Нейродегенеративная основа немоторных проявлений болезни Паркинсона. Обзор доклада.

С 27 по 28 июня 2024 г. в Москве прошел Нейрофорум-2024, посвященный 300-летию Российской академии наук. Мероприятие объединило ведущих экспертов для обсуждения современных научных исследований в области психиатрии, неврологии и нейронауки. Проблеме диагностики и лечения неврологических и психиатрических заболеваний у пациентов старшего возраста был посвящен симпозиум «Современные возможности терапии возраст-зависимых заболеваний». Модератором симпозиума выступил Сергей Николаевич Иллариошкин, д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФГБНУ «Научный центр неврологии», директор Института мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии», президент общества по изучении Болезни Паркинсона. Эксперт выступил с докладом «Нейродегенеративная основа немоторных проявлений болезни Паркинсона», в котором обсудил важность вегетативных, сенсорных и нервно-психических проявлений болезни Паркинсона как ранних предикторов развития заболевания.

Немоторные проявления болезни Паркинсона

Немоторный фенотип болезни Паркинсона рассматривают как отдельную патологию, предшествующую непосредственно моторной стадии болезни Паркинсона. Немоторные симптомы могут проявляться задолго до манифестации двигательных нарушений в форме вегетативной дисфункции, сенсорных и нервно-психических симптомов, а также расстройств сна. Они значимо влияют на качество жизни пациента и являются клинически значимыми маркерами и ранними предикторами развития и прогрессирования болезни Паркинсона, часто определяющими ее дальнейший профиль течения и ответ на терапию.

Характерными проявлениями вегетативной дисфункции являются:

• ортостатическая гипотензия;
• императивные позывы и недержание мочи;
• импотенция;
• запоры;
• гипер- или ангидроз.

Сенсорные симптомы включают:

• нарушение обоняния;
• нарушение цветовосприятия (дискриминации цветов), особенно в ночное время;
• боль.

Для расстройств сна характерны:

• нарушение поведения в фазе быстрого сна;
• синдром беспокойных ног;
• инсомния;
• дневная сонливость;
• фрагментация сна.

Среди нервно-психических симптомов чаще всего наблюдаются:

• ангедония;
• апатия;
• депрессия;
• психозы;
• деменция;
• тревога;
• панические атаки.

Самыми ранними из немоторных симптомов, как правило, являются запоры, нарушения цветовосприятия, нарушения поведения в фазе быстрого сна и депрессия.

При прогрессировании от латентной (премоторной) к продромальной и затем к ранней, промежуточной (период контроля) и развернутым стадиям немоторные симптомы усугубляются (Рис. 1). При этом до сих пор не существует возможностей коррекции нарушений, которые развиваются на доклинической стадии болезни Паркинсона.

Рисунок 1. Динамика моторных и немоторных проявлений болезни Паркинсона.

По данным разных авторов, длительность премоторной стадии может варьировать от 5 до 20 и более лет. Например, тревожные расстройства могут появляться за 20 лет, а нарушения поведения в фазе быстрого сна – за 25-30 лет до манифестации двигательных симптомов! Это связано в том числе с нелинейным характером органического поражения структур головного мозга при болезни Паркинсона. Так, в первые 10 лет болезни, на досимптомной стадии, происходит гибель до 45% нейронов. Особенно активно гибель нейронов происходит приблизительно за 5 лет до и первые несколько лет моторной фазы. На клинической стадии около половины нейронов нефункциональны (Рис. 2). В таком случае исчезает субстрат для нейропротекции, что обуславливает неэффективность многих терапевтических подходов.

Рисунок 2. Темп различных стадий нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона.

Другая проблема заключается в гетерогенности немоторных симптомов. Если в случае двигательной фазы основным субстратом нарушений является преимущественно дисфункция дофаминергической системы, то в манифестацию немоторных проявлений болезни Паркинсона вовлечено гораздо больше нейромедиаторных систем. В зависимости от доминирующей немоторной симптоматики выделяют несколько немоторных подтипов болезни Паркинсона:

• Подтип с когнитивными нарушениями.
• Подтип с апатией.
• Подтип с депрессией и тревогой.
• Подтип с нарушениями сна.
• Подтип с болевым синдромом
• Подтип с вегетативными нарушениями.

Немоторные симптомы часто не просто становятся источником дискомфорта пациента, но могут приводить к существенным нарушениям социальных функций и даже угрожать жизни. Например, сиалорея и периоральный дерматит ассоциированы с нарушением гигиены полости рта, увеличением оральной бактериальной микрофлоры и затруднениями с речью, приемом пищи, бритьем. Кроме того, вследствие повторных незаметных эпизодов аспирации слюны может повышаться частота респираторных инфекций (Рис. 3). Нарушения поведения в фазу быстрого сна могут травмировать партнера пациента.

Рисунок 3. Множественность нейродегенеративных механизмов в реализации немоторных проявлений болезни Паркинсона на примере сиалореи.

Молекулярный патогенез болезни Паркинсона обусловлен накоплением патологических агрегатов белка α-синуклеина в цитоплазме дегенерирующих нейронов. Агрегаты α-синуклеина формируют характерные морфологические маркеры болезни Паркинсона – нейриты и тельца Леви. Эти включения формируются как в ЦНС, так и в нейронах периферической вегетативной нервной системы (Рис. 4).

Рисунок 4. Накоплением патологических агрегатов белка α-синуклеина в цитоплазме дегенерирующих нейронов. А – нейриты Леви; Б – тельца Леви; В – агрегаты α-синуклеина в слюнной железе; Г – α-синуклеин в locus ceruleus.

Накопление α-синуклеина за пределами головного мозга приводит к различным соматическим нарушениям. В частности, накопление белка в слюнной железе способствует повышению скорости секреции слюны в ответ на дискретные стимулы, т.е. саливарной секреции. Накопление α-синуклеина в стенке пищевода связано с нарушением саливарного клиренса в результате гипокинезии и ригидности языка, орофарингеальной дисфазии и нарушения мобильности верхней части пищевода.

Аффективные нарушения и болезнь Паркинсона

Депрессия – типичный немоторный симптом болезни Паркинсона. Она встречается у 27.6% пациентов на начальной стадии заболевания. Помимо этого, лица с депрессией имеют в 2.2-3.2 раза повышенный риск развития болезни Паркинсона по сравнению с людьми без аффективных расстройств. Депрессия и тревога могут манифестировать за много лет (до 20) до дебюта болезни Паркинсона, но их частота особенно повышается за 3-6 лет до постановки клинического диагноза. У родственников пациентов с болезнью Паркинсона частота депрессии выше, чем в среднем в популяции, что может говорить о наличии общих, в том числе генетических механизмов развития этих патологий.

Депрессия: нейротрансмиттерные аспекты

У пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с клинически значимой депрессией, отмечается выраженная утрата нейронов в области locus ceruleus. Такие пациенты также характеризуются повышенным уровнем норадреналина в крови и цереброспинальной жидкости. Кроме того, показана сложная нейротрансмиттерная связь депрессии и стресса: при стрессе выделяется кортикотропин-рилизинг-гормон (предположительно, из миндалины), уровень которого у пациентов с депрессией существенно увеличивается в области locus ceruleus. Специфический пространственный паттерн дезинтеграции locus ceruleus определяет характер ряда норадренергических немоторных проявлений болезни Паркинсона (Рис. 5). Наконец, показан антидепрессивный потенциал ингибиторов обратного захвата серотонина (и норадреналина).

Рисунок 5. Снижение сигнала от locus ceruleus в режиме нейромеланина имело характерное распределение (рострокаудальный и дорсовентральный градиент) и коррелировало с норадренергическими немоторными проявлениями.

В 2021 г. в рамках Дельфийского консенсуса экспертов в области психиатрии, неврологии и гериатрии были сформулированы положения о диагностике и терапии депрессии при болезни Паркинсона. В ходе консенсуса использовался проспективный многоцентровой двураундовый метод Дельфи – специальный инструмент оценки экспертного мнения, заключающийся в получении согласованной информации высокой степени достоверности в процессе анонимного обмена мнениями между участниками группы для принятия решения. Метод основан на многократных анонимных групповых интервью. В консенсусе участвовали 37 экспертов (психиатры, неврологи, гериатры). По итогам встречи удалось достичь консенсус по 81.6% вопросов (высокий показатель согласия). Всего было проанализировано 49 вопросов, касающихся этиопатологических механизмов, клинических особенностей, диагностики и лечения депрессии при болезни Паркинсона.

Положения Дельфийского консенсуса включали следующие пункты:

1. Депрессивные симптомы могут считаться факторами риска болезни Паркинсона, но не клиническими индикаторами прогрессирования заболевания.
2. Пациентов с болезнью Паркинсона следует систематически обследовать на депрессию, дифференцируя при этом депрессивные проявления от ангедонии и апатии, поскольку последние не обязательно связаны с депрессией и могут носить самостоятельный характер.
3. Клинические шкалы (гериатрическая шкала депрессии GDS-15) могут помочь в установлении диагноза депрессии, которая потребует лечения независимо от степени тяжести симптомов.
4. Эффективными и хорошо переносимыми препаратами являются СИОЗСН (венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин), а также СИОЗС (сертралин), мультимодальные препараты (вортиоксетин, бупропион, миртазапин, тианептин) и агонисты дофаминовых рецепторов (ропинирол, прамипексол, ротиготин). СИОЗСН (венлафаксин) и СИОЗС в равной степени безопасны с точки зрения их влияния на двигательную сферу.
5. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и комбинация ингибиторов моноаминоксидазы-В (иМАО-В) с серотонинергическими препаратами не рекомендованы.
6. Электросудорожная терапия показана в тяжелых и лекарственно-резистентных случаях, тогда как когнитивно-поведенческая терапия – пациентам с легкой выраженностью симптомов.

Как было отмечено в положениях Дельфийского консенсуса, СИОЗСН являются препаратами выбора при депрессии, ассоциированной с болезнью Паркинсона. Особое место в этой группе лекарственных средств занимает венлафаксин, обладающий тройным дозозависимым действием. Венлафаксин (Велаксин®) селективно ингибирует обратный захват серотонина [5-НТ], норадреналина [NE], а также дофамина [DA] (в очень высоких дозах) из синаптической щели в нейрон, повышая концентрацию нейромедиаторов в синаптической щели и потенцируя передачу нервного импульса от нейрона к нейрону в ЦНС. Мультитаргетное действие препарата устраняет симптомы депрессии любой степени тяжести благодаря дозозависимому действию на три основных типа нейромедиаторов (Рис. 6).

Рисунок 6. Механизм действия венлафаксина (Велаксин®) [1,2].

Тройное дозозависимое действие Велаксина® обеспечивает его эффективность в терапии депрессии любой степени тяжести. При легкой и умеренной депрессии венлафаксин в дозе 75-125 (действует на серотонинергическую систему) позволяет корректировать легкие депрессивные расстройства, сопровождающиеся гипотимией и тревогой, обсессиями и компульсиями. При меланхолической депрессии препарат назначается в дозе 125-225 мг (действует на серотонинергическую и норадренергическую системы) для купирования депрессивных состояний с психомоторной заторможенностью и рассеянностью. При психотической депрессии венлафаксин в дозе 225-375 мг (действует на серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую системы) подходит для устранения психотических проявлений (дезорганизации, дезориентации, бреда и т.п.). В России препарат (Велаксина®) выпускается в форме таблеток 37.5 мг и 75 мг, а также в виде капсул пролонгированного действия 75 мг и 150 мг. В Федеральных клинических рекомендациях от 2023 г. болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма, являются показаниями к применению препарата.

При оценке сравнительной эффективности и переносимости 21 антидепрессанта в лечении депрессивного расстройства у взрослых было показано, что эффективность венлафаксина была сопоставима с ТЦА, а переносимость – с плацебо (Рис. 7).

Рисунок 7. Эффективность (А) и переносимость (Б) венлафаксина по сравнению с другими препаратами и плацебо, соответственно.

Антидепрессивное действие венлафаксина у пациентов с тяжелой депрессией регистрировалось уже на четвертый день лечения. Применение венлафаксина в адекватных дозах в 2.5 раза снижало выраженность депрессии уже в первые 4 недели терапии. Венлафаксин также имеет выраженный противотревожный эффект, особенно в начале терапии депрессии.

В отечественных клинических рекомендациях предлагается использовать венлафаксин для лечения умеренной и тяжелой депрессии в виде монотерапии или, при наличии тревожной симптоматики, в комбинации в анксиолитиком («бензодиазепиновый мостик»). В частности, рекомендуется назначение антидепрессанта СИОЗС (сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам) или СИОЗСН (венлафаксин) пациентам с умеренной депрессией и достаточной коррекцией двигательных симптомов, а также пациентам с депрессией тяжелой степени независимо от выраженности двигательных симптомов, вместе с коррекцией дофаминергической терапии. В первые 2 недели терапии может быть назначен препарат с противотревожным действием (напр., тофизопам (Грандаксин®) 50 мг 2-3 раза в день, этифоксин 50 мг 3 раза в день). Тофизопам (Грандаксин®) относится к группе дневных анксиолитиков: он действует на ω-2 сайты ГАМК-БЗД комплекса рецепторов ГАМК. С этим связано отсутствие побочных, в том числе седативного и миорелаксационного, эффектов, характерных для «классических» бензодиазепинов, а также положительное влияние тофизопама на сон. Грандаксин® хорошо переносится и, как правило, не вызывает снижение активности и психического бодрствования, поэтому постепенное повышение дозы обычно не требуется. Помимо анксиоселективного эффекта тофизопам позволяет корректировать вегетативные нарушения. В случае неэффективности СИОЗС и СИОЗСН может быть рассмотрен вопрос о назначении ТЦА (дезипрамин нортриптилин) с контролем нежелательных явлений.

Таким образом, многообразие «мишеней» нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона, определяющих (помимо вовлечения двигательной системы) развитие большого числа немоторных проявлений, диктуют необходимость использования, по возможности, препаратов с комбинированным действием. Это повышает безопасность проводимой терапии и позволяет избежать полипрагмазии, что особенно важно у пожилых, коморбидных пациентов.

Источники

1. Мосолов С.Н. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжелой депрессии. Современная терапия расстройств. ТПР №3-2007
2. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 33–41.