Мышечная дистрофия Дюшенна – как не упустить и как лечить?

Мышечная дистрофия Дюшенна: распространенность и патогенез

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – широко распространенное генетическое орфанное нервно-мышечное заболевание и одна из наиболее тяжелых форм наследственных мышечных дистрофий. МДД вызвана мутацией гена дистрофина, одного из самых крупных генов человека (79 белок-кодирующих экзонов и приблизительно 2.5 млн пар нуклеотидов), расположенного на хромосоме Xp21. Чаще всего (70%–80%) это делеции и дупликации одного или нескольких экзонов, и реже – точечные мутации (20–30%). Делеции чаще возникают между экзонами 45 и 55, а дупликации – между экзонами 2 и 10. Тип и расположение мутации и определяют клиническую картину, течение и прогноз заболевания, а значит и то, какое лечение требуется больному [1,2].

В большинстве случаев мутация передается по механизму X-сцепленного рецессивного наследования и проявляется только в гомо- или гемизиготном состоянии. Новыми мутациями вызваны около 30% случаев. Все это обуславливает гораздо более высокую распространенность МДД у мальчиков – в 1 из 3500–5000 случаев. У девочек частота заболевания составляет только 1:50000000. Нервно-мышечные заболевания, вызванные мутациями в гене дистрофина, объединяют в группу дистрофинопатий, к которым, помимо МДД, также относятся мышечная дистрофия Беккера и промежуточные формы миодистрофий [1].

Белок дистрофин обеспечивает взаимодействие между цитоскелетом, клеточной мембраной и внеклеточным матриксом. Он экспрессируется и расположен на плазматической мембране клеток поперечнополосатой и сердечной мускулатуры, а также в клетках головного мозга и сетчатке глаза, хотя и в значительно меньшей степени (однако именно это и объясняет некоторые проявления заболевания со стороны центральной нервной системы). В составе структурной единицы мышцы белок является важным компонентом дистрофин-гликопротеинового комплекса. Отсутствие дистрофина и, как следствие, дистрофин-гликопротеинового комплекса, приводит к повышению проницаемости мембран миофибрилл, нарушению регуляции гомеостаза кальция, окислительному повреждению и, в конечном итоге, некрозу клеток. По мере прогрессирования патологии у пациентов с МДД снижается регенеративный потенциал миофибрилл, а мышечная ткань постепенно заменяется эндомизиальной соединительной и жировой тканью с инфильтрацией мононуклеарных клеток. Все это сопровождается прогрессирующей дегенерацией и повреждением мышц [1].

Клиническая картина мышечной дистрофии Дюшенна

На ранних этапах заболевание проявляется затруднениями при передвижении, и далее стремительно прогрессирует до полной утраты нормальных двигательных функций так, что пациенты не могут самостоятельно передвигаться и выполнять повседневную деятельность. В возрасте 10-15 лет мальчики вынуждены пользоваться инвалидными колясками. Двигательные нарушения сопровождаются нарушением со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В возрасте 15-20 лет пациентам, как правило, требуется респираторная поддержка: вначале только ночью, а в дальнейшем – круглосуточно. И хотя клинические проявления со стороны скелетной мускулатуры и сердца могут различаться в каждом конкретном случае, смерть, как правило, наступает из-за слабости дыхательных мышц или кардиомиопатии в возрасте 12-25 лет [1–3].

У женщин при наличии мутации в гене дистрофина клинические проявления заболевания обнаруживаются в 2.5%–20% случаев. Это происходит если нормальная Х-хромосома становится инактивированной, а Х-хромосома, содержащая мутацию, экспрессируется. Помимо этого, симптомы МДД у женщин-носителей могут быть связаны с наличием синдрома Тернера (45X) или мозаичного кариотипа Тернера, при сбалансированных аутосомных транслокациях Х-хромосомы с точками разрыва в гене дистрофина, инактивации Х-хромосомы и сниженной экспрессии нормального аллеля дистрофина. Однако чаще всего у женщин-носителей отсутствуют признаки мышечной слабости [1].

Симптомы и «красные флаги»

Двигательные наруше��ия

Отличительной особенностью МДД является медленное прогрессирование: симптомы проявляются не сразу и нарастают постепенно. В ряде случаев новорожденные с МДД в течение первых месяцев или года жизни могут вообще не иметь значительных или заметных отклонений – моторное развитие ребенка происходит в пределах нормы или с незначительной задержкой. Слабость и трудности при передвижении обычно впервые отмечаются между 2 и 3 годами жизни. Чаще всего до четырех-пяти лет у ребенка отсутствуют явные мышечные нарушения и может наблюдаться только незначительная задержка двигательного и речевого развития. Например, ребенок может быть неуклюжим, расти и бегать медленнее, чем сверстники, часто падать и быстро уставать. У младенца могут присутствовать легкая гипотония и слабость мышц шеи, приводящие к потере контроля положения головы [1–3].

По мере взросления у ребенка начинает меняться походка и осанка, возникают поясничный лордоз и сколиоз с мышечными контрактурами: можно заметить, что ребенок ходит на носочках и испытывает трудности при поднятии с пола (поднимается, опираясь на руки) или подъеме по лестнице, у него появляется «ковыляющая» походка или походка Тренделенбурга. Помимо этого, могут наблюдаться контрактуры лодыжек, коленей, бедер и локтей. Мышечная слабость более выражена в проксимальных мышцах и в нижних конечностях. Вследствие частых падений повышается частота переломов.

Важной особенностью МДД является псевдогипертрофия икроножных мышц вследствие атрофии мышц бедра. Реже развивается гипертрофия языка и мышц предплечья. При физикальном обследовании у пациента может отмечаться укорочение ахиллова сухожилия, гипорефлексия или арефлексия. Голеностопные рефлексы сохраняются до поздней стадии заболевания (если не развиваются контрактуры). Функциональность глубоких сухожильных рефлексов колена снижается более выраженно, чем рефлексов голеностопного сустава; к 6 годам рефлексы могут быть полностью утеряны. Поскольку плечелучевой рефлекс более активен, чем глубокие сухожильные рефлексы двуглавой или трехглавой мышцы, дети обычно используют руки, чтобы подняться из сидячего положения (признак Говерса; Рис. 1) [1].

Рисунок 1. «Прием Говерса» и другие вероятные признаки наличия у ребенка миодистрофии Дюшенна.

Слабость глотки может приводить к эпизодам аспирации, назальной регургитации и гнусавости голоса, а сколиоз – к развитию сердечно-легочной недостаточности. В редких случаях на поздних стадиях патологического процесса у ребенка развивается недержание мочи и стула из-за слабости уретрального и анального сфинктеров [1].

Немоторные симптомы

Умственные нарушения наблюдаются у всех пациентов с МДД. При этом, степень нарушений не коррелирует с тяжестью заболевания. У каждого третьего-пятого ребенка с МДД выявляется отставание в психоречевом развитии на первом году жизни, а коэффициент интеллекта (IQ) отличается от «нормы» (<70). Вместе с этим у большинства пациентов наблюдается только легкая форма нарушения обучаемости, поэтому они могут учиться в обычном классе. У таких детей чаще, чем в среднем в популяции, выявляются расстройства аутистического спектра и эпилепсия [1].

В раннем подростковом возрасте у детей с МДД часто манифестируют симптомы кардиомиопатии, которые присутствуют почти у всех пациентов старше двадцати лет. По мере прогрессирования заболевания развиваются и другие осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как стойкая тахикардия и сердечная недостаточность, обширный фиброз заднебазальной стенки левого желудочка на фоне дилатационной кардиомиопатии, который может распространяться на латеральную стенку левого желудочка. При поражении задней сосочковой мышцы сердца может возникать митральная регургитация. Другие кардиологические осложнения включают нарушения межпредсердной и внутрипредсердной проводимости (в том числе с вовлечением АВ-узла) и аритмии (особенно наджелудочковые) [1,4].

Таким образом, знание специфических и неспецифических моторных симптомов МДД позволяет заподозрить дистрофинопатию у пациентов с симптомами мышечной слабости и возможным семейным анамнезом.

Лабораторные маркеры и диагностика

К сожалению, биохимические маркеры МДД в большинстве случаев неспецифичны, что делает особенно важным комплексное обследование. Основной лабораторный маркер заболевания – это повышение- креатинфосфокиназы (КФК). Фермент содержится в скелетных мышцах и является индикатором их распада. Уровень КФК в сыворотке крови при МДД повышается еще до развития клинических симптомов ( может быть повышен у новорожденных) и достигает пика к двум годам, однако далее по мере прогрессирования патологии он снижается, поскольку мышечная ткань постепенно заменяется фиброзной и жировой. При МДД уровень КФК превышает верхнюю границу нормы более чем в 10-20 раз (например, несколько десятков тысяч единиц при норме в сотню), поэтому ребенка, у которого обнаружилось увеличение уровня фермента выше нормы, необходимо направлять для дальнейшего генетического обследования. Вместе с КФК при МДД могут повышаться и некоторые другие ферменты, включая АЛТ (аланинаминотрансфераза) и АСТ (аспартатаминотрасфераза). И хотя трансаминазы в данном случае мышечного, а не печеночного происхождения, именно из-за повышения их уровня гепатит является самым частым из неверных диагнозов у детей с МДД [1,2].

Помимо гепатита, из-за неспецифичности биохимических маркеров и немоторных симптомов, «маскирующих» МДД, ребенку часто ошибочно ставят другие диагнозы – например, перинатальное поражение ЦНС, расстройство аутистического спектра, плоскостопие и др. (Рис. 2), и назначают лечение, которое может только усугубить клиническую картину основного заболевания и ускорить его прогрессирование [1,2].

Рисунок 2. Результаты опроса ~200 родителей (%): «Какой первый диагноз был поставлен мальчику с миодистрофией Дюшенна в первичном поликлиническом звене?» [2].

Лабораторные исследования

При комплексном обследовании детей с подозрением на МДД помимо биохимического анализа крови рекомендуется проводить ряд дополнительных лабораторных обследований.

• Биопсия мышц четырехглавой мышцы бедра и икроножной мышцы позволяет выявить пролиферацию эндомизиальной соединительной ткани, рассеянную дегенерацию и регенерацию миофибрилл, некроз мышечных волокон с инфильтрацией мононуклеарных клеток и замещение мышц жировой тканью и жиром [1].
• На электромиографии можно увидеть характерные признаки миопатии, которые, однако, не являются специфичными для МДД. Вместе с этим показатели скорости двигательной и сенсорной проводимости остаются в норме, денервация отсутствует [1].
• На электрокардиограмме (ЭКГ) характерными признаками МДД являются высокие зубцы R в отведениях V1-V6 с повышенным соотношением R/S и глубокие зубцы Q в отведениях I, aVL и V5-6, а также нарушения внутрипредсердной проводимости (атриовентрикулярные или инфранодальные дефекты) с аритмиями (чаще наджелудочковыми) [1].
• Эхокардиограмма позволяет выявить признаки дилатационной кардиомиопатии, которые присутствуют почти у всех пациентов к концу подросткового возраста или к 20 годам [1,4].

Чтобы не упустить МДД, врачу необходимо иметь высокую настороженность в отношении «красных» флагов заболевания, а при их обнаружении проводить более тщательное обследование пациентов. Так, повышенные уровни КФК, ЛДГ (лактатдегидрогеназы), АЛТ и АСТ в биохимическом анализе крови могут свидетельствовать о серьезном заболевании у мальчика.

Генетическое тестирование

Ключевым и наиболее надежным методом диагностики МДД является генетический анализ. Сегодня для генетического тестирования доступен широкий набор инструментов. Например, полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет выявлять до 98% мутаций. Для выявления дупликаций и делеций также может применяться метод мультиплексной амплификации лигированных зондов (MPLA). Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) используется реже, для выявления небольших точечных мутаций. Иммуноблоттинг дистрофина позволяет прогнозировать тяжесть заболевания (у пациентов с МДД обнаруживается полное или почти полное (<5% от нормального количества) отсутствие гена дистрофина) [1].

Прогноз заболевания

Спрогнозировать течение и динамику клинической симптоматики МДД позволяет выявленная мутация гена DMD и результат оценки функциональной активности ребенка. Двигательную активность детей, способных ходить, оценивают с помощью шкалы «Северная звезда» (The North Star (NSAA)). Дополнительно оценивается расстояние, пройденное за 6 минут, и время подъема и спуска с четырех ступеней. Оценка двигательной функции рук осуществляется с помощью «шкалы верхних конечностей» (Performance of Upper Limb (PUL) test) – применяется для оценки активности детей, потерявших способность самостоятельно ходить [2].

Терапия миодистрофии Дюшенна

Общепринятыми подходами к лечению МДД являются применение глюкокортикостероидов (ГКС), профилактика контрактур, физиотерапия для предотвращения ортопедических осложнений и лечение сопутствующих осложнений – кардиомиопатии и респираторных нарушений. Однако за последние годы в нозологии произошли значимые изменения: были приняты клинические рекомендации по МДД, одобрены и пришли в клиническую практику патогенетические препараты, применение которых позволяет замедлить течение МДД.

Многообещающим подходом к лечению МДД является восстановление экспрессии дистрофина посредством доставки в мышечные клетки укороченной копии гена дистрофина с помощью непатогенного вирусного вектора аденоассоциированного вируса (AAV) [8].

Глюкокортикостероидная терапия позволяет снизить скорость апоптоза мышечных трубочек и замедлить некроз миофибрилл, способствует улучшению функции легких, снижению скорости развития сколиоза и прогрессирования кардиомиопатии, а также снижению смертности. У детей старше четырех лет рекомендуется назначение преднизолона (0.75 мг/кг в день или 10 мг/кг в неделю в течение двух выходных дней) или его оксазолинового производного, дефлазакорта (0.9 мг/кг/день). Для предотвращения остеопороза, вызванного хроническим применением ГКС, рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D.

Дополнительной коррекции требуют и сопутствующие МДД осложнения. При кардиомиопатии для снижения риска развития сердечной недостаточности назначаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или бета-блокаторов. Плановое проведение ЭКГ и эхокардиограммы детям с кардиологическими осложнениями следует проводить один раз в два года до достижения 10-летнего возраста, затем ежегодно, а при наличии признаков кардиомиопатии – каждые шесть месяцев.

При осложнениях со стороны респираторной системы (например, емкость легких <80% от прогнозируемой) и детям, использующим для передвижения инвалидное кресло, также рекомендуется регулярно проводить оценку функции легких.

Физическая терапия и вспомогательные методы

Физическая терапия и реабилитация составляют основу ухода за детьми с МДД и требуются на протяжении всей жизни. Помимо предотвращения развития контрактур в суставах, сколиоза и деформаций реабилитационная терапия позволяет как можно дольше сохранять и поддерживать прочность и силу мышц, замедлить скорость развития мышечной атрофии и снизить прогрессирование кардиореспираторных осложнений. Для сохранения способности самостоятельно ходить стоит уделять особое внимание физическим упражнениям – занятиям в бассейне, пассивной растяжке, особенно мышц голеностопа, а также правильной постановке ног (необходимо ставить ребенка на полную стопу) [1,2]. Снизить активность следует в том случае, если отмечается миоглобинурия или развивается сильная мышечная боль.

В качестве ортопедической коррекции могут использоваться голеностопные ортезы во время сна и бандажи для ног. На поздних стадиях заболевания для устранения контрактур может потребоваться хирургическое вмешательство. Вспомогательные средства, в том числе для помощи в передвижении (коляски, вертикализатор, велотренажер) и дыхании (откашливатель, респираторное оборудование), также играют важную роль в улучшении качества жизни ребенка. Операция по исправлению сколиоза может помочь улучшить функцию легких. И хотя около трети молодых взрослых пациентов с МДД страдают когнитивными нарушениями и испытывают психосоциальные трудности, которые ограничивают самостоятельность и независимость, крайне важно поддерживать адекватный уровень социализации и функциональной независимости – не стоит ограничивать ребенка в общении, учебе и участии в жизни семьи и общества [2,6].

Заключение

МДД – тяжелое инвалидизирующее заболевание. Оно имеет широкий спектр клинических проявлений и разнообразную динамику течения заболевания – ни один пациент с этой патологией не похож друг на друга: сегодня описано около десяти тысяч мутаций гена, и каждая мутация может иметь свою клиническую картину! Это значит, что детей с МДД должна наблюдать мультидисциплинарная команда врачей – реабилитолога, пульмонолога, эндокринолога и кардиолога, гастроэнтеролога, психолога, хирурга/ортопеда – под руководства педиатра или детского невролога. Задача невролога, в частности, специалиста по нервно-мышечным заболеваниям, заключается в ведении и сопровождении пациента в течение всей жизни. Специалисты паллиативной помощи помогают в подборе симптоматической терапии, предоставление технических средств реабилитации и медицинских изделий и социальной поддержке (Рис. 3).

Рисунок 3. Схема организации мультидисциплинарного ухода за пациентами с миодистрофией Дюшенна на протяжении всей жизни. Источник – Фонд «Гордей» [2].

Ранняя постановка диагноза, своевременное начало терапии и поддержка пациента мультидисциплинарной командой врачей являются основополагающими для более благоприятного прогноза течения заболевания. Уже известно, что глюкокортикостероидная терапия в два раза замедляет прогрессирование заболевания, на 76% снижает смертность от всех сопутствующих осложнений, а в комбинации с физиотерапией позволяет достигнуть еще более выраженного положительного эффекта. Наконец, разработки последних лет делают доступной инновационную патогенетическую терапию, которая усиливает действие других подходов, позволяя продлить период активности ребенка и отсрочить тяжелые осложнения.

Список литературы

1. Venugopal V, Pavlakis S. Duchenne Muscular Dystrophy. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482346/
2. https://pro-palliativ.ru/blog/miodistrofiya-dyushenna-chto-eto-takoe/
3. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol. 2018;17:251–267.
4. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol. 2018;17:347–361.
5. https://dmd-russia.ru/2023/09/09/sostokruglyj-stol-rannyaya-diagnostika-miodistrofii-dyushenna-osnova-effektivnosti-kompleksnoj-terapii-zabolevaniya/
6. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 3: primary care, emergency management, psychosocial care, and transitions of care across the lifespan. Lancet Neurol. 2018;17:445–455.
7. https://vademec.ru/news/2021/07/12/kruga-dobra-zakupit-nezaregistrirovannye-preparaty-dlya-terapii-dvukh-redkikh-zabolevaniy/
8. Elangkovan N, Dickson G. Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy. J Neuromuscul Dis. 2021;8(s2):S303-S316.
9. Michael E., Sofou K., Wahlgren L. et al. Long term treatment with ataluren—the Swedish experience. BMC Musculoskelet Disord 22, 837 (2021).