На болезнь Альцгеймера (БА) приходится от 50% до 80% среди всех форм деменции. В зависимости от локализации патологического очага заболевание может проявляться нарушениями когнитивных функций, поведения, а также психотическими и аффективными расстройствами. При классической форме БА атрофический процесс в рамках нейродегенеративной патологии характеризуется определенной «этапностью» развития. Первично в патологический процесс вовлекается гиппокамп, а также холинергическое базальное ядро Мейнерта, расположенное в медиобазальных отделах височной доли. Повреждение первичных холинергических структур опосредует характерную для БА симптоматику – снижение функции внимания и нарушений памяти, в частности, невозможность запоминать новую информацию на фоне сохранности и доступности воспоминаний прошлого – «гипермнезии» – или заменой текущих событий прошлыми или вымышленными – парамнезии. Вовлечение в патологический процесс височной коры приводит к развитию акустико-мнестической афазии (пациент забывает названия слов) и аномий (трудности называния, замена названий описательными действиями), а по мере повреждения теменных областей у пациента манифестируют нарушения пространственной ориентации и развивается зрительно-пространственный дефицит.
Поскольку при БА в нейродегенеративный процесс вовлекаются преимущественно задние отделы коры, лобная кора и ассоциированные функции – поведение (повседневная активность, самообслуживание и бытовые навыки) и адаптация – у пациентов с классической формой БА остаются интактными. Помимо этого, такие больные характеризуются отсутствием жалоб, сниженной критикой, стеснительностью, готовностью к общению и благожелательностью.
Вовлечение структур лимбической системы, в частности миндалины, способствует манифестации симптомов аффективных и психотических расстройств – тревожности, неусидчивости, бредовой симптоматики (в т.ч. бред ущерба, конфабуляции и парамнезии), которые, в некоторых случаях, могут опережать расстройства памяти.
Таким образом, можно выделить три ключевых «маркера», указывающих на наличие БА:
- Тревога
- Нарушения памяти
- Склонность к бреду ущерба
Для верификации диагноза требуется объективизация особенностей поражения структур мозга и выявление характера ассоциированных когнитивных нарушений. Некоторые традиционные нейропсихологические шкалы (Mini-mental State Examination, MMSE) используются для определения когнитивного статуса пациента, однако не позволяют оценить топику патологического процесса. Наиболее информативной на сегодняшний день является шкала 3-КТ, чувствительная к трем основным типам когнитивных нарушений – памяти, речи и зрительно-пространственных функций. Для проведения комплексной нейропсихологической оценки используют тесты «рисование часов» (понимание, зрительно-пространственные функции, память) и «копирование часов» (упрощенная вариация первого теста; оценка зрительно-пространственных функций), задания на семантическую (названия растения) и фонетическую (называние слов на «Л») речевую активность, а также тесты на отсроченное и опосредованное (с использованием подсказок; выявление амнестического синдрома) воспроизведение. Так, например, при классическом варианте БА доминирует амнестический профиль, о чем свидетельствуют низкие результаты тестов «рисование» и «копирование» часов, указывающие на нарушение функций самостоятельного воспроизведения и узнавания. Больные также испытывают трудности в назывании слов из заданной категории.
Для определения локализации патологического очага пациентам назначают МРТ-обследование. Оценку степени атрофии структур мозга (гиппокампа, височной или теменной доли) и верификацию диагноза проводят с использованием шкалы медиальной височной атрофии (Medial temporal lobe atrophy, МТА; от 1 до 4 баллов).
При нетипичных вариантах БА патологический процесс ограничивается структурами лимбической системы или коры с нелинейным прогрессированием когнитивной симптоматики. Так, в отличие классической формы БА, для которой характерны снижение памяти, речевые и зрительно-пространственные нарушения, при повреждении лимбических структур наблюдается ранняя манифестация психотических (бредовые нарушения, парамнезии, конфабуляции) и аффективных (тревога, руминация, неусидчивость) расстройств, при этом речь и зрительно-пространственные функции остаются интактными. При корковом подтипе БА, наоборот, преобладают ранние доминирующие «корковые симптомы»: афазия, аграфия/акалькулия, агнозия и апраксия при умеренно нарушенной памяти и без склонности к психотическим и аффективным расстройствам. БА с минимальной атрофией – отдельная форма заболевания, для которой характерен злокачественный прионоподобный вариант течения альцгеймеровской патологии. Таким образом, вариативность клинической симптоматики определяется структурами мозга, вовлеченными в нейродегенеративный процесс.
Среди атипичных форм БА выделают три «амнестических» варианта, при которых начальным проявлением не обязательно являются расстройства памяти – лобный (поведенческий вариант), речевой (логопеническая первичная прогрессирующая афазия) и задняя корковая атрофия. Речевой вариант развивается вследствие асимметрии фокального патологического процесса, затрагивающего речевые зоны в левом полушарии. При этом у пациентов наблюдается изолированное расстройство речи (прогрессирующее нарушение речи не менее 2-х лет) и, как следствие, нарушение бытовой адаптации и повседневной активности. Помимо логопенической первичной прогрессирующей афазии у развивается акустико-мнестическая афазия с грубой аномией и нарушением повторения, при этом речь пациента остается беглой, сохраняется понимание категорий (может показать, найти обобщающее слово); на МРТ определяются очаги асимметричной атрофии с вовлечением зон, типичных для БА – гиппокампа и височной доли.
Другой причиной атипичного дебюта БА может служить первичное диффузное поражение лобной доли, в частности орбитомедиальных и передне-поясных отделов, связанных с контролем поведения и эмоций, соответственно. В результате прогрессирования нейродегенерации у пациентов развиваются грубые расстройства поведения – расторможенность, нарушение импульсного контроля, пищевого поведения и эмоционального реагирования, апатия, инертность (до апатико-абулического синдрома) и дизрегуляторный когнитивный дефицит.
Таким образом, на атипичный дебют БА указывают раннее манифестирование поведенческих симптомов, нарушение задних корковых функций (расстройства памяти, зрительно-пространственных функций), а также признаки диффузной атрофии с вовлечением, помимо лобной доли, гиппокампа и височной доли, в то время как для лобно-височной деменции преимущественно характерны грубые нарушения поведения.
При формах БА с первичным поражением затылочной коры (85% случаев) атипичный дебют проявляется нарушениями «зрения» – развиваются зрительный гнозис, агнозия (пальцевая агнозия, агнозия «окружающей среды), апраксия (конструктивная или окуломоторная, апраксия одевания), зрительная атаксия, акалькулия, нарушения описания и копирования, ориентации в пространстве, дефекты пространственного или объектного восприятия, симультаногнозия, прозопаногнозия, гомонимная гемианопсия, утрачивается способность распознавать зрительные образы и связывать их в одно действие.
Если в основе патогенеза классической и атипичных форм БА лежит изменение клиренса бета-амилоида и других белков в результате нарушения глимфатической регуляции (эффект «накопления» с более классическим течением, поздним началом и медленным темпом прогрессирования), злокачественная или прионоподобная форма БА характеризуется высокой скоростью и диффузным типом прогрессирования и развивается на фоне генетически-опосредованного нарушения синтеза и накопления растворимых олигомеров бета-амилоида (изоформы 40 и 42), тау-белка (фосфо-тау) и ДНК-связывающего протеина (TDP-43), вызывающие раннюю синаптическую дисфункцию и нейрональное повреждение. При данном подтипе заболевания патологический процесс первично вовлекает корковые отделы – теменную и височную области – и часто сочетается с экстрапирамидными расстройствами вплоть до пирамидной симптоматики (спастический парапарез); в некоторых случаях развивается эписиндром и миоклонус.
Наконец, в последнее время появляется все больше данных о так-называемых не-альцгеймеровских вариантах БА. Согласно критериям Национального института старения и Американской Альцгеймеровской Ассоциации (NIA-AAA, 2018), клиническими биомаркерами БА являются уровень амилоида (А) и тау-белка (Т) в спинномозговой жидкости и признаки нейродегенерации (N). Однако как показывают результаты клинических исследований, 15%-30% пациентов с амнестическим синдромом не имеют доказанную альцгеймеровскую патологию согласно критериям NIA-AAA (A+T+N+). Кроме того, в 2018 году была описана еще одна атипичная форма деменции – лимбическая возраст-ассоциированная TDP-43-патия (LATE) – самая частая причина склероза гиппокампа в пожилом возрасте, на долю которой приходится до 20% всех форм деменции в общей популяции и более 50% – среди пациентов старше 80 лет. Таким образом, не все случаи классической клинической картины БА определяются патогенетическими изменениями, характерными для альцгеймеровской патологии, поэтому при выборе алгоритма этиотропной (антиамилоидной) терапии принципиально важным является определения формы заболевания и оценка клинических биомаркеров.
В основе алгоритмов терапии БА, независимо от формы заболевания и локализации патологического очага, лежат улучшение/сохранение когнитивных функций пациента, предупреждение дальнейшего прогрессирования нейродегенеративного процесса, поведенческих нарушений и аффективных расстройств, а также максимально длительное поддержание функциональной активности и бытовой автономии больного. Обязательным требованием при выборе метода лечения является доказанная эффективность и благоприятный профиль безопасности препаратов выбора.
Единственная группа препаратов, которая удовлетворяет всем требованиям базисной терапии деменции, включает ингибиторы холинэстеразы и мемантин, при этом лечение классической и атипичных форм БА рекомендуется начинать с ингибиторов холинэстеразы, которые способствуют улучшению холинергической передачи, когнитивных функций и поведенческих симптомов, демонстрируют высокую эффективность при различных формах речевых (улучшение логопенической и деконструктивной дисфазии) и психотических расстройств и обладают обширной доказательной базой (уровень доказательности IA). При назначении ингибиторов холинэстеразы необходимо учитывать возможные риски развития побочных эффектов – гастроинтестинальных симптомов (тошнота, рвота) и брадиаритмии.
Сегодня в России доступны три препарата класса ингибиторов холинэстеразы – галантамин, ривастигмин и донепезил. Последний имеет наиболее высокую доказательную базу при меньшем спектре побочных эффектов (прием 1 раз в день с титрацией 5 мг и дальнейшем повышении дозировки до 10 мг).