делает ее ключевым участником в процессах передачи и обработки информации в нервной ткани (Рис. 3) [22,23].

Рисунок 3. Патофизиологический механизм ответа на стресс. ГАМК – гамма-аминомасляная кислота; КТРФ – кортикотропин-рилизинг-фактор; АКТГ – адренокортикотропный гормон. При высокой интенсивности или длительности воздействия стрессогенного фактора и нарушении адаптивных механизмов, включая механизмы когнитивного контроля, обработка стрессового эпизода корой и миндалиной запускает каскад реакций внутри гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. Миндалина инициирует тревогу, а гипоталамус запускает дезадаптивный гормональный ответ.

В то время как острый стресс может оказывать и положительное, и отрицательное воздействие на организм, хронический стресс всегда имеет негативные последствия. Ключевой механизм в этом процессе – гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и повышение секреции «стресс-гормонов». На повышенный уровень АКТГ будут указывать ранние пробуждения, а нарушения когнитивных функций могут быть индикатором чрезмерной секреции кортизола, оказывающего повреждающее действие на нейроны гиппокампа [24-27]. Комплекс физиологических изменений, аналогичных стрессовой реакции (повышение активности ренин-ангиотензиновой системы, увеличение частоты сердечных сокращений и потребления кислорода тканями, снижение толерантности к глюкозе), может вызывать инсомния. Гиперактивация ГГНО при инсомнии приводит к гиперсекреции цитокинов и нарушению иммунной защиты, а повышение уровня грелина и снижение лептина способствуют повышению аппетита и «заеданию» стресса. Взаимно усугубляют нарушения сна поведенческие стратегии «борьбы» со стрессом – употребление алкоголя и курение.

В мозге ключевую роль в регуляции эмоционального реагирования и интуитивного суждения играет миндалина. Функциональная связь между вентромедиальной префронтальной корой и миндалиной – ключевой нейрональный контур адаптации к стрессу и контроля поведенческих реакций на внешние раздражители. Таламус выполняет функцию переключателя, направляя сигналы к миндалине по двум параллельным путям: непосредственно и через кору головного мозга. Кора, в свою очередь, в процессе когнитивной обработки «оценивает», представляет ли стимул реальную угрозу. Миндалина придает эмоциональную окраску входящему сигналу, формируя соответствующую реакцию организма [28].

Тело, поведение и эмоции – главные мишени хронического стресса

Хронический стресс и дезадаптация оказывают системное влияние на весь организм, затрагивая тело, мозг, поведение и эмоциональную сферу [31]. Высокий уровень стресса, его хроническое течение или воздействие травмирующих событий в детстве способны привести к долгосрочным негативным последствиям для здоровья, формируя пожизненный дефицит физического и психического благополучия во взрослом возрасте. Негативные события и стрессовые переживания в детском возрасте также достоверно ассоциированы с повышенным риском развития хронических воспалительных заболеваний, включая аутоиммунные патологии, аллергию и астму, в зрелом возрасте [32]. Помимо этого, детский стресс увеличивает вероятность возникновения хронической боли в спине, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, мигрени, ожирения, а также депрессии и расстройств личности [32].

Стресс является значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, увеличивая вероятность их возникновения в четыре раза. При интенсивном, затяжном или часто повторяющемся стрессе физиологически нормальные кардиоваскулярные реакции на стрессорные воздействия становятся патологическими. Это приводит к поражению органов-мишеней, включая головной мозг. В частности, перманентная артериальная гипертензия, развивающаяся на фоне хронического стресса, становится частой причиной инсульта, способствует возникновению сосудистой деменции и усугубляет нейродегенеративные процессы в мозге [33, 34].

Психические расстройства, связанные со стрессом, вносят существенный вклад в глобальное бремя болезней. На депрессию, тревожные расстройства и посттравматическое стрессовое расстройство приходится 42% от общего бремени [35]. Глобальная распространенность психических расстройств среди взрослых составляет 17.6% в год, а в течение жизни достигает 29% [36]. При этом в странах с низким и средним уровнем дохода отмечается рост распространенности психических расстройств, что связано с увеличением численности населения, его старением, а также последствиями военных конфликтов, вынужденной миграции, разрушения инфраструктуры и безработицы. Особенно ярко эта тенденция прослеживается в странах Восточного Средиземноморья, где, по данным ВОЗ, 12-месячная распространенность психических расстройств колеблется от 11 до 40% [35,36].

Психологические последствия стресса

Систематическая неудовлетворенность фундаментальных потребностей человека в безопасности, любви, социальном признании и самореализации создает устойчивую основу для развития стрессовых состояний. Когда индивид сталкивается с нереализованностью в социальной деятельности, испытывает неуверенность и чувство безысходности при решении жизненных задач, а также вынужден постоянно сдерживать эмоциональные проявления в соответствии с социальными нормами поведения, он находится в состоянии постоянного психоэмоционального напряжения. В результате происходит последовательное снижение стрессоустойчивости и нарушение адаптационных механизмов. Этот патологический круг закрепляет состояние дезадаптации, когда даже обычные жизненные ситуации начинают восприниматься как стрессогенные, а ресурсы для их преодоления оказываются ограниченными (Рис. 4) [37].

Рисунок 4. Континуальная модель развития тревожно-депрессивных состояний. Согласно континуальной модели развития тревожно-депрессивных состояний, психологические последствия стресса формируются постепенно, начинаясь с субсиндромальных тревожных и депрессивных проявлений. По мере прогрессирования они последовательно трансформируются в клинически выраженную тревогу, затем в смешанное тревожно-депрессивное расстройство, далее в депрессию, коморбидные тревожные расстройства и развернутую депрессию, достигая в конечном итоге уровня психотических тревожно-депрессивных синдромов. Тревога провоцирует панические состояния, которые, в свою очередь, усиливают депрессивную симптоматику. Возникающая депрессия приводит к дальнейшему нарастанию тревоги и панических проявлений, формируя порочный круг взаимного отягощения симптоматики [38,39].

Стресс: «маршрут» пациента

На начальном субсиндромальном этапе стрессовые расстройства проявляются преимущественно поведенческими симптомами, при этом пациенты часто прибегают к самолечению, используя витамины, гомеопатические средства и растительные препараты. На этой стадии все еще сохраняется возможность компенсации. По мере усугубления состояния на фоне декомпенсации с нарастанием тревожной и депрессивной симптоматики формируется синдром вегетативной дистонии и психовегетативный синдром, нередко сопровождающиеся соматическими нарушениями. Именно эти проявления, как правило, становятся поводом для обращения за медицинской помощью. При этом пациенты преимущественно обращаются к наиболее доступным специалистам – терапевтам и неврологам, тогда как консультация психиатра остается менее востребованной как из-за объективной труднодоступности, так и из-за субъективного нежелания иметь подобные обращения в анамнезе [40].

Как врач первичного звена может помочь пациенту со стресс-индуцированной тревогой? Поскольку патологическая тревога связана с нарушением баланса нейромедиаторов головного мозга, в качестве терапевтического средства для коррекции тревожных состояний назначают анксиолитики [41]. Среди анксиолитических препаратов бензодиазепинового ряда особого внимания заслуживает атипичный анксиолитик тофизопам, действующее вещество Грандаксина®. В отличие от классических 1,4-бензодиазепинов, у которых нитрогенная группа находится в положении 1-4, у тофизопама она расположена в положении 3-2 (Рис. 5).

Рисунок 5. Химическая формула тофизопама (Грандаксин®) и классического бензодиазепина.

Фармакологическое действие бензодиазепинов, включая Грандаксин®, реализуется через взаимодействие с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа А. Как и другие транквилизаторы бензодиазепинового ряда, Грандаксин® воздействует на неспецифический тормозной медиатор – ГАМК. Это обусловливает широкий спектр тормозящих влияний – как на эмоциональную сферу (уменьшение тревоги, страха, напряжения), так и частично на вегетативные функции организма (вегетостабилизирующий эффект). При этом вегетостабилизирующий эффект у Грандаксина® выражен наиболее значительно среди аналогичных препаратов [41,42].

Важной особенностью Грандаксина® является его избирательное действие на ω-2 рецепторы, что обеспечивает выраженный анксиолитический и вегетокорригирующий эффекты без характерных для 1,4-бензодиазепинов побочных действий, связанных с влиянием на ω-1 рецепторы. Эти особенности химической структуры обуславливают ключевые отличия тофизопама от классических бензодиазепинов. Тофизопам не вызывает развития физической или психической зависимости, не замедляет психомоторные реакции, не оказывает негативного влияния на когнитивные функции и проявляет умеренную стимулирующую активность. Преимуществом препарата также является отсутствие седативного, снотворного, антиконвульсивного и миорелаксирующего действия. Грандаксин® применяется для лечения психических (невротических), психосоматических и вегетативных расстройств, сопровождающихся тревогой, апатией, усталостью, эмоциональным напряжением и подавленным настроением, а также при алкогольном абстинентном синдроме [41].

Противопоказаниями к применению Грандаксина® являются повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим бензодиазепинам; состояния, сопровождающиеся выраженным психомоторным возбуждением, агрессией или тяжелой депрессией; беременность и период лактации; детский возраст до 18 лет; декомпенсированная дыхательная недостаточность; синдром остановки дыхания во сне (в анамнезе); коматозные состояния; одновременный прием с такролимусом, сиролимусом или циклоспорином; дефицит лактазы, непереносимость лактозы и глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат) [41,42].

Режим дозирования Грандаксина® варьирует от 50 до 300 мг в сутки. При нерегулярном применении возможно использование 1-2 таблеток (50-100 мг). Стандартная рекомендуемая доза составляет 1-2 таблетки 1-3 раза в день, максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (6 таблеток). Препарат выписывается на обычном рецепте и может применяться длительными курсами (3 месяца и более) с индивидуальным подбором схемы приема [42].

Клинические исследования подтверждают, что Грандаксин® подходит для продолжительного лечения тревожных расстройств, обеспечивая стабильный терапевтический эффект. При этом его действие проявляется уже после первого приема. Согласно исследованию Э.Б. Арушаняна, посвященному хронобиологическим особенностям влияния тофизопама на вариабельность сердечного ритма, однократный прием 50 мг (1 таблетка Грандаксина®) приводил к снижению тревоги на 28% уже через 1 час у пациентов с высоким уровнем тревожности [43].

Как помочь пациенту?

В ситуации стресса человек нуждается в своевременной и комплексной помощи. Задача врача – своевременное выявление и по возможности устранение причин стрессового состояния. Эффективную поддержку могут оказать психологическая и социальная помощь (со стороны семьи, друзей и медицинских специалистов), соблюдение режима сна и отдыха, регулярная физическая активность и сбалансированное питание.

Успех лечения тревожных расстройств, манифестирующих на фоне хронического стресса, зависит не только от назначений врача, но и усилий пациента. Человек может сам помочь себе снизить уровень стресса, изменив обыденные привычки. Снизить дистресс помогут водные процедуры, взаимодействие с природой, общение с домашними животными и медитативные практики. Вовлечение органов чувств – обоняния, зрения, тактильных ощущений – в процессе ухода за телом способствует поддержанию эмоционального баланса и лучшему управлению стрессом. В этом помогут массаж или самомассаж, использование эфирных масел герани и лаванды, доказавших свою эффективность в снижении тревожности, а также созерцание природных ландшафтов [44]. Еще один важный механизм копинг-стратегий – переключение внимания с негативных стимулов на более позитивные.

Список литературы

1. Stambaugh L.F., Forman-Hoffman V., Williams J. et al. Prevalence of serious mental illness among parents in the United States: results from the National Survey of Drug Use and Health, 2008-2014. Ann Epidemiol. 2017;27:222-224.
2. Abel K.M., Hope H., Swift E. et al. Prevalence of maternal mental illness among children and adolescents in the UK between 2005 and 2017: a national retrospective cohort analysis. Lancet Public Health. 2019;4:e291-e300.
3. Platt R., Williams S.R., Ginsburg G.S. Stressful Life Events and Child Anxiety: Examining Parent and Child Mediators. Child Psychiatry Hum Dev. 2016;47(1):23-34.
4. Hamilton J.L., Potter C.M., Olino T.M. et al. The Temporal Sequence of Social Anxiety and Depressive Symptoms Following Interpersonal Stressors During Adolescence. J Abnorm Child Psychol. 2016;44(3):495-509.
5. Lorenz S., Ulrich S.M., Sann A., Liel C. Self-Reported Psychosocial Stress in Parents With Small Children. Dtsch Arztebl Int. 2020;117(42):709-716.
6. Fields A., Harmon C., Lee Z. et al. Parent's anxiety links household stress and young children's behavioral dysregulation. Dev Psychobiol. 2021;63(1):16-30.
7. Shapira N.A., Lessig M.C., Goldsmith T.D. et al. Problematic internet use: Proposed classification and diagnostic criteria. Depress Anxiety. 2003;17:207-216.
8. Bhandari P.M., Neupane D., Rijal S. et al. Sleep quality, Internet addiction and depressive symptoms among undergraduate students in Nepal. BMC Psychiatry. 2017;17:106-114.
9. Alam S.S., Hashim N.H., Ahmad M. et al. Negative and positive impact of Internet addiction on young adults: Empericial study in Malaysia. Intang Cap. 2014;10:620-638.
10. Mei S., Yau Y.H., Chai J. et al. Problematic Internet use, well-being, self-esteem and self-control: Data from a high-school survey in China. Addict Behav. 2016;61:74-79.
11. Bruni O., Settel S., Fontanesi L. et al. Technology Use and Sleep Quality in Preadolescence and Adolescence. J Clin Sleep Med. 2015;11:1433-1441.
12. Liu C.Y., Kuo F.Y. A study of Internet addiction through the lens of the interpersonal theory. Cyberpsychol Behav. 2007;10:799-804.
13. Михайлис А.А. Эустресс, дистресс и суперстресс как варианты течения стресса: экспериментальные подходы, клинические параллели, патофизиологические основы. Здоровье и образование в XXI веке. 2008;4(10):593.
14. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing; 2013. p. 271-280.
15. Coyne J.C., de Voogd J.N. Are we witnessing the decline effect in the Type D personality literature? What can be learned? J Psychosom Res. 2012;73(6):401-407.
16. Denollet J., Schiffer A.A., Spek V. A general propensity to psychological distress affects cardiovascular outcomes: evidence from research on the type D (distressed) personality profile. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:546-557.
17. 21 век: От пандемии covid-19 к новым психосоциальным стрессам. Клиническое руководство. М.: Перо; 2022.
18. Juster R.P., McEwen B.S., Lupien S.J. Allostatic load biomarkers of chronic stress and impact on health and cognition. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35:2-16.
19. McEwen B.S., Morrison J.H. The brain on stress: vulnerability and plasticity of the prefrontal cortex over the life course. Neuron. 2013;79(1):16-29.
20. Hellhammer D.H., Hellhammer J. Stress: the brain-body connection. Key Issues Ment Health. 2008;174.
21. McEwen B.S. The brain is the central organ of stress and adaptation. Neuroimage. 2009;47(3):911-913.
22. Tynan R.J., Beynon S.B., Hinwood M. et al. Chronic stress-induced disruption of the astrocyte network is driven by structural atrophy and not loss of astrocytes. Acta Neuropathol. 2013;126(1):75-91.
23. Mravec B., Horvathova L., Padova A. Brain Under Stress and Alzheimer's Disease. Cell Mol Neurobiol. 2018;38(1):73-84.
24. Han K.S., Kim L., Shim I. Stress and sleep disorder. Exp Neurobiol. 2012;21(4):141-150.
25. Котова О.В. Влияние стресса на сон человека. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(4):79-82.
26. Riemann D., Nissen C., Palagini L. et al. The neurobiology, investigation, and treatment of chronic Insomnia. Lancet Neurol. 2015;14:547-558.
27. Spiegel K., Tasali E., Penev P., Van Cauter E. Brief communication: sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann Intern Med. 2004;141:846-850.
28. Воробьева О.В., Русая В.В. Тревожные расстройства в неврологической практике. Лечащий врач. 2017;5:12-16.
29. Hariri R.A., Tessitore A., Mattay V.S. et al. The amygdala response to emotional stimuli: a comparison of faces and scenes. Neuroimage. 2002;17:317-323.
30. Herrmann L., Vicheva P., Kasties V. et al. fMRI revealed reduced amygdala activation after Nx4 in mildly to moderately stressed healthy volunteers in a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. Sci Rep. 2020;10(1):3802.
31. Lucassen P.J., Pruessner J., Sousa N. et al. Neuropathology of stress. Acta Neuropathol. 2014;127(1):109-135.
32. Elwenspoek M.M.C., Kuehn A., Muller C.P., Turner J.D. The effects of early life adversity on the immune system. Psychoneuroendocrinology. 2017;82:140-154.
33. McEwen B.S., Gianaros P.J. Central role of the brain in stress and adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease. Ann N Y Acad Sci. 2010;1186:190-222.
34. Esler M. Mental stress and human cardiovascular disease. Neurosci Biobehav Rev. 2017;74(Pt B):269-276.
35. Zuberi A., Waqas A., Naveed S. et al. Prevalence of Mental Disorders in the WHO Eastern Mediterranean Region: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Psychiatry. 2021;12:665019.
36. WHO Eastern Mediterranean Region: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Psychiatry. 2021;12:665019.
37. Leão E.R., Dal Fabbro D.R. et al. Stress, self-esteem and well-being among female health professionals: A randomized clinical trial on the impact of a self-care intervention mediated by the senses. PLoS One. 2017;12(2):e0172455.
38. Hellhammer D.H., Hellhammer J. Stress: the brain-body connection. Volume editors: Dirk H. Hellhammer, Juliane Hellhammer. Key issues in mental health, 2008. p. 174.
39. McEwen B.S. The brain is the central organ of stress and adaptation. Neuroimage. 2009;47(3):911-3.
40. Шальнова С.А., Евстифеева С.Е., Деев А.Д. и др. Распространенность тревоги и депрессии в различных регионах Российской Федерации и ее ассоциации с социально-демографическими факторами (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Терапевтический архив. 2014;86(12):53-60.
41. Инструкция по применению ЛП Грандаксин (таблетки), РУ ЛП-№(000172)-(РГ-RU).
42. ОХЛП Грандаксин (таблетки), РУ ЛП-№(000172)-(РГ-RU).
43. Арушанян Э.Б. и соавт. Хронобиологические особенности влияния тофизопама на вариабельность сердечного ритма у человека. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005;68(4):36-39.
44. Drahota A., Ward D., Mackenzie H. et al. Sensory environment on health-related outcomes of hospital patients. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(3):CD005315.