Новая пандемия: заболевания почек при ожирении

Оригинал: Sharma I. et al. New Pandemic: Obesity and Associated Nephropathy // Frontiers in Medicine. – 2021. – Т. 8.

Перевод: Ирина Буянова. Редакция: Илья Левашов.

Аннотация

В последние годы отмечается стремительный рост распространенности заболеваний почек у пациентов с ожирением. Наряду с сердечно-сосудистыми и эндокринологическими осложнениями, одним из последствий ожирения является повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), гломеруломегалия (увеличение объема почечных клубочков) и развитие внутриклубочковой гипертензии. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) клубочковая гиперфильтрация приводит к развитию атипичных структурных изменений почек и прогрессированию терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН). Протеинурия у больных СД2 повышает риск и ухудшает прогноз течения хронической болезни почек (ХБП) и ТСПН.

Для замедления прогрессирования ХБП традиционно применяются блокаторы ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС), хотя эффект препаратов этой группы снижается со временем. Напротив, длительный и стойкий эффект в улучшении течения и прогноза протеинурии и поддержании целевых значения СКФ оказывает немедикаментозная терапия – снижение калорийности рациона и массы тела или бариатрическая хирургия.

Ключевым предиктором ожирения является увеличение индекса массы тела (ИМТ), который рекомендуется использовать вместе с дополнительными показателями, например, распределением жировой ткани и количеством мышечной массы. Важную роль в патогенезе эктопического накопления липидов в почках, развитии системного воспаления и повышения образования активных форм кислорода (АФК), активации РААС и повреждению тубулоинтерстиция играют нарушения метаболизма жирных кислот и холестерина.

Введение

Термин диабетическое ожирение («Diabesity») был введен в текущем десятилетии для обозначения группы пациентов (в частности, пожилых), страдающих СД и ожирением. Эти коморбидные состояния служат причиной развития хронической болезни почек (ХБП) (1–7). По данным ВОЗ, с 1975 г. количество людей, страдающих ожирением (индекс массы тела, ИМТ ≥30 кг/м2) увеличилось в три раза. В 2016 г. в мире насчитывалось 1.9 миллиардов людей с лишним весом и 650 миллионов – с ожирением, что составляет 39% и 13% (13% мужчин и 15% женщин) взрослого населения планеты, соответственно.

Распространенность ожирения варьирует в разных этнических группах. Так, среди европейцев ожирением страдает 22% населения, среди латиноамериканцев – 33.6%, афроамериканцев – 36.1% и азиатов – 9.8% (8). В последние годы проблема детского ожирения становится все более острой: около 38 миллионов детей младше 5 лет имеют лишний вес, а среди детей в возрасте 5–19 лет этот показатель достигает 340 миллионов. Ожидается, что к 2030 году более половины населения США будет страдать ожирением (9).

Ожирение как глобальная эпидемия оказывает значительное влияние на бюджет здравоохранения многих развитых стран, в том числе из-за развития сопутствующих хронических заболеваний. Протеинурия, субклиническое воспаление и прогрессирующий фиброз, сопровождающие нефропатию у пациентов с ожирением, приводят к повреждению почечной ткани и развитию хронических заболеваний почек.

Для количественной оценки степени ожирения в клинической практике традиционно используют индекс массы тела (10). Однако одни и те же значения индекса могут соответствовать разной степени полноты, в зависимости от морфологических, физиологических и биохимических особенностей пациента. По этой причине ИМТ считается приблизительным показателем и его рекомендуют применять в сочетании с дополнительными диагностическими методами.

В обзоре рассмотрены современные методы клинической диагностики ожирения, патогенез ХБП, почечной недостаточности и дислипидемии, а также потенциальные терапевтические мишени в лечении заболеваний почек у пациентов с ожирением.

Ожирение – фактор риска развития диабетической нефропатии

Ожирение: определение и эпидемиологический анализ

Согласно данным ВОЗ, нормальными считаются значения ИМТ в диапазоне от 20 до 25 кг/м2. При ожирении I степени ИМТ превышает 30 кг/м2. Значения ИМТ от 25 до 30 кг/м2 соответствуют избыточной массе тела, от 30 до 34.9 – ожирению I степени, от 35 до 39.9 и ≥40 кг/м2 – ожирению II и III степени, соответственно (11, 12).

Ученые из Университета Колумбии показали, что значения ИМТ положительно коррелируют с риском развития ХБП: вероятность развития заболевания увеличивается пропорциональной повышению ИМТ. Так, в период с 1986 по 1990 г. вероятность развития ХБП составляла 0.2%, с 1996 по 2000 – 2%, и к 2001–2015 гг. достигла 2.7% (12). Кроме того, у 56% пациентов была выявлена протеинурия, а у 44% протеинурия сопровождалась прогрессированием хронической почечной недостаточности (11, 12). Несмотря на то, что у жителей Азии в среднем значения ИМТ ниже, чем у европейцев, даже небольшое повышение ИМТ в этой популяции способствует значительному увеличению риска развития ХБП (12).

Однако ИМТ следует считать приблизительным критерием, так как он не учитывает характер распределения жировой ткани и количество мышечной массы (13, 14). Так, рост значений ИМТ может быть обусловлен набором мышечной массы, а абдоминальное ожирение в большей степени, чем бедренно-ягодичный (нижний) тип ожирения повышает риск ХБП (15).

Дополнительными критериями оценки избыточного веса и наличия абдоминального ожирения являются окружность талии (ОТ) и отношение окружности талии к окружности бедер (ОБ), а также толщина кожно-жировой складки (КЖС) трицепса, которые, по сравнению с ИМТ, являются более точными предикторами ХБП. Значения ОТ >102 см или >88 см и ОБ 0.9 или 0.8 для мужчин и женщин, соответственно, являются сильными предикторами риска развития диабетического ожирения и ХБП (15, 16).

Ожирение и хроническая болезнь почек

В последнее десятилетие ожирение стало одной из наиболее серьезных социоэкономических проблем общественного здравоохранения. Так, считается, что уже практически невозможно достигнуть показателей распространенности избыточного веса, которые наблюдались в конце XX века.

Ошибочно считать, что ожирение – проблема развитых стран (17). Распространенность ожирения также стремительно растет в странах Азии, где еще в конце прошлого века избыточный вес встречался гораздо реже, чем в Европе и Америке, развивающихся странах с низким уровнем доходов (18, 19, 20) и в группах с низким социально-экономическим статусом.

Гломерулопатия, ассоциированная с ожирением, служит одним из ключевых факторов риска развития и прогрессирования ХБП. Как показывают данные клинических исследований, диабетическая нефропатия наблюдается более чем у трети (33%) пациентов с СД (n=620), и в 27% случаев сочетается с «недиабетическими» заболеваниями почек (12, 21).

Патогенез ожирения – сложный многокомпонентный процесс, который реализуется через взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды: рациона питания, уровня физической активности и др. (Рис. 1). Так, описаны 150 генетических локусов, связанных с развитием ожирения и СД2 (22). Полиморфизм гена FTO (fat-mass and obesity-associated gene), расположенного на 16-й хромосоме и ассоциированного с жировой массой и ожирением, объясняет ~7% фенотипической вариабельности ИМТ (23). Несмотря на долгую историю изучения эпигенетических маркеров ожирения, выявление тканевых маркеров все еще остается предметом современных исследований (24). Для более глубокого понимания патогенеза ожирения необходимы знания о механизмах нарушения энергетического обмена и ключевых факторах риска. Так, регулярное употребление сукрозы или фруктозы повышает риск развития метаболического синдрома, ожирения и СД2, ревматических заболеваний, артериальной гипертензии (АГ) и ХБП (25–28). Другими важными предикторами развития ожирения и сопутствующих хронических заболеваний являются сидячий образ жизни и низкий уровень физической активности (29), когнитивные факторы (30) и психоэмоциональный стресс (31), генетические мутации (32), дисбактериоз кишечника (33) и присутствие аденовирусной инфекции (напр., аденовирус человека 36, AD-36) (34). Дополнительным звеном патогенеза ХБП у пациентов с ожирением является уменьшение количества функционирующих нефронов (35).

В последние годы наблюдается стремительный рост числа детей и подростков, имеющих лишний вес. Кроме того, повышение риска развития ХБП, АГ и СД2 во взрослом возрасте наблюдается у недоношенных детей и детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития. Согласно данным эпидемиологических исследований, наиболее сильное влияние на риск развития заболеваний почек оказывает сочетание нескольких факторов риска – низкой массы тела при рождении, недостаточного питания в детстве и ожирения подростковом возрасте (36).

Рисунок 1. Компоненты патогенеза ожирения и хронической болезни почек: генетические (эпигенетические) факторы и факторы внешней среды. Главные факторы риска хронической болезни почек, ассоциированных с ожирением: артериальная гипертензия, атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа; дополнительные факторы риска: гестационный диабет и снижение количества функционирующих нефронов [адаптировано из Stenvinkel et al. (2)].

Повреждение почек, вызванное гиперлипидемией

Вклад гиперлипидемии в прогрессирование повреждения почек

Избыток эктопического висцерального жира служит предиктором развития инсулинорезистентности (37) и нефропатии (38). Отложение липидов в мезангиальных клетках почечных клубочков приводит к деструктивным изменениям рецепторного аппарата и, как следствие, нарушению биохимических и физиологических процессов (38). На важную роль патологического отложения липидов в прогрессирующем снижении сократительной активности мезангиальных клеток указывают результаты исследований in vitro. Субклиническое воспаление у больных СД2 способствует усилению атерогенного действия гиперлипидемии, дисрегуляции липидного обмена и морфологическим изменениям гломерулярных клеток – подоцитов, эндотелиальных и мезангиальных клеток – и их рецепторного аппарата (39).

Повышение уровня триглицеридов служит важным клиническим маркером нарушений почечной гемодинамики, сопровождающихся альбуминурией, увеличением образования оксида азота (NO) и повышением уровня воспаления (39, 40). В результате гидролитического расщепления триглицеридов образуются глицерол и свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты (НЭЖК). Последние присутствуют в крови в связанном с альбумином виде. Альбуминурия и гиперактивация макропиноцитоза в подоцитах в ответ на повышение уровня НЭЖК приводят к нарушению функциональной активности и структурной целостности клеток (40, 41). Увеличение отношения уровня не связанных к связанным с альбумином НЭЖК положительно коррелирует с концентрацией ангиопоэтин-подобного белка 4 (ANGPTL4). Последний проявляет ингибирующее действие по отношению к липопротеидной липазе, что приводит к увеличению уровня триглицеридов и протеинурии (40, 41).

Согласно исследованиям Moorhead с соавт. (42, 43), ассоциированные с ожирением гиперлипидемия и альбуминурия тесно взаимосвязаны между собой и оказывают прямое влияние друг на друга (Рис. 2), образуя систему обратной связи. Наряду с повреждающим действием на мезангиальные клетки и подоциты, отложение липидов приводит к активации TGF-β/Smad3-опосредованного тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза. Кроме того, триглицериды, накапливаясь в цитоплазме в виде липидных капель (42, 44), нарушают ряд важных биохимических процессов в клетке, в частности окисление жирных кислот.

Таким образом, нарушение липидного обмена является важным звеном патогенеза заболеваний почек (45), однако клеточные механизмы развития почечного тубулоинтерстициального фиброза до сих пор мало изучены. Как показывают данные секвенирования нового поколения, ХБП часто сопровождается нарушениями процесса β-окисления жирных кислот и повышением уровня воспаления (45).

Процесс β-окисления жирных кислот является важным звеном энергетического обмена эпителиальных клеток проксимальных канальцев нефронов. Так, при ХБП показано снижение уровня свободных жирных кислот, накопление триглицеридов и увеличение риска дислипидемии. Среди молекулярных агентов, участвующих в активации провоспалительных сигнальных каскадов и подавлению окисления жирных кислот, наиболее хорошо изучены провоспалительный цитокин TGF-β и внутриклеточный сигнальный белок SMAD. В ответ на действие TGF-β происходит связывание SMAD с регуляторными элементами PPARγ коактиватора и промотора 1α (PGC1α; 45). Фактор транскрипции PGC1α участвует в регуляции митохондриального биогенеза и экспрессии мРНК генов карнитин-пальмитоилтрансферазы (CPT1) – скорость-лимитирующего фермента в реакции β-окисления жирных кислот. Вместе компоненты сигнального пути TGFβ-SMAD-PGC1α выступают в роли ключевых медиаторов метаболизма свободных жирных кислот и провоспалительных сигнальных каскадов, а активация сигнального пути TGF-β/Smad3 приводит к снижению экспрессии PGC1-α и нарушению метаболизма жирных кислот.

Наряду с компонентами сигнального пути TGFβ-SMAD-PGC1α, важную роль в патогенезе нарушений процесса β-окисления жирных кислот играют печеночная киназа-бета 1 (Lkβ1) и АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK), а также другие сигнальные молекулы, участвующие в развитии воспаления. В модели экспериментальной гиперлипидемии добавление пальмитата в культуры клеток вызывало повышение экспрессии Smad3 и снижение уровня PGC1-α, и, как результат, развитие митохондриальной дисфункции (46).

Рисунок 2. Схематическое изображение эффекта увеличения эктопических жировых отложений на функциональную активность и структурную целостность гломерулотубулярного аппарата, патогенез альбуминурии, митохондриальной дисфункции и тубулоинтерстициального фиброза. НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты; ANGPTL4 – ангиопоэтин-подобный белок 4 [адаптировано из D'Agati et al. (12)].

Периваскулярное отложение липидов в ткани почек вызывает развитие инсулинорезистентности и нарушению инсулиновой сигнализации в эпителиальных клетках проксимальных канальцев (12, 47). Инактивация гена инсулинового рецептора в эпителии проксимальных канальцев мышей стимулирует повышение метаболизма триглицеридов и почечного глюконеогенеза, ведущих к развитию гипергликемии (12, 47).

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД является гиперактивация глюкозных транспортеров и повышение абсорбции глюкозы в почках. Натрий-глюкозный контранспортер (SGLT2) участвует в метаболизме ~80% глюкозы, а ~20% образуются эндогенно в процессе глюконеогенеза (48). Увеличение глюконеогенеза в почках (~40%) и экспрессии мРНК SGLT2 (~36%) у пациентов с СД рассматривается как компенсаторный механизм снижения нагрузки на эпителиальные клетки проксимальных канальцев (50).

Инсулин является важным регулятором образования глюкозы в почках. Активация почечного глюконеогенеза при СД (12) может приводить к развитию глюкозурии (48) и компенсаторному повышению максимального порога транспорта глюкозы (TmG; 48), способствуя развитию гипергликемии и инсулинорезистености (51).

Насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты оказывают разнонаправленное влияние на патогенез ХБП. Как упоминалось выше, эктопическое накопление липидов в клетках почек – подоцитах, мезангиальных клетках, эпителиальных клетках проксимальных канальцев и макрофагах – способствует повышению уровня воспаления и оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции и развитию почечного фиброза. Наиболее выраженное атерогенное действие оказывают насыщенные жирные кислоты. Преобладающими компонентами липидных капель в просветах нефронов являются диацилглицерол, ацетил-КоА, церамиды и сфинголипиды. Для диабетической нефропатии характерно эктопическое накопление в паренхиме почек насыщенных жирных кислот и их производных – пальмитата, церамида, насыщенных НЭЖК, которые участвуют в механизме активации протеинкиназы С (PKC) и вызывают нарушение функций митохондрий (52, 53). Известно, что липотоксический эффект пальмитиновой кислоты реализуется посредством снижения экспрессии стеароил-КоА-десатуразы-1 (SCD-1) – ключевого фермента в механизме липотоксического поражения почек (54) и цитотоксичности, ассоциированной с нарушениями липидного обмена (55). Прогрессирование ХБП также сопровождается снижением уровня полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что объясняет терапевтический эффект приема добавок омега-3 ПНЖК на течение и прогноз заболеваний почек, который реализуется через снижение активности процесса липогенеза при участии белка-1, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1; 56).

Роль нарушений липидного обмена в патогенезе ХБП

Липидный обмен является центральным звеном в патогенезе почечной недостаточности. Основные липиды мембран гломерулярных клеток – фосфолипиды – представляют более половины массы всех липидов мембран; содержание триглицеридов и свободных жирных кислот в составе липидного бислоя составляет 20% и 10%, соответственного. Источником энергии для нормального метаболизма почек является АТФ. В связи с низким гликолитическим потенциалом клеток проксимальных канальцев, окисление жирных кислот служит основным источником энергии. В плазме крови большая часть жирных кислот связаны с альбумином, поэтому для обеспечения энергетических потребностей клетки необходимы свободные жирные кислоты. Транспорт и накопление свободных жирных кислот в тканях обеспечивается действием транслоказы жирных кислот (CD36; 57–59). Дополнительный вклад в транспорт свободных жирных кислот в тканях вносят микроворсинки апикальных мембран эпителиальных клеток проксимальных канальцев.

Дисрегуляция процессов окисления и синтеза жирных кислот или повышение их связывания белком CD36 приводит к снижению уровня триацилглицеридов (57). Синтез жирных кислот и триацилглицеридов контролируется белком SREBP-1 (58, 60). Увеличение экспрессии SREBP-1 на фоне высокожировой диеты (ВЖД) или у трансгенных мышей связано с повышением содержания липидов в клетках проксимальных клубочков и развитием ХБП (Рис. 3; 61). Кроме того, избыточная экспрессия SREBP играет важную роль в повреждении мезангия, усилении оксидативного стресса, повышении количества депозитов иммунных клеток и уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, интерферон-γ), а также синтез TGF-β и факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). В частности, повышается экспрессия белков внеклеточного матрикса, что является пусковым механизмом формирования гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и протеинурии (62). Роль SREBP-1 в регуляции воспалительного ответа опосредована его влиянием на синтез и высвобождение IL-1β, активность генов макрофагов, связанных с обменом жирных кислот. Кроме того, SREBP-1 способен индуцировать образование NLRP1a-инфламмасомы, напрямую связываясь с промотором гена NLRP1a (63). Таким образом, образуется «замкнутый круг»: повышение экспрессии SREBP вызывает активацию воспалительного ответа, что приводит к еще большему накоплению жирных кислот, усилению воспалительной реакции и окислительного стресса.

Помимо высокожирового рациона, гипергликемии и накопления насыщенных жирных кислот, повышение синтеза SREBP-1 и усиление активности сигнального пути TGF-β/Smad – главных индукторов формирования почечного фиброза – наблюдается в ответ на действие вазоактивных пептидов, в частности ангиотензина II (58, 64). Примечательно, что у SREBP-1-нокаутных мышей патофизиологические изменения почек минимальны (65).

Рисунок 3. Накопление липидов в корковом слое почки у мышей с диабетической нефропатией, ассоциированной с ожирением. Микрофотография препарата коркового вещества почки здоровых мышей (A) и мышей с ожирением (B). Окрашивание: масляный красный (Oil red O).

Дисрегуляция обмена холестерина

Нарушение баланса между процессами синтеза и распада или усиление поглощения и снижение оттока холестерина в клетках приводит к его избыточному накоплению. Важную роль в регуляции метаболизма холестерина играет белок SREBP-2 (66, 67). У мышей с ожирением, индуцированным ВЖД, повышение экспрессии SREBP-2 связано с увеличением аккумуляции холестерина в гломерулярных клетках и нарушениями функций почек (68–70). И наоборот, избыточное накопление холестерина при ожирении, СД или старении служит индикатором гиперэкспрессии SREBP-2.

Данные последних исследований указывают на важную роль провоспалительных цитокинов в подавлении активности рецепторного белка SCAP-SREBP-2-LDL (SREBP cleavage-activating protein-SREBP-2-Low density lipoprotein receptor) и фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (71). Дополнительным патогенетическим механизмом повреждения клеток является повышение уровня окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума (ЭПР), и, как следствие, высвобождения SREBP-2 из ЭПР ER (72). Кроме того, конечные продукты гликирования (КПГ) посредством механизма окислительного стресса способны стимулировать спонтанную транслокацию SCAP из ЭПР в структуры аппарата Гольджи, индуцируя гликозилирование и активацию SREBP-2, и, как результат, повышение синтеза холестерина и нарушение функций почек (69).

Роль нарушений обмена липопротеинов высокой плотности в патогенезе заболеваний почек

В норме липопротеины высокой плотности (ЛПВП) проявляют антиатерогенное действие, способствуя оттоку окисленных липидов из липопротеинов низкой (ЛПНП), промежуточной (ЛППП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности и защищают клетки от повреждающего действия медиаторов воспаления. Гиперлипидемии, ассоциированной с нефротическим синдромом, сопутствует выраженное снижение не только содержания ЛПВП в крови (73), но и соотношения холестерина ЛПВП к общему холестерину (74).

Снижение уровня холестерина ЛПВП является важным клиническим признаком ХБП и ТСПН. Так, у пациентов с ТСПН наблюдается повышение уровня окисленного холестерина ЛПВП, оказывающего провоспалительное действие, и его связывания с альбумином, фосфолипазой A2 и сывороточным амилоидом A1 (Apo-A1; 75).

Принимая во внимание патофизиологический эффект гиперлипидемии на функцию почек, можно предположить, что увеличение уровня ЛПВП в плазме крови будет способствовать замедлению прогрессирования ХБП. Однако, как показывают данные экспериментальных исследований, терапевтический потенциал холестерина ЛПВП определяется в большей степени качественным составом частиц ЛПВП. Например, усиление катаболизма Apo-A1 в почках при ХБП приводит к снижению доли плавучих и повышению количества мелких плотных частиц ЛПВП (76), обладающих большим провоспалительным потенциалом, что, вероятно, связано с подавлением активности ферментов, ассоциированных с ЛПВП – параоксоназы 1 (PON1), синтазы оксида (NOS) и лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (LCAT; 77, 78), – и, как следствие, снижением коэффициента этерификации и нарушением обратного транспорта холестерина (78). В частности, у пациентов, находящихся на гемодиализе, снижается отток холестерина из макрофагов с помощью ATP-связывающего кассетного транспортера (ABCA-1; 78) и, как следствие, антиатерогенное действие ЛПВП. Однако повышенное накопление липидов в клетках почек крыс в модели нефрэктомии наблюдается независимо от уровня экспрессии ABCA-1 (71), что исключает прямую роль ABCA-1 в структурных изменениях частиц ЛПВП при ХБП. С другой стороны, окислительное повреждение ApoA-1 при ХБП снижает аффинность связывания ЛПВП с белком ABCA-1, что приводит к снижению захвата и дисрегуляции обратного транспорта холестерина и индукции атерогенеза. Наряду с гипоальбуминемией, нарушение транспорта холестерина, связанного с альбумином, является одной из главных причин снижения уровня холестерина ЛПВП при ТСПН (79). Помимо этого, подавление экспрессии PON1 и глутатионпероксидазы (GPX; 78, 80, 81) у пациентов с ХБП и ТСПН, особенно находящихся на гемодиализе, приводит к снижению антиоксидантной и противовоспалительной активности ЛПВП (80) и повышению уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, and IL-1β). Важный вклад в потенциацию провоспалительного каскада при ТСПН вносит повышение уровня сывороточного амилоида А1. В норме ЛПВП участвуют в подавлении развития системного воспаления посредством контроля уровня циркулирующих в крови эндотоксинов и сывороточного амилоида А1 (5, 82, 83), стимулирующих синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов (5, 82, 83). Таким образом, противовоспалительные свойства холестерина ЛПВП находятся в обратной зависимости от активности сывороточного амилоида А1, а снижение активности частиц ЛПВП и развитие окислительного стресса вносят решающий вклад в развитие системного воспаления и повреждения почек (84, 85).

Роль воспаления, ассоциированного с ожирением, в патогенезе хронической болезни почек

В норме частицы ЛПВП связывают и утилизируют эндотоксин с участием печеночных ферментных комплексов. Хроническая эндотоксемия (86) и ассоциированное изменение гомеостаза кишечной микрофлоры при ХБП (87) снижают устойчивость организма к бактериальным инфекциям и способствуют развитию системного воспаления (88). Хроническое воспаление, в свою очередь, повышает задержку жидкости в организме и инициирует нейрогормональные нарушения, ведущие к гиперактивации симпатической нервной системы, повышению уровня глюкокортикоидов и провоспалительных цитокинов (89). Вместе бактериальные инфекции, ассоциированные с эндотоксемией, эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, снижение иммунной функции, ожирение и генетические факторы способствуют повышению уровня воспаления и лежат в основе патогенеза ХБП (2, 78).

Например, уровни С-реактивного белка, пентраксина-3 (PTX3) и IL-10, а также соотношение IL-6/IL-10 положительно коррелируют со степенью прогрессирования почечной недостаточности при ожирении (90). Хроническое воспаление также усугубляет течение саркопении, а в сочетании с гипергликемией может вызывать повышение уровня ангиотензина II (Ang II) и, как следствие, приводить к эндотелиальной дисфункции и фиброзу (91).

Нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ожирении

Как известно, РААС играет важную роль в контроле системного артериального давления и водно-электролитного баланса (92). Компоненты РААС присутствуют в различных тканях и органах – мозге, сердце, почках. В частности, белок-предшественник ангиотензина I (Ang I) ангиотензиноген (AGT) локализуется в эпителии проксимальных канальцев, а ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в большом количестве присутствует в эпителии проксимальных и дистальных канальцев и собирательных трубочках (93). В синтезе, хранении и секреции ренина – фермента, катализирующего расщепление ангиотензиногена с образованием Ang I, – участвуют миоэпителиальные клетки юкстагломерулярного комплекса, расположенные в стенках артериол почечных клубочков. Таким образом, в почечной ткани локализуются все элементы РААС, необходимые для образования Ang II. Связывание Ang II с рецептором ангиотензина 1 типа (AT1) вызывает вазоконстрикцию сосудов почки и образование альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников.

Вместе с повышением уровня артериального давления, увеличением обхвата талии и снижением холестерина ЛПВП высокий уровень альдостерона при ожирении служит предиктором развития эндотелиального окислительного стресса и сердечно-сосудистых нарушений (95; 96). Помимо этого, известно, что жировая ткань также является источником провоспалительных цитокинов, включая TNF-α и IL-6 – важнейших элементов в механизме секреции альдостерона и патогенезе инсулинорезистентности (93). С другой стороны, активация РААС может усиливать накопление липидов в жировой ткани (93). Так, у мышей с ожирением наблюдается избыточная экспрессия ангиотензиногена в адипоцитах (97, 98), а инактивация гена AGT, наоборот, предотвращает развитие ожирения на фоне ВЖД (93, 98). Кроме того, применение ингибиторов РААС позволяет добиться снижения экскреции ангиотензиногена с мочой (urinary angiotensinogen, UAGT), а подавление активности AT1 – уменьшения уровня экскреции альбумина (99, 93). Таким образом, применение блокаторов РААС может служить эффективным методом снижения АД и прогрессирования почечной недостаточности, ассоциированных с ожирением.

Изменения гемодинамики почек

Важным биологическим маркером протекания патофизиологических процессов в почках является динамика эффективного почечного плазмотока (ЭПП). Однако связь между повышением ЭПП (на 9–33%) и патогенезом заболеваний почек подтверждается лишь в некоторых исследованиях (12, 100–102). Дополнительно для пациентов с ожирением показано увеличение фильтрационной фракции на 9–29% (101, 103, 104), причем патологические изменения гемодинамики почек возникают преимущественно при ожирении I степени (ИМТ<30 кг/м2; 12, 102). Важно отметить, что при ожирении амплитуда увеличения ЭПП ниже, чем рост значений СКФ, что отражает разный вклад процессов вазодилатации и вазоконстрикции афферентных и эфферентных артериол, соответственно, в развитие почечной недостаточности. В силу сложности расчета разницы транскапиллярного гидравлического давления и коэффициента ультрафильтрации у людей, ЭПП и СКФ остаются наиболее широко используемыми, хоть и непрямыми индикаторами изменений почечной гемодинамики (105).

Важным звеном патогенетического механизма развития системной АГ на начальных стадиях ожирения является вазодилатация афферентных артериол, которая вызывает увеличение транскапиллярного гидравлического давления (104, 105), СКФ и гиперфильтрации (105). Как показывают данные клинических исследований, снижение ИМТ (с 48 кг/м2 до 32 кг/м2) после перенесенной бариатрической операции связано с улучшением показателей СКФ и ЭПП, снижением альбуминурии и нормализацией клиренса альбумина, что указывает на эффективность снижения массы тела как терапевтического метода уменьшения риска развития и прогрессирования нефропатии, ассоциированной с ожирением (103).

Терапия нефропатии, ассоциированной с ожирением

Немедикаментозные методы (снижение веса с помощью коррекции рациона питания или бариатрической хирургии) и фармакологическая терапия (блокаторы/антагонисты РААС и SGLT-2, агонисты рецептора GLP-1) оказывают выраженный ренопротективный эффект при нефропатии/гломерулопатии, ассоциированной с ожирением.

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Наиболее распространенными фармакологическими агентами, используемыми для снижения активности РААС, являются ингибиторы АПФ и ренина и антагонисты АТ 1-рецепторов ангиотензина и рецепторов альдостерона. Так, у пациентов с ожирением введение ингибиторов АПФ приводит к 30–80% снижению протеинурии (12, 106, 107), а эффективность ингибитора АПФ рамиприла у пациентов с ожирением выше, чем у людей с нормальным ИМТ (108). Данные клинических исследований демонстрируют высокую эффективность длительного применения (от 1 года) ингибиторов АПФ в снижении прогрессирования ХБП в ТСПН (109), причем величина эффекта прямо пропорциональна значениям ИМТ, что указывает на большую чувствительность пациентов с ожирением к терапии ингибиторами РААС. Однако по мере набора веса и прогрессирования ожирения долгосрочная эффективность ингибиторов РААС снижается (108–110), что ограничивает терапевтическое применение этой группы препаратов.

Альтернативным методом поддержания функции почек является использование антагонистов рецепторов минералокортикоидов (МКР), активация которых способствует развитию морфофункциональных нарушений в ткани почек. Так, введение антагонистов МКР снижает скорость прогрессирования метаболического синдрома и осложнений, связанных с ожирением (111), в том числе заболеваний почек (112). Помимо этого, краткосрочный прием ингибитора МКР спиронолактона на фоне терапии блокаторами АПФ у пациентов с ожирением значительно снижает альбуминурию и уровень артериального давления (113), а нестероидные антагонисты МКР третьего поколения (напр., финеренон или эплеренон) позволяют предотвратить прогрессирование ХБП и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений (114, 115).

Снижение веса и изменение рациона питания

Как показывают результаты нерандомизированных проспективных (12) и рандомизируемых контролируемых клинических исследований (116), нефармакологические методы терапии заболеваний, ассоциированных с ожирением, оказывают длительный и стойкий эффект. У пациентов с диабетическим ожирением диета с низким гликемическим индексом в сочетании с умеренной физической активностью (ИМТ 30–38 кг/м2 ) способствовала выраженному снижению ИМТ и протеинурии (116, 117), но не СКФ, причем величина эффекта была прямо пропорциональной уровню снижения массы тела (12, 118). Так, снижение массы тела на 4% было связано с 30% снижением уровня протеинурии, а потеря 6–10% веса – с более чем 70% (12, 118, 119).

Помимо снижения массы тела и уровня протеинурии, диета с низким гликемическим индексом или гипокалорийная диета способствуют улучшению показателей артериального давления, уменьшению выраженности гиперлипидемии и инсулинорезистентности и нормализации уровня глюкозы в крови натощак (117, 120). Кроме того, изменение рациона питания и достижение обхвата талии <102 см способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшению эндотелиальной функции у мужчин, страдающих ожирением (121).

Бариатрическая хирургия

Данные клинических исследований указывают на более высокую по сравнению с коррекцией рациона питания эффективность бариатрической хирургии в снижении скорости прогрессирования заболеваний почек и нефропатии у пациентов с диабетическим ожирением (122–124). В частности, показано снижение уровня СКФ и альбуминурии или протеинурии, а также выраженное улучшение уровня артериального давления, системного воспаления и биомаркеров липидного обмена спустя 1–5 лет после проведения бариатрической операции (124–126). Однако бариатрическая хирургия может вызывать ряд послеоперационных осложнений, включая нефролитиаз, оксалатную нефропатию и острую почечную недостаточность (127), а также пневмонию, незапланированную реинтубацию и послеоперационные легочные осложнения, особенно у пациентов с ХБП (128).

Так, риск развития послеоперационных осложнений увеличивается по мере прогрессирования ХБП с 4.6% у пациентов с нормальной функцией почек и стадией 1 ХБП до 9.9% при ХБП 5 стадии, поэтому неверно утверждать, что бариатрическая хирургия является наиболее эффективной стратегией снижения риска развития и прогрессирования ХБП и ТСПН (129).

Агонисты глюкагонподобного пептида-1

В настоящее время наиболее эффективным методом лечения заболеваний почек, ассоциированных с ожирением, считается применением ингибиторов РААС (109). Однако со временем терапевтическое действие этой группы препаратов значительно снижается, что делает актуальным поиск альтернативных подходов к профилактике и лечению нефропатии при ожирении.

Доказан высокий терапевтический потенциал антигипергликемических препаратов (129). Например, агонисты глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) дулаглутид (Trulicity®), эксенатид замедленного высвобождения (Bydureon®), эксенатид (Byetta®), семаглутид (Ozempic®, Rybelsus®), лираглутид (Victoza®) и ликсисенатид (Adlyxin®) замедляют прогрессирование заболеваний почек и улучшают показатели СКФ и уровень альбуминурии (130). Помимо повышения чувствительности к инсулину, агонисты GLP-1 участвуют в регуляции экскреции альбумина, повышают ЭПП, снижают активность элементов РААС и натрий-водородного обменника (NHE3), стимулируя натрийурез и диурез, и улучшают показатели почечной гемодинамики. Кроме того, агонисты GLP-1 способны подавлять образование и секрецию хиломикронов в кишечнике, оказывая положительное влияние на клиренс липидов. Однако препараты этой группы плохо переносятся пациентами с ТСПН, поэтому требуется больше клинических исследований для понимания механизма действия агонистов GLP-1 и спектра их терапевтического применения (130).

Агонисты рецепторов GLP-1 оказывают выраженный гиполипидемический эффект и включены в официальные рекомендации Американской диабетической ассоциации по лечению гипергликемии у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Их применение рекомендуется в случае, если терапия метформином не позволила достигнуть целевых уровней гликемии (131). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (United States Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение агонистов рецепторов GLP-1 в комбинации с другими препаратами (например, инсулин гларгин/эксанитид, Soliqua 100/33 или инсулин деглудек/лираглутид, Xultophy 100/3.6) (131–133).

Таблица 1. Данные клинических исследований гипогликемических препаратов в терапии заболеваний почек у пациентов с сахарным диабетом II типа

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера

В большинстве случаев ожирение сопутствует СД2 (т.е. «диабетическое ожирение»), значительно повышая риск кардио-ренальных осложнений (131). В современной литературе коморбидность ожирения и СД обозначается терминов «диабетическое ожирение» («diabesity»).

Набор веса является основным побочным эффектом большинства гипогликемических препаратов (инсулин, сульфонилмочевина, глиниды, тиазолидиндионы), что может снижать эффективность терапии при диабетическом ожирении. Блокаторы SGLT-2 селективно и обратимо связываются с натрий-глюкозным котранспортром в эпителии проксимальных канальцев, вызывая снижение реабсорбции и повышение экскреции глюкозы. Кроме того, препараты этой группы снижают соотношение инсулин:глюкагон, повышая активность процесса липолиза. По этой причине ингибиторы SGLT-2 представляют единственный класс гипогликемических препаратов, способствующих снижению массы тела (131). Так, показано, что применение ингибиторов SGLT-2 в течение 6–12 месяцев позволяет добиться снижения массы тела на 3.2–3.9 кг (134), а использование ингибитора SGLT-2 дапаглифлозина в комбинации с метформином в течение 24 недель приводит к снижению обхвата талии на 1.7 см (134). У жителей Японии на фоне длительной терапии (24 недели) ипраглифлозином наблюдается выраженное снижение количества висцерального жира и интрагепатического отложения липидов (131).

Важно подчеркнуть, что для достижения максимальной эффективности препаратов этой группы рекомендуется их использованием в комбинации с немедикаментозными (например, снижение массы тела) или фармакологическими (например, в сочетании с агонистами рецепторов GLP-1) методами (131, 135). Так, например, эффективность ингибитора SGLT-2 дапаглифлозина в снижении массы тела и контроле уровня гликемии у больных СД2 на фоне терапии метформином (DURATION-8) значительно повышается при его комбинации с агонистом рецепторов GLP-1 эксенатидом (136). Рядом других исследований показана способность ингибиторов SGLT-2 снижать скорость прогрессирования заболеваний почек при диабетическом ожирении, вероятно, посредством снижения гидростатического давления в капиллярах почечных клубочкового капиллярного и альбуминурии (135, 137).

Ингибиторы SREBP

Появляется все больше данных, связывающих избыточную экспрессию SREBP-1 – важнейшего регулятора синтеза холестерина – при гиперлипидемии с активацией синтеза провоспалительных цитокинов и профибриногенных факторов роста, и, как следствие, развитием тубулоинтерстициального фиброза (65, 138). Для снижения уровня экспрессии SREBP-1, уменьшения аккумуляции липидов, уровня воспаления и риска фиброза при ожирении применяются агонисты фарнезоидного рецептора Х (FXR; 130, 139) и агонисты рецептора витамина D (VDR; 67). Применение VDR совместно с изменением рациона питания у старых мышей снижает экспрессию и активность SREBP-2 в почках (12, 63, 67), предотвращая накопление холестерина и улучшая функцию почек (67). Помимо этого, описан механизм противовоспалительного действия ангиопоэтина посредством LDLr-SREBP2-SCAP сигнального пути (1–7) и его роль в снижении прогрессирования заболеваний почек на фоне ожирения и ВЖД (140).

Альтернативные терапевтические стратегии

Альтернативной стратегией предотвращения избыточного накопления липидов в клетках является индукция окисления жирных кислот посредством активации PPARα. Известно, что снижение экспрессии PPARα и активности ферментов, участвующих в процессе β-окисления жирных кислот, в материалах биопсии почек пациентов с ожирением, служат предикторами развития нефропатии и СД (45). С другой стороны, агонист PPARα фенофибрат способствует снижению прогрессирования заболеваний почек у мышей с ожирением (141) и мышей линии db/db в модели СД (142), а элафибранор – снижению прогрессирования альбуминурии и уровня СКФ. Таким образом, длительное применение агонистов PPARα может рассматриваться в качестве эффективной стратегии для профилактики и терапии заболеваний почек, ассоциированных с ожирением (143).

Высокую эффективность в снижении скорости прогрессирования повреждения почек демонстрируют ингибиторы печеночного Х-рецептора (LXR), которые играют важную роль в регуляции обратного транспорта холестерина, что объясняет их антиатерогенное и противовоспалительное действие (144, 145). Известно, что LXR повышает отток холестерина в гломерулярных клетках (146). При нефропатии, ассоциированной с диабетическим ожирением, наблюдается снижение экспрессии мРНК LXR и других ферментов, участвующих в обратном транспорте холестерина (147), однако биологические механизмы, лежащие в основе этого процесса, до сих пор мало изучены. Например, известно, что хроническое воспаление вызывает снижение уровня экспрессии LXR в почках (148). В модели СД2 у мышей показано, что использование антагонистов LXR уменьшает аккумуляцию холестерина клетками почек, оказывает противовоспалительное действие и снижает скорость прогрессирования заболеваний почек (149), однако примечательно, что инактивация гена LXR у мышей линии LXR α/β−/− не предотвращает развитие диабетической нефропатии (150), что может быть связано с высоким уровнем системного воспаления, окислительного стресса и аккумуляции холестерина (150).

Повышение уровня экспрессии гена LXR подавляет активность компонентов РААС (151) и приводит к снижению транспорта натрия через эпителиальный натриевый канал (ENaC; 152) и CFTR-опосредованного транспорта хлора (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-mediated chloride transporter) в собирательных трубочках (153). Введение LXR агониста циклодекстрина в модели диабетической нефропатии мышей (BTBR ob/ob) способствует улучшению функциональной активности почек (154).

Таким образом, результаты экспериментальных исследований указывают на важную роль LXR в поддержании гомеостаза и функции почек.

Заключение

Ожирение является независимым фактором риска заболеваний почек, а развитие сопутствующих патологий – артериальной гипертензии, атеросклероза и СД2 – усиливает повреждающее действие ожирения. Повышение значений ИМТ коррелирует с повышением СКФ, ЭПП и реабсорбции натрия в почечных канальцах, что вместе способствует развитию гломерулярной гипертензии. Протеинурия и альбуминурия – распространенные последствия хронической гипергликемии при ожирении, которые вызывают повреждение гломерулярных клеток и в 1/3 случаев приводят к ТСПН. Дополнительные патогенетические факторы – гестационный диабет, уменьшение количества функционирующих нефронов и массы почечной ткани – в сочетании социоэкономическими факторами в значительной мере определяют риск формирования структурных и функциональных изменений, ведущих к развитию заболеваний почек, ассоциированных с ожирением.

Эктопическое накопление липидов в подоцитах вследствие нарушения метаболизма свободных жирных кислот и холестерина провоцирует развитие и прогрессирование альбуминурии, оксидативного стресса и тубулоинтерстициального фиброза и является важным звеном патогенетического механизма повреждения почек при ожирении. Помимо этого, избыточное накопление липидов в почках связано с формированием инсулинорезистентности. Липопротеины высокой плотности принимают участие в транспорте холестерина и оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие. Нарушение липидного гомеостаза и снижение уровня ЛПВП при ожирении служат пусковым механизмом развития гиперлипидемии и прогрессирования заболеваний почек. По этой причине гиполипидемическая терапия, в частности использование ингибиторов РААС, может рассматриваться в качестве эффективного способа снижения риска возникновения и прогрессирования ХБП. Дополнительным методом фармакологической терапии для снижения риска нефропатии, ассоциированной с ожирением, является применение антагонистов SREBP или агонистов PPARα и GLP-1RA и ингибиторов SGLT-2.

Наиболее длительный и стойкий профилактический и терапевтический эффект в отношении заболеваний почек при ожирении оказывают немедикаментозные методы –снижение веса посредством изменения образа жизни и питания или с помощью бариатрической хирургии, – а также их сочетание с фармакологической терапией, хотя в настоящее время накоплено недостаточно данных о долгосрочной эффективности бариатрической хирургии на прогноз и течение ХБП.

Повреждение почек при ожирении – длительный многокомпонентный процесс, включающий множество взаимосвязанных биохимических элементов. Для более глубокого понимания патогенеза заболеваний почек, ассоциированных с ожирением, требуется проведение большего количества клинических исследований, направленных на изучение отдельных компонентов и уровней патогенетического механизма развития коморбидных заболеваний и их взаимоусиливающего влияния друг на друга.

Таблица 2. Клинические исследования заболеваний почек, ассоциированных с ожирением и сахарным диабетом (источник: ClinicalTrials.gov)

Список литературы

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. (2007) 298:2038–47. doi: 10.1001/jama.298.17.2038

2. Stenvinkel P, Zoccali C, Ikizler TA. Obesity in CKD–what should nephrologists know? J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1727–36. doi: 10.1681/ASN.2013040330
3. Guebre-Egziabher F, Alix PM, Koppe L, Pelletier CC, Kalbacher E, Fouque D, et al. Ectopic lipid accumulation: A potential cause for metabolic disturbances and a contributor to the alteration of kidney function. Biochimie.(2013) 95:1971–9. doi: 10.1016/j.biochi.2013.07.017
4. Nolan E, O'Meara YM, Godson C. Lipid mediators of inflammation in obesity-related glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant. (2013) 28(Suppl. 4):iv22–9. doi: 10.1093/ndt/gft392
5. Wickman C, Kramer H. Obesity and kidney disease: potential mechanisms. Semin Nephrol. (2013) 33:14–22. doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.12.006
6. de Vries AP, Ruggenenti P, Ruan XZ, Praga M, Cruzado JM, Bajema IM, et al. Fatty kidney: emerging role of ectopic lipid in obesity-related renal disease. Lancet Diabetes Endocrinol. (2014) 2:417–26. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70065-8
7. Zammit AR, Katz MJ, Derby C, Bitzer M, Lipton RB. Chronic kidney disease in non-diabetic older adults: associated roles of the metabolic syndrome, inflammation, and insulin resistance. PLoS ONE. (2015) 10:e0139369. doi: 10.1371/journal.pone.0139369
8. Wang L, Southerland J, Wang K, Bailey BA, Alamian A, Stevens MA, et al. Ethnic differences in risk factors for obesity among adults in California, the United States. J Obes. (2017) 2017:2427483. doi: 10.1155/2017/2427483

9. Wang Y, Beydoun MA, Liang L, Caballero B Kumanyika SK. Will all Americans become overweight or obese? Estimating the progression and cost of the US obesity epidemic. Obesity. (2008) 16:2323–30. doi: 10.1038/oby.2008.351
10. Obermayr RP, Temml C, Knechtelsdorfer M, Gutjahr G, Kletzmayr J, Heiss S, et al. Predictors of new-onset decline in kidney function in a general middle-European population. Nephrol Dial Transplant. (2008) 23:1265–73. doi: 10.1093/ndt/gfm790
11. Consultation WHOE. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet. (2004) 363:157–63. doi: 10.1016/S0140-6736(03)15268-3
12. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries AP, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, et al. Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. Nat Rev Nephrol. (2016) 12:453–71. doi: 10.1038/nrneph.2016.75
13. Agarwal R, Bills JE, Light RP. Diagnosing obesity by body mass index in chronic kidney disease: an explanation for the “obesity paradox?” Hypertension. (2010) 56:893–900. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.160747
14. Zaman SB, Hossain N, Rahman M. Associations between Body Mass Index and Chronic Kidney Disease in Type 2 Diabetes Mellitus Patients: Findings from the Northeast of Thailand. Diabetes Metab J. (2018) 42:330–337. doi: 10.4093/dmj.2017.0052
15. Kovesdy CP, Furth S, Zoccali C, World Kidney Day Steering C. Obesity and kidney disease: Hidden consequences of the epidemic. Indian J Nephrol. (2017) 27:85–92. doi: 10.1177/2054358117698669
16. Zoccali C, Torino C, Tripepi G, Mallamaci F. Assessment of obesity in chronic kidney disease: what is the best measure? Curr Opin Nephrol Hypertens. (2012) 21:641–6. doi: 10.1097/MNH.0b013e328358a02b
17. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Kidney disease and increased mortality risk in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:302–8. doi: 10.1681/ASN.2012070718
18. Ma RCW. Epidemiology of diabetes and diabetic complications in China. Diabetologia. (2018) 61:1249–60. doi: 10.1007/s00125-018-4557-7
19. Varughese S Abraham G. Chronic kidney disease in India: A clarion call for change. Clin J Am Soc Nephrol.(2018) 13:802–4. doi: 10.2215/CJN.09180817
20. Goncalves GMR Silva END. Cost of chronic kidney disease attributable to diabetes from the perspective of the Brazilian Unified Health System. PLoS ONE. (2018) 13:e0203992. doi: 10.1371/journal.pone.0203992
21. Sharma SG, Bomback AS, Radhakrishnan J, Herlitz LC, Stokes MB, Markowitz GS, et al. The modern spectrum of renal biopsy findings in patients with diabetes. Clin J Am Soc Nephrol. (2013) 8:1718–24. doi: 10.2215/CJN.02510213
22. Drong AW, Lindgren CM, McCarthy MI. The genetic and epigenetic basis of type 2 diabetes and obesity. Clin Pharmacol Ther. (2012) 92:707–15. doi: 10.1038/clpt.2012.149
23. Yang J, Loos RJ, Powell JE, Medland SE, Speliotes EK, Chasman DI, et al. FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature. (2012) 490:267–72. doi: 10.1038/nature11401
24. Taubes G. Treat obesity as physiology, not physics. Nature. (2012) 492:155. doi: 10.1038/492155a
25. Perez-Pozo SE, Schold J, Nakagawa T, Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ Lillo JL. Excessive fructose intake induces the features of metabolic syndrome in healthy adult men: role of uric acid in the hypertensive response. Int J Obes. (2010) 34:454–61. doi: 10.1038/ijo.2009.259
26. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, Nakagawa T, Feig DI, Kang DH, et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. (2007) 86:899–906. doi: 10.1093/ajcn/86.4.899I
27. Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG Nakagawa T. The effect of fructose on renal biology and disease. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:2036–9. doi: 10.1681/ASN.2010050506
28. Aston LM. Glycaemic index and metabolic disease risk. Proc Nutr Soc. (2006) 65:125–34. doi: 10.1079/PNS2005485
29. Knight JA. Physical inactivity: associated diseases and disorders. Ann Clin Lab Sci. (2012) 42:320–37.
30. Cook RL, O'Dwyer NJ, Donges CE, Parker HM, Cheng HL, Steinbeck KS, et al. Relationship between obesity and cognitive function in young women: the food, mood and mind study. J Obes. (2017) 2017:5923862. doi: 10.1155/2017/5923862
31. van der Valk ES, Savas M van Rossum EFC. Stress and obesity: are there more susceptible individuals? Curr Obes Rep. (2018) 7:193–203. doi: 10.1007/s13679-018-0306-y
32. Thaker VV. Genetic and epigenetic causes of obesity. Adolesc Med State Art Rev. (2017) 28:379–405.
33. Sivamaruthi BS, Kesika P, Suganthy N Chaiyasut C. A review on role of microbiome in obesity and antiobesity properties of probiotic supplements. Biomed Res Int. (2019) 2019:3291367. doi: 10.1155/2019/3291367
34. Tambo A, Roshan MH Pace NP. The microbial hypothesis: contributions of adenovirus infection and metabolic endotoxaemia to the pathogenesis of obesity. Int J Chronic Dis. (2016) 2016:7030795. doi: 10.1155/2016/7030795
35. Luyckx VA Brenner BM. Birth weight, malnutrition and kidney-associated outcomes–a global concern. Nat Rev Nephrol. (2015) 11:135–49. doi: 10.1038/nrneph.2014.251
36. Abitbol CL, Chandar J, Rodriguez MM, Berho M, Seeherunvong W, Freundlich M, et al. Obesity and preterm birth: additive risks in the progression of kidney disease in children. Pediatr Nephrol. (2009) 24:1363–70. doi: 10.1007/s00467-009-1120-2
37. Shulman GI. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease. N Engl J Med. (2014) 371:1131–41. doi: 10.1056/NEJMra1011035
38. van Zonneveld AJ Rabelink TJ. Mesangial cells defy LDL receptor paradigm. Kidney Int. (2001) 60:2037–8. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00023.x
39. Li Z, Woollard JR, Wang S, Korsmo MJ, Ebrahimi B, Grande JP, et al. Increased glomerular filtration rate in early metabolic syndrome is associated with renal adiposity and microvascular proliferation. Am J Physiol Renal Physiol. (2011) 301:F1078–87. doi: 10.1152/ajprenal.00333.2011
40. Chung JJ, Huber TB, Godel M, Jarad G, Hartleben B, Kwoh C, et al. Albumin-associated free fatty acids induce macropinocytosis in podocytes. J Clin Invest. (2015) 125:2307–16. doi: 10.1172/JCI79641
41. Clement LC, Avila-Casado C, Mace C, Soria E, Bakker WW, Kersten S, et al. Podocyte-secreted angiopoietin-like-4 mediates proteinuria in glucocorticoid-sensitive nephrotic syndrome. Nat Med. (2011) 17:117–22. doi: 10.1038/nm.2261
42. Wirthensohn G, Guder WG. Renal lipid metabolism. Miner Electrolyte Metab. (1983) 9:203–11.
43. Ruan XZ, Varghese Z Moorhead JF. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis. Nat Rev Nephrol. (2009) 5:713–21. doi: 10.1038/nrneph.2009.184
44. Nishi H, Higashihara T Inagi R. Lipotoxicity in kidney, heart, and skeletal muscle dysfunction. Nutrients. (2019) 11:71664. doi: 10.3390/nu11071664
45. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et al. Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development. Nat Med. (2015) 21:37–46. doi: 10.1038/nm.3762
46. Sun YB, Qu X, Howard V, Dai L, Jiang X, Ren Y, et al. Smad3 deficiency protects mice from obesity-induced podocyte injury that precedes insulin resistance. Kidney Int. (2015) 88:286–98. doi: 10.1038/ki.2015.121
47. Tiwari S, Singh RS, Li L, Tsukerman S, Godbole M, Pandey G, et al. Deletion of the insulin receptor in the proximal tubule promotes hyperglycemia. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1209–14. doi: 10.1681/ASN.2012060628
48. Mather A, Pollock C. Glucose handling by the kidney. Kidney Int Suppl. (2011) 120:S1–6. doi: 10.1038/ki.2010.509
49. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. (2010) 27:136–42. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02894.x
50. Gronda E, Jessup M, Iacoviello M, Palazzuoli A, Napoli C. Glucose metabolism in the kidney: neurohormonal activation and heart failure development. J Am Heart Assoc. (2020) 9:e018889. doi: 10.1161/JAHA.120.018889
51. Meyer C, Dostou J, Nadkarni V Gerich J. Effects of physiological hyperinsulinemia on systemic, renal, and hepatic substrate metabolism. Am J Physiol. (1998) 275:F915–21. doi: 10.1152/ajprenal.1998.275.6.F915
52. Bandet CL, Tan-Chen S, Bourron O, Le Stunff H, Hajduch E. Sphingolipid metabolism: new insight into ceramide-induced lipotoxicity in muscle cells. Int J Mol Sci. (2019) 20:479. doi: 10.3390/ijms20030479
53. Petersen MC Shulman GI. Roles of diacylglycerols and ceramides in hepatic insulin resistance. Trends Pharmacol Sci. (2017) 38:649–65. doi: 10.1016/j.tips.2017.04.004
54. Iwai T, Kume S, Chin-Kanasaki M, Kuwagata S, Araki H, Takeda N, et al. Stearoyl-CoA desaturase-1 protects cells against lipotoxicity-mediated apoptosis in proximal tubular cells. Int J Mol Sci. (2016) 17:1868. doi: 10.3390/ijms17111868
55. Sieber J, Weins A, Kampe K, Gruber S, Lindenmeyer MT, Cohen CD, et al. Susceptibility of podocytes to palmitic acid is regulated by stearoyl-CoA desaturases 1 and 2. Am J Pathol. (2013) 183:735–44. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.05.023
56. Chin HJ, Fu YY, Ahn JM, Na KY, Kim YS, Kim S, et al. Omacor, n-3 polyunsaturated fatty acid, attenuated albuminuria and renal dysfunction with decrease of SREBP-1 expression and triglyceride amount in the kidney of type II diabetic animals. Nephrol Dial Transplant. (2010) 25:1450–7. doi: 10.1093/ndt/gfp695
57. Mount P, Davies M, Choy SW, Cook N Power D. Obesity-related chronic kidney disease-the role of lipid metabolism. Metabolites. (2015) 5:720–32. doi: 10.3390/metabo5040720
58. Yang X, Okamura DM, Lu X, Chen Y, Moorhead J, Varghese Z, et al. CD36 in chronic kidney disease: novel insights and therapeutic opportunities. Nat Rev Nephrol. (2017) 13:769–81. 126I. doi: 10.1038/nrneph.2017.126
59. Opazo-Rios L, Mas S, Marin-Royo G, Mezzano S, Gomez-Guerrero C, Moreno JA, et al. Lipotoxicity and diabetic nephropathy: novel mechanistic insights and therapeutic opportunities. Int J Mol Sci. (2020) 21:2632. doi: 10.3390/ijms21072632
60. Horton JD, Shah NA, Warrington JA, Anderson NN, Park SW, Brown MS, et al. Combined analysis of oligonucleotide microarray data from transgenic and knockout mice identifies direct SREBP target genes. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100:12027–32. doi: 10.1073/pnas.1534923100
61. Tominaga T, Dutta RK, Joladarashi D, Doi T, Reddy JK Kanwar YS. Transcriptional and translational modulation of myo-Inositol Oxygenase (Miox) by fatty acids: implications in renal tubular injury induced in obesity and diabetes. J Biol Chem. (2016) 291:1348–67. doi: 10.1074/jbc.M115.698191
62. Sun L, Halaihel N, Zhang W, Rogers T Levi M. Role of sterol regulatory element-binding protein 1 in regulation of renal lipid metabolism and glomerulosclerosis in diabetes mellitus. J Biol Chem. (2002) 277:18919–27. doi: 10.1074/jbc.M110650200
63. Im SS, Yousef L, Blaschitz C, Liu JZ, Edwards RA, Young SG, et al. Linking lipid metabolism to the innate immune response in macrophages through sterol regulatory element binding protein-1a. Cell Metab. (2011) 3:540–9. doi: 10.1016/j.cmet.2011.04.001
64. Wang TN, Chen X, Li R, Gao B, Mohammed-Ali Z, Lu C, et al. SREBP-1 mediates angiotensin II-induced TGF-beta1 upregulation and glomerular fibrosis. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1839–54. doi: 10.1681/ASN.2013121332
65. Jiang T, Wang Z, Proctor G, Moskowitz S, Liebman SE, Rogers T, et al. Diet-induced obesity in C57BL/6J mice causes increased renal lipid accumulation and glomerulosclerosis via a sterol regulatory element-binding protein-1c-dependent pathway. J Biol Chem. (2005) 280:32317–25. doi: 10.1074/jbc.M500801200
66. Proctor G, Jiang T, Iwahashi M, Wang Z, Li J Levi M. Regulation of renal fatty acid and cholesterol metabolism, inflammation, and fibrosis in Akita and OVE26 mice with type 1 diabetes. Diabetes. (2006) 55:2502–9. doi: 10.2337/db05-0603
67. Wang XX, Jiang T, Shen Y, Santamaria H, Solis N, Arbeeny C, et al. Vitamin D receptor agonist doxercalciferol modulates dietary fat-induced renal disease and renal lipid metabolism. Am J Physiol Renal Physiol. (2011) 300:F801–10. doi: 10.1152/ajprenal.00338.2010
68. Ruan XZ, Varghese Z, Powis SH Moorhead JF. Dysregulation of LDL receptor under the influence of inflammatory cytokines: a new pathway for foam cell formation. Kidney Int. (2001) 60:1716–25. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00025.x
69. Yuan Y, Zhao L, Chen Y, Moorhead JF, Varghese Z, Powis SH, et al. Advanced glycation end products (AGEs) increase human mesangial foam cell formation by increasing Golgi SCAP glycosylation in vitro. Am J Physiol Renal Physiol. (2011) 301:F236–43. doi: 10.1152/ajprenal.00646.2010
70. Zheng Y, Tang L, Huang W, Yan R, Ren F, Luo L, et al. Anti-inflammatory effects of Ang-(1-7) in ameliorating HFD-induced renal injury through LDLr-SREBP2-SCAP pathway. PLoS ONE. (2015) 10:e0136187. doi: 10.1371/journal.pone.0136187
71. Kim HJ, Moradi H, Yuan J, Norris K Vaziri ND. Renal mass reduction results in accumulation of lipids and dysregulation of lipid regulatory proteins in the remnant kidney. Am J Physiol Renal Physiol. (2009) 296:F1297–306. doi: 10.1152/ajprenal.90761.2008
72. Nakagawa H. How endoplasmic reticulum stress contributes to obesity-driven hepatic tumorigenesis. Hepat Oncol. (2015) 2:209–11. doi: 10.2217/hep.15.11
73. Vaziri ND. HDL abnormalities in nephrotic syndrome and chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. (2016) 12:37–47. doi: 10.1038/nrneph.2015.180
74. Moradi H, Pahl MV, Elahimehr R Vaziri ND. Impaired antioxidant activity of high-density lipoprotein in chronic kidney disease. Transl Res. (2009) 153:77–85. doi: 10.1016/j.trsl.2008.11.007
75. Brites F, Martin M, Guillas I Kontush A. Antioxidative activity of high-density lipoprotein (HDL): Mechanistic insights into potential clinical benefit. BBA Clin. (2017) 8:66–77. doi: 10.1016/j.bbacli.2017.07.002
76. Reiss AB, Voloshyna I, De Leon J, Miyawaki N, Mattana J. Cholesterol metabolism in CKD. Am J Kidney Dis.(2015) 66:1071–82. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.06.028
77. Dirican M, Akca R, Sarandol E, Dilek K. Serum paraoxonase activity in uremic predialysis and hemodialysis patients. J Nephrol. (2004) 17:813–8.
78. Yamamoto S, Yancey PG, Ikizler TA, Jerome WG, Kaseda R, Cox B, et al. Dysfunctional high-density lipoprotein in patients on chronic hemodialysis. J Am Coll Cardiol. (2012) 60:2372–9. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.013
79. Gluba-Brzozka A, Franczyk B Rysz J. Cholesterol disturbances and the role of proper nutrition in CKD patients. Nutrients. (2019) 11:2020. doi: 10.3390/nu11112820
80. Vaziri ND, Navab K, Gollapudi P, Moradi H, Pahl MV, Barton CH, et al. Salutary effects of hemodialysis on low-density lipoprotein proinflammatory and high-density lipoprotein anti-inflammatory properties in patient with end-stage renal disease. J Natl Med Assoc. (2011) 103:524–33. doi: 10.1016/S0027-9684(15)30368-0
81. Dantoine TF, Debord J, Charmes JP, Merle L, Marquet P, Lachatre G, et al. Decrease of serum paraoxonase activity in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. (1998) 9:2082–8. doi: 10.1681/ASN.V9112082
82. Birjmohun RS, van Leuven SI, Levels JH, van 't Veer C, Kuivenhoven JA, Meijers JC, et al. High-density lipoprotein attenuates inflammation and coagulation response on endotoxin challenge in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2007) 27:1153–8. doi: 10.1161/ATVBAHA.106.136325
83. Weichhart T, Kopecky C, Kubicek M, Haidinger M, Doller D, Katholnig K, et al. Serum amyloid A in uremic HDL promotes inflammation. J Am Soc Nephrol. (2012) 23:934–47. doi: 10.1681/ASN.2011070668
84. Ansell BJ, Navab M, Hama S, Kamranpour N, Fonarow G, Hough G, et al. Inflammatory/antiinflammatory properties of high-density lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-density lipoprotein cholesterol levels and are favorably affected by simvastatin treatment. Circulation. (2003) 108:2751–6. doi: 10.1161/01.CIR.0000103624.14436.4B
85. Ansell BJ, Fonarow GC Fogelman AM. The paradox of dysfunctional high-density lipoprotein. Curr Opin Lipidol.(2007) 18:427–34. doi: 10.1097/MOL.0b013e3282364a17
86. Szeto CC, Kwan BC, Chow KM, Lai KB, Chung KY, Leung CB, et al. Endotoxemia is related to systemic inflammation and atherosclerosis in peritoneal dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. (2008) 3:431–6. doi: 10.2215/CJN.03600807
87. Kho ZY Lal SK. The human gut microbiome - a potential controller of wellness and disease. Front Microbiol.(2018) 9:1835. doi: 10.3389/fmicb.2018.01835
88. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, et al. Increased indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) activity and elevated serum levels of tryptophan catabolites in patients with chronic kidney disease: a possible link between chronic inflammation and uraemic symptoms. Nephrol Dial Transplant. (2009) 24:1901–8. doi: 10.1093/ndt/gfn739
89. Bruce MA, Griffith DM, Thorpe RJ. Stress and the kidney. Adv Chronic Kidney Dis. (2015) 22:46–53. doi: 10.1053/j.ackd.2014.06.008
90. Baragetti I, El Essawy B Fiorina P. Targeting immunity in end-stage renal disease. Am J Nephrol. (2017) 45:310–9. doi: 10.1159/000458768
91. Steven S, Frenis K, Oelze M, Kalinovic S, Kuntic M, Bayo Jimenez MT, et al. Vascular inflammation and oxidative stress: major triggers for cardiovascular disease. Oxid Med Cell Longev. (2019) 2019:7092151. doi: 10.1155/2019/7092151
92. Munoz-Durango N, Fuentes CA, Castillo AE, Gonzalez-Gomez LM, Vecchiola A, Fardella CE, et al. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system beyond blood pressure regulation: molecular and cellular mechanisms involved in end-organ damage during arterial hypertension. Int J Mol Sci. (2016) 17:797. doi: 10.3390/ijms17070797
93. Thethi T, Kamiyama M Kobori H. The link between the renin-angiotensin-aldosterone system and renal injury in obesity and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. (2012) 14:160–9. doi: 10.1007/s11906-012-0245-z
94. Ingraham NE, Barakat AG, Reilkoff R, Bezdicek T, Schacker T, Chipman JG, et al. Understanding the renin-angiotensin-aldosterone-SARS-CoV axis: a comprehensive review. Eur Respir J. (2020) 56:2000912. doi: 10.1183/13993003.00912-2020
95. Stas S, Whaley-Connell A, Habibi J, Appesh L, Hayden MR, Karuparthi PR, et al. Mineralocorticoid receptor blockade attenuates chronic overexpression of the renin-angiotensin-aldosterone system stimulation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and cardiac remodeling. Endocrinology. (2007) 148:3773–80. doi: 10.1210/en.2006-1691
96. Bochud M, Nussberger J, Bovet P, Maillard MR, Elston RC, Paccaud F, et al. Plasma aldosterone is independently associated with the metabolic syndrome. Hypertension. (2006) 48:239–45. doi: 10.1161/01.HYP.0000231338.41548.fc
97. Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, et al. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol. (2003) 35:807–25. doi: 10.1016/S1357-2725(02)00311-4
98. Massiera F, Seydoux J, Geloen A, Quignard-Boulange A, Turban S, Saint-Marc P, et al. Angiotensinogen-deficient mice exhibit impairment of diet-induced weight gain with alteration in adipose tissue development and increased locomotor activity. Endocrinology. (2001) 142:5220–5. doi: 10.1210/endo.142.12.8556
99. Kobori H, Urushihara M, Xu JH, Berenson GS, Navar LG. Urinary angiotensinogen is correlated with blood pressure in men (bogalusa heart study). J Hypertens. (2010) 28:1422–8. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283392673
100. Weisinger JR, Kempson RL, Eldridge FL Swenson RS. The nephrotic syndrome: a complication of massive obesity. Ann Intern Med. (1974) 81:440–7. doi: 10.7326/0003-4819-81-4-440
101. Chagnac A, Herman M, Zingerman B, Erman A, Rozen-Zvi B, Hirsh J, et al. Obesity-induced glomerular hyperfiltration: its involvement in the pathogenesis of tubular sodium reabsorption. Nephrol Dial Transplant.(2008) 23:3946–52. doi: 10.1093/ndt/gfn379
102. Wuerzner G, Pruijm M, Maillard M, Bovet P, Renaud C, Burnier M, et al. Marked association between obesity and glomerular hyperfiltration: a cross-sectional study in an African population. Am J Kidney Dis. (2010) 56:303–12. doi: 10.1053/j.ajkd.2010.03.017
103. Chagnac A, Weinstein T, Herman M, Hirsh J, Gafter U, Ori Y. The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity. J Am Soc Nephrol. (2003) 14:1480–6. doi: 10.1097/01.ASN.0000068462.38661.89
104. Must A, Spadano J, Coakley EH, Field AE, Colditz G Dietz WH. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA. (1999) 282:1523–9. doi: 10.1001/jama.282.16.1523
105. Chagnac A, Weinstein T, Korzets A, Ramadan E, Hirsch J Gafter U. Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol Renal Physiol. (2000) 278:F817–22. doi: 10.1152/ajprenal.2000.278.5.F817
106. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J D'Agati VD. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int. (2001) 59:1498–509. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.0590041498.x
107. Praga M, Hernandez E, Morales E, Campos AP, Valero MA, Martinez MA, et al. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant. (2001) 16:1790–8. 10. doi: 10.1093/ndt/16.9.1790
108. Mallamaci F, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, et al. ACE inhibition is renoprotective among obese patients with proteinuria. J Am Soc Nephrol. (2011) 22:1122–8. doi: 10.1681/ASN.2010090969
109. Vejakama P, Ingsathit A, McKay GJ, Maxwell AP, McEvoy M, Attia J, et al. Treatment effects of renin-angiotensin aldosterone system blockade on kidney failure and mortality in chronic kidney disease patients. BMC Nephrol.(2017) 18:342. doi: 10.1186/s12882-017-0753-9
110. Tsuboi N, Utsunomiya Y, Kanzaki G, Koike K, Ikegami M, Kawamura T, et al. Low glomerular density with glomerulomegaly in obesity-related glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol. (2012) 7:735–41. doi: 10.2215/CJN.07270711
111. Garg R Adler GK. Aldosterone and the mineralocorticoid receptor: risk factors for cardiometabolic disorders. Curr Hypertens Rep. (2015) 17:52. doi: 10.1007/s11906-015-0567-8
112. Barrera-Chimal J, Girerd S Jaisser F. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis. Kidney Int. (2019) 96:302–19. doi: 10.1016/j.kint.2019.02.030
113. Bomback AS, Muskala P, Bald E, Chwatko G Nowicki M. Low-dose spironolactone, added to long-term ACE inhibitor therapy, reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage. Clin Nephrol. (2009) 72:449–56. doi: 10.5414/CNP72449
114. Toto RD. Aldosterone blockade in chronic kidney disease: can it improve outcome? Curr Opin Nephrol Hypertens. (2010) 19:444–9. doi: 10.1097/MNH.0b013e32833ce6d5
115. Haller H, Bertram A, Stahl K Menne J. Finerenone: a new mineralocorticoid receptor antagonist without hyperkalemia: an opportunity in patients with CKD? Curr Hypertens Rep. (2016) 18:41. doi: 10.1007/s11906-016-0649-2
116. Straznicky NE, Grima MT, Lambert EA, Eikelis N, Dawood T, Lambert GW, et al. Exercise augments weight loss induced improvement in renal function in obese metabolic syndrome individuals. J Hypertens. (2011) 29:553–64. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283418875
117. Friedman AN, Chambers M, Kamendulis LM Temmerman J. Short-term changes after a weight reduction intervention in advanced diabetic nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. (2013) 8:1892–8. doi: 10.2215/CJN.04010413
118. Morales E, Valero MA, Leon M, Hernandez E Praga M. Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis. (2003) 41:319–27. doi: 10.1053/ajkd.2003.50039
119. Navaneethan SD, Yehnert H, Moustarah F, Schreiber MJ, Schauer PR Beddhu S. Weight loss interventions in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. (2009) 4:1565–74. doi: 10.2215/CJN.02250409
120. Shen WW, Chen HM, Chen H, Xu F, Li LS Liu ZH. Obesity-related glomerulopathy: body mass index and proteinuria. Clin J Am Soc Nephrol. (2010) 5:1401–9. doi: 10.2215/CJN.01370210
121. Joris PJ, Plat J, Kusters YH, Houben AJ, Stehouwer CD, Schalkwijk CG, et al. Diet-induced weight loss improves not only cardiometabolic risk markers but also markers of vascular function: a randomized controlled trial in abdominally obese men. Am J Clin Nutr. (2017) 105:23–31. doi: 10.3945/ajcn.116.143552
122. Kassem MA, Durda MA, Stoicea N, Cavus O, Sahin L Rogers B. The impact of bariatric surgery on type 2 diabetes mellitus and the management of hypoglycemic events. Front Endocrinol. (2017) 8:37. doi: 10.3389/fendo.2017.00037
123. Ritz E. Bariatric surgery and the kidney-much benefit, but also potential harm. Clin Kidney J. (2013) 6:368–72. doi: 10.1093/ckj/sfs161
124. Bellini MI, Paoletti F Herbert PE. Obesity and bariatric intervention in patients with chronic renal disease. J Int Med Res. (2019) 47:2326–2341. doi: 10.1177/0300060519843755
125. Friedman AN. The case for a bariatric-centered approach to CKD care. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:291–3. doi: 10.2215/CJN.12061018
126. Nehus EJ, Khoury JC, Inge TH, Xiao N, Jenkins TM, Moxey-Mims MM, et al. Kidney outcomes three years after bariatric surgery in severely obese adolescents. Kidney Int. (2017) 91:451–8. doi: 10.1016/j.kint.2016.09.031
127. Chang AR, Grams ME Navaneethan SD. Bariatric surgery and kidney-related outcomes. Kidney Int Rep. (2017) 2:261–70. doi: 10.1016/j.ekir.2017.01.010
128. Turgeon NA, Perez S, Mondestin M, Davis SS, Lin E, Tata S, et al. The impact of renal function on outcomes of bariatric surgery. J Am Soc Nephrol. (2012) 23:885–94. doi: 10.1681/ASN.2011050476
129. Chamberlain JJ, Herman WH, Leal S, Rhinehart AS, Shubrook JH, Skolnik N, et al. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes: synopsis of the 2017 American diabetes association standards of medical care in diabetes. Ann Intern Med. (2017) 166:572–8. doi: 10.7326/M16-2937
130. Greco EV, Russo G, Giandalia A, Viazzi F, Pontremoli R De Cosmo S. GLP-1 receptor agonists and kidney protection. Medicina. (2019) 55:233. doi: 10.3390/medicina55060233
131. Sheu WHH, Chan SP, Matawaran BJ, Deerochanawong C, Mithal A, Chan J, et al. Use of SGLT-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and abdominal obesity: an Asian perspective and expert recommendations. Diabetes Metab J. (2020) 44:11–32. doi: 10.4093/dmj.2019.0208
132. Thornton SN, Regnault V Lacolley P. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. (2017) 377:2196–7. doi: 10.1056/NEJMc1713042
133. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. (2018) 6:605–17. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30104-9
134. Musso G, Gambino R, Cassader M Pagano G. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: sodium glucose co-transport (SGLT) inhibitors: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Ann Med. (2012) 44:375–93. doi: 10.3109/07853890.2011.560181
135. Pereira MJ Eriksson JW. Emerging role of SGLT-2 inhibitors for the treatment of obesity. Drugs. (2019) 79:219–30. doi: 10.1007/s40265-019-1057-0
136. Frias JP, Guja C, Hardy E, Ahmed A, Dong F, Ohman P, et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. (2016) 4:1004–16. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30267-4
137. Seidu S, Kunutsor SK, Cos X, Gillani S, Khunti K, For, et al. SGLT2 inhibitors and renal outcomes in type 2 diabetes with or without renal impairment: A systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes. (2018) 12:265–283. doi: 10.1016/j.pcd.2018.02.001
138. Dorotea D, Koya D Ha H. Recent insights into SREBP as a direct mediator of kidney fibrosis via lipid-independent pathways. Front Pharmacol. (2020) 11:265. doi: 10.3389/fphar.2020.00265
139. Han CY. Update on FXR biology: promising therapeutic target? Int J Mol Sci. (2018) 19:2069. doi: 10.3390/ijms19072069
140. Zhang Y, Ma KL, Liu J, Wu Y, Hu ZB, Liu L, et al. Dysregulation of low-density lipoprotein receptor contributes to podocyte injuries in diabetic nephropathy. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2015) 308:E1140–8. doi: 10.1152/ajpendo.00591.2014
141. Tanaka Y, Kume S, Araki S, Isshiki K, Chin-Kanasaki M, Sakaguchi M, et al. Fenofibrate, a PPARalpha agonist, has renoprotective effects in mice by enhancing renal lipolysis. Kidney Int. (2011) 79:871–82. doi: 10.1038/ki.2010.530
142. Hong YA, Lim JH, Kim MY, Kim TW, Kim Y, Yang KS, et al. Fenofibrate improves renal lipotoxicity through activation of AMPK-PGC-1alpha in db/db mice. PLoS ONE. (2014) 9:e96147. doi: 10.1371/journal.pone.0096147
143. Tsai HC, Chang FP, Li TH, Liu CW, Huang CC, Huang SF, et al. Elafibranor inhibits chronic kidney disease progression in NASH mice. Biomed Res Int. (2019) 2019:6740616. doi: 10.1155/2019/6740616
144. Kratzer A, Buchebner M, Pfeifer T, Becker TM, Uray G, Miyazaki M, et al. Synthetic LXR agonist attenuates plaque formation in apoE-/- mice without inducing liver steatosis and hypertriglyceridemia. J Lipid Res. (2009) 50:312–26. doi: 10.1194/jlr.M800376-JLR200
145. Calkin AC Tontonoz P. Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol-activated receptors LXR and FXR. Nat Rev Mol Cell Biol. (2012) 13:213–24. doi: 10.1038/nrm3312
146. Wu J, Zhang Y, Wang N, Davis L, Yang G, Wang X, et al. Liver X receptor-alpha mediates cholesterol efflux in glomerular mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol. (2004) 287:F886–95. doi: 10.1152/ajprenal.00123.2004
147. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Altered renal lipid metabolism and renal lipid accumulation in human diabetic nephropathy. J Lipid Res. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501
148. Wang Y, Moser AH, Shigenaga JK, Grunfeld C Feingold KR. Downregulation of liver X receptor-alpha in mouse kidney and HK-2 proximal tubular cells by LPS and cytokines. J Lipid Res. (2005) 46:2377–87. doi: 10.1194/jlr.M500134-JLR200
149. Tachibana H, Ogawa D, Matsushita Y, Bruemmer D, Wada J, Teshigawara S, et al. Activation of liver X receptor inhibits osteopontin and ameliorates diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. (2012) 23:1835–46. doi: 10.1681/ASN.2012010022
150. Patel M, Wang XX, Magomedova L, John R, Rasheed A, Santamaria H, et al. Liver X receptors preserve renal glomerular integrity under normoglycaemia and in diabetes in mice. Diabetologia. (2014) 57:435–46. doi: 10.1007/s00125-013-3095-6
151. Kuipers I, van der Harst P, Kuipers F, van Genne L, Goris M, Lehtonen JY, et al. Activation of liver X receptor-alpha reduces activation of the renal and cardiac renin-angiotensin-aldosterone system. Lab Invest. (2010) 90:630–6. doi: 10.1038/labinvest.2010.7
152. Soodvilai S, Jia Z, Fongsupa S, Chatsudthipong V, Yang T. Liver X receptor agonists decrease ENaC-mediated sodium transport in collecting duct cells. Am J Physiol Renal Physiol. (2012) 303:F1610–6. doi: 10.1152/ajprenal.00283.2012
153. Raksaseri P, Chatsudthipong V, Muanprasat C, Soodvilai S. Activation of liver X receptors reduces CFTR-mediated Cl(-) transport in kidney collecting duct cells. Am J Physiol Renal Physiol. (2013) 305:F583–91. doi: 10.1152/ajprenal.00579.2012
154. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. Cyclodextrin protects podocytes in diabetic kidney disease. Diabetes. (2013) 62:3817–27. doi: 10.2337/db13-0399