ХОБЛ у пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями: об эффективности и безопасности базисной терапии

Юлия Котовская, д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Любая лекарственная терапия должна быть безопасна, особенно у пожилых пациентов. Рандомизированные клинические исследования об эффективности и безопасности лекарственных препаратов не всегда проводятся в большой группе пациентов старческого возраста. Но исследования пациентов с ХОБЛ часто проводятся в пожилой популяции, и включение пациентов старших возрастных групп в них достаточно обширно. Поэтому данные этих исследований экстраполируются на широкую возрастную аудиторию.

Универсальным и затрагивающим все возрастные группы является следующий момент: фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств может изменяться вследствие возрастных изменений состава тела, функции почек, увеличения количества жировой ткани, уменьшения количества жидкости и мышечной ткани. Все эти процессы оказывают безусловное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов. Но фармакокинетических исследований среди пациентов старших возрастных групп очень мало, поскольку такие исследования требуют частого забора крови, также существует базисное требование по исключению приема других лекарственных препаратов, которые потенциально могут повлиять на фармакокинетику изучаемого лекарственного средства. Частые пробы крови не всегда возможны и полезны для пожилых пациентов, и также зачастую невозможно отказаться от другой сопутствующей терапии.

Крайне важным является факт, что старческая астения, т.е. снижение функциональных резервов организма и развитие гериатрического синдрома, могут усиливать нежелательные эффекты любой, даже долгосрочной, терапии, которую пациент принимает годами и ранее хорошо переносил. Весьма существенным моментом является и когнитивное снижение, оно повышает риск неправильного приема лекарственных препаратов и ошибок при пользовании устройствами, что значимо в контексте пациентов с ХОБЛ, поскольку все препараты являются ингаляционными. В этом случае очень важно подобрать пациенту устройство, позволяющее контролировать правильность приема дозы препаратов, поскольку неадекватное дозирование у пациента с ХОБЛ – прямой путь к частым обострениям и всему комплексу обсуждаемых здесь вопросов.

Мультиморбидность и полипрагмазия

Не менее важна проблема мультиморбидности и полипрагмазии, которые часто наблюдаются у пациентов с ХОБЛ. ХОБЛ редко бывает единственным состоянием больного, для него характерен эффект коморбидности, т.е. развития сопутствующих состояний, таких как: артериальная гипертония, депрессия, ишемическая болезнь сердца, остеопороз, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, которая патогенетически связана с ХОБЛ, одним из ключевых механизмов является хроническое воспаление, характерное для пациентов с ХОБЛ. Итак, больной с ХОБЛ, как правило, – пациент с комплексом патогенетически взаимосвязанных заболеваний, поэтому необходимо понимать, что коррекция каждого из этих состояний, прежде всего ХОБЛ, может играть важную роль в терапевтической коррекции других состояний. При этом, вклад коррекции ХОБЛ ограничен в коррекции других заболеваний, например, депрессии, остеопороза или артериальной гипертонии, ��ля которых требуется назначение дополнительной терапии.

Вместе с тем, множественная коморбидность отрицательно влияет на прогноз пациента с ХОБЛ. В этом смысле важна не только собственно коморбидность – наличие хронической сердечной недостаточности, остеопороза, сахарного диабета, которые вносят самостоятельный вклад в ухудшение прогноза пациента с ХОБЛ, – но и количество этих коморбидностей. У пожилого пациента помимо ХОБЛ имеется 3-4 и даже 5 коморбидных состояний. Их присутствие может повышать, как минимум, в два, и до пяти раз, риск неблагоприятного исхода. Наличие коморбидности ухудшает качество жизни пациента в значительно большей степени, чем само наличие ХОБЛ, снижение ОФВ1 или даже наличие одышки. Безусловно, существует фрагментарная взаимосвязь с различными показателями, факторами жизни, но присутствие коморбидности сразу означает тотальное снижение всех доменов качества жизни человека с ХОБЛ: по физическому, ролевому и социальному функционированию, ментальному и эмоциональному здоровью, ощущению жизнеспособности, наличию хронической боли и оценки общего состояния здоровья.

Полиморбидность влечет за собой очень важную проблему – большое количество лекарственных препаратов. В связи с чем крайне необходимо оценивать взаимодействие лекарственных препаратов и потенциальный риск лекарственных взаимодействий, так как это значительно влияет на безопасность проводимой лекарственной терапии. Возраст и количество принимаемых пациентом лекарственных средств имеют тесную взаимосвязь, поскольку возраст и коморбидность связаны между собой практически напрямую.

Врач может сам стать источником полипрагмазии, когда не способен распознать, что нежелательное явление связано с приемом лекарственного средства, и назначает следующий лекарственный препарат для коррекции выявленного нежелательного явления. Существует множество примеров таких цепочек фармакологических каскадов. При применении лекарственных средств у пожилых необходимо руководствоваться правилом: любое изменение в состоянии здоровья пожилого человека необходимо связывать с изменениями в лекарственной терапии, с назначением новых лекарственных препаратов. Появилось головокружение, падение, шаткость походки, неопределенные боли, когнитивное снижение – необходимо искать, что изменилось в лекарственной терапии, какой из лекарственных препаратов может за это отвечать, искать замену, способы отмены. И только после этого назначать следующее терапию для выявленного симптома.

Полипрагмазия страшна не столько одновременным назначением лекарственных препаратов, сколько своим нерациональным подходом. Существуют клинические ситуации, когда полипрагмазия может быть абсолютно оправданной. Например, лечение сердечной недостаточности, сопутствующего сахарного диабета, остеоартрита – в этих случаях назначения большого количества лекарственных препаратов избежать невозможно. Только для лечения сердечной недостаточности назначаются ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокатор, антагонист минералокортикоидных рецепторов (АМКР), в ряде случаев требуется назначение диуретика. По современным требованиям, при сниженной фракции выброса врач должен также назначить ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера (SGLT2). При этом у пациента есть еще несколько заболеваний, по поводу которых требуется дополнительная терапия. Поэтому важно понимать, что полипрагмазия – это часто недоназначение и переназначение лекарственных средств.

Еще один крайне важный момент – назначение лекарственных препаратов с недоказанной клинической эффективностью. В клинической практике по-прежнему широко распространено мнение, что пожилого человека надо иногда подлечивать, проводить профилактическое лечение капельницами. Делать этого категорически нельзя, и врачи должны любыми способами бороться с неоправданным введением лекарственных препаратов пациентам пожилого возраста, независимо от профиля их коморбидности. В Методических рекомендациях Минздрава России «Общие принципы фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста» изложены основные принципы анализа лекарственных назначений во избежание неоправданной полипрагмазии или, наоборот, недостаточного назначения лекарственных препаратов [1].

STOP/START критерии

В Методических рекомендациях приводятся STOP/START критерии, которые часто используются в гериатрии. STOP критерии – это инструмент скрининга потенциально неадекватных лекарственных назначений, т.е. избыточных лекарственных назначений пожилым пациентам. Таких критериев 80. START критерии – это инструмент скрининга неоправданно НЕ назначенных лекарственных препаратов пожилым людям. К этой категории относятся 34 критерия. В основе идеи использования STOP/START лежит взвешенный анализ, основанный на данных доказательной медицины всех лекарственных назначений для того, чтобы избежать потенциально неблагоприятного невыгодного назначения или неоправданного НЕ назначения лекарственных препаратов пациентам пожилого и старческого возраста.

Глобальные универсальные STOP критерии касаются самой процедуры назначения лекарственных препаратов, означают остановку или недопустимость назначений и также НЕназначений. В пожилом возрасте нельзя назначать любые препараты, не имеющие достаточной доказательной базы для их клинического использования конкретно в данной категории пациентов пожилого и старческого возраста. Любое лекарственное средство не стоит назначать сверх рекомендуемой продолжительности применения, если эта продолжительность лечения четко определена, в том числе, в инструкции к препарату. Наконец, необходимо исключать дублирующие назначения. Нередко в клинической практике, анализируя истории болезней, можно увидеть назначение двух НПВП, двух ингибиторов АПФ, или назначение ингибиторов АПФ на утро и назначение сартанов на вечер – это то, чего следует категорически избегать в любом возрасте у любых пациентов, особенно пожилого возраста.

Для пациентов с ХОБЛ и сердечно-сосудистой коморбидностью, в контексте STOP/START критериев, сердечно-сосудистая система является лидером по количеству и STOP, и START критериев. Дыхательная система также имеет в своем контексте 5 STOP и 5 START критериев. Большая часть этих STOP критериев касается именно пациентов с ХОБЛ, при этом эти ошибки в клинической практике встречаются достаточно часто, несмотря на большое количество образовательных программ и наличие клинических рекомендаций. Так, нельзя назначать теофиллины в качестве монотерапии при ХОБЛ, ввиду риска развития побочных эффектов, узкого терапевтического индекса и, прежде всего, наличия более эффективных и безопасных препаратов, к которым, в том числе, относятся длительно действующие бета-агонисты и антихолинергические препараты. Не рекомендуется назначение системных кортикостероидов вместо ингаляционных при наличии соответствующих показаний у пациентов с ХОБЛ, и это абсолютно не противоречит клиническим рекомендациям по ХОБЛ, утвержденным Минздравом России. Не рекомендуется не учитывать другие состояния, которые могут быть противопоказаниями для назначения других лекарственных препаратов. В частности, антихолинергические средства, антимускариновые бронходилататоры не следует назначать при анамнезе закрытоугольной глаукомы, при обструкции мочевого пузыря. Неселективные бета-андреноблокаторы также не следует назначать при анамнезе астмы, требующей лечения, и, как правило, эти препараты используются для лечения глаукомы. Очень важный момент, не следует назначать бензодиазепины при острой или хронической дыхательной недостаточности, то есть, пациентам с ХОБЛ, ввиду риска обострения хронической дыхательной недостаточности.

START критерии при ХОБЛ: регулярная ингаляция бета-2-агониста или антимускаринового бронходилататора; регулярная ингаляция, при определенных показаниях использование ингаляционных кортикостероидов; рассмотреть домашнюю кислородотерапию. Все эти позиции отражены также в клинических рекомендациях по ХОБЛ Минздрава России [2].

Дополнительной мишенью бронходилатирующей терапии является легочная гиперинфляция. Очень важно понимать, что легочная гиперинфляция – это один из основных патофизиологических механизмов прогрессирования ХОБЛ. И, безусловно, оптимальная бронходилатация за счет уменьшения легочной гиперинфляции и увеличения емкости вдоха может уменьшить одышку и повысить переносимость физической нагрузки, что крайне важно для пациентов с сочетанной патологией. Существуют доказательства того, что комбинация индакатерол и гликопирроний достоверно улучшает именно емкость вдоха при нагрузке, что, безусловно, необходимо учитывать при подборе терапии, и эта же комбинация препаратов также значительно уменьшает остаточный объем легких [3, 4, 5].

Терапия коморбидных больных с ХОБЛ и сердечно-сосудистыми заболеваниями

При назначении терапии коморбидному пациенту необходимо оценить имеющиеся данные о безопасности терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в отношении ХОБЛ. ССЗ следует лечить в соответствии с существующими протоколами, вне зависимости от наличия или отсутствия ХОБЛ у пациента.

Чаще всего для терапии ССЗ применяются блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, бета-адреноблокаторы для длительного приема у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. В данном контексте самыми сложными препаратами являются бета-адреноблокаторы. Специалисты по-прежнему вынуждены возвращаться к вопросу их безопасности у пациентов с ХОБЛ.

К вопросу о двусторонней взаимосвязи заболеваний и терапевтических возможностей существуют данные мета-анализа 23 наблюдательных исследований, которые ассоциируют бета-адреноблокаторы со снижением риска обострения ХОБЛ [6]. Здесь приведены очень разнообразные механизмы, в частности, рассматривается способность бета-адреноблокаторов восстанавливать чувствительность бета-2-рецепторов к воздействию селективных бета-2-агонистов. Нужно сказать, что только старый пропранолол, который практически не используется в лечении ССЗ, достоверно снижает функцию легких.

Роль бета-адреноблокаторов в терапии ССЗ подтверждают данные кардиологических исследований. Один из ведущих журналов – «Журнал сердечной недостаточности Европейского кардиологического общества (ESC)» на основании мета-анализа 49 исследований с участием более чем 670 тыс. пациентов делает вывод о том, что применение бета-адреноблокаторов ассоциировано не только с более низкой частотой обострения ХОБЛ, особенно при применении кардиоселективных бета-адреноблокаторов, но и со снижением общей смертности у пациентов с сочетанной патологией [7, 8]. Применение любого бета-адреноблокатора – означает снижение смертельных случаев на 30%, кардиоселективного – на 40%, неселективного – на 26%. Это еще одно подтверждение тому, что применение современных высокоселективных бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ и ССЗ безопасно и эффективно. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы должны использоваться как препараты по тем показаниям, по которым они назначаются в кардиологической практике, прежде всего, сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца.

Статины – другой важнейший класс препаратов для лечения ССЗ, с точки зрения кардиолога. Без статина, особенно во вторичной профилактике, обойтись в терапии сегодня невозможно. Вопрос в том, как могут потенциально повлиять статины на течение ХОБЛ. Эффект может быть колоссальным: снижаются смертность и риск госпитализации, связанные с ХОБЛ; риск обострений; риск интубации и риск снижения функции легких. С чем связан этот эффект статинов? Наблюдательные исследования связывают его, прежде всего, с противовоспалительными свойствами статинов, и, возможно, стабилизация воспаления способна привести к дополнительным благоприятным эффектам, в том числе у пациентов с ХОБЛ. Глобальный эффект – снижение риска смерти у пациентов с ХОБЛ, леченных и не леченных статинами, снижение смертности от любой причины и снижение смертности, связанной с ХОБЛ. Поэтому всегда нужно назначать статины по их основному показателю. Необходимо помнить, что пациенты с ХОБЛ всегда представляют собой группу высокого сердечно-сосудистого риска. Назначенные по показаниям для вторичной, а в некоторых случаях для первичной, профилактики ССЗ, статины только добавят нам положительных эффектов к правильно подобранной терапии ХОБЛ.

Важно, что эту практику можно распространить как на пациентов, которые нуждаются во вторичной профилактике ССЗ, т.е., пациентов с высоким коронарным риском, так и на пациентов с относительно низким коронарным риском без анамнеза инфаркта миокарда и без ССЗ. Необходимо следовать современным клиническим рекомендациям в отношении применения сердечно-сосудистой терапии у пациентов с ХОБЛ. Необходимо также понимать, что ХОБЛ и ССЗ – это сочетанная патология, формирующая своего рода «порочный круг», и влияние на лечение ХОБЛ является также влиянием на статус контроля ССЗ. А выполнение клинических рекомендаций рекомендации по лечению ССЗ способствует, в том числе, и улучшению протекания ХОБЛ.

Необходимо обращать внимание на фактор курения, который является, безусловно, важнейшим фактором риска как ССЗ, так и ХОБЛ. Пока пациент не начнет задыхаться, он все равно будет продолжать курить. Поэтому, обсуждая пожилого человека с ССЗ, с ХОБЛ, даже если еще нет глобально выраженных проявлений ХОБЛ, важно понимать, что отказаться от курения никогда не поздно. Отказ от курения быстро реализуется в снижении сердечно-сосудистого риска. Для восстановления функции легких требуется большее время. Но в контексте пожилого пациента важно, что отказ от курения будет связан с уменьшением симптомов, будет замедлен темп снижения функции легких, улучшится функциональный статус и переносимость физических нагрузок. Но, к сожалению, у пациентов пожилого возраста, от 75 лет и старше, врачи зачастую абсолютно не обращают внимания на этот фактор риска и не рекомендуют бросить курить. Пациенту 80 лет и старше, у которого еще есть шанс получить пользу от отказа от курения, врачи в три раза реже рекомендуют отказаться от курения, по сравнению с более молодыми пациентами. При этом клинические рекомендации как по ХОБЛ, так и по сердечно-сосудистой профилактике, абсолютно едины в том, что факт курения не должен быть проигнорирован.

Пациента любого возраста необходимо спрашивать о курении, давать совет бросить курить и предлагать помощь в реализации методик отказа от курения, психологическую поддержку, применение никотинзаместительной терапии. Интересным современным подходом, который сегодня рассматривается кардиологами, является возможность применения электронных средств нагревания табака (ЭСНТ), т.е., продуктов с пониженным риском, не предусматривающих горения табака. При использовании ЭСНТ меньшее воздействие неблагоприятных веществ, выделяющихся при горении табака, и сегодня медицинские специалисты различных профилей рассматривают концепцию снижения вреда в контексте сердечно-сосудистой профилактики и лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с этим существует запрос на рандомизированные клинические исследования по влиянию электронной табачной продукции на эффект от курения. В июле 2023 г. использование электронных никотинсодержащих девайсов упомянуто в клинических рекомендациях AHA/ACC (Американской Ассоциации Сердца /Американской Коллегии Кардиологов) [9]. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) еще в 2020 году сочло достаточными доказательства того, что такие табачные изделия имеют сниженное воздействие вредных химических веществ. С другой стороны, FDA до сих пор не уверено в том, насколько системы нагревания табака снижают индивидуальные риски для здоровья потребителя и призвала продолжить исследования воздействия электронной табачной продукции на организм [10]. В 2021 г., в результате исследования [11] корейскими учеными выборки в более чем 5 млн взрослых мужчин, получено подтверждение, что использование электронной табачной продукции может быть полезным с точки зрения снижения сердечно-сосудистых рисков. Исследуемые группы: постоянные курильщики, курят только обычные сигареты; пользователи обычных сигарет и СНТ; недавно бросившие курить без использования СНТ; бросившие курить с использованием СНТ; длительно бросившие курить с использованием СНТ; длительно бросившие курить без использования СНТ; никогда не курившие. При сравнении рисков у пациентов, которые использовали обычные сигареты, и тех, кто использовал СНТ, оказалось, что использование СНТ действительно снижает риск развития ССЗ на 16%. У тех, кто недавно бросил курить с использованием данного вспомогательного средства, риск снизился на 23%. У давно бросивших курить без использования СНТ риск ниже на 37% [12]. Безусловно, использование СНТ следует рассматривать только как путь к отказу от курения. Золотым стандартом остается полный отказ от курения.

Медицинскому специалисту всегда необходимо помнить, что пациент с ХОБЛ может быть мультиморбидным с высоким сердечно-сосудистым риском, часто с развившимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. При работе с пациентами с ХОБЛ необходимо следовать определенным правилам: отказ от курения любым путем или снижение потребления табака, в соответствии с концепцией снижения вреда; применение эффективных препаратов для лечения ХОБЛ с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью; контроль ССЗ в соответствии с клиническими рекомендациями. Сочетанное течение ХОБЛ–ССЗ при правильно выбранной терапии обладает позитивными взаимосвязями.

Используемая литература:

1. Методические рекомендации «Общие принципы фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста. Минздрав России.
2. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. Минздрав России.
3. Новые возможности фармакотерапии хронической обструктивной болезни легких.
4. Влияние индакатерола / гликопиррония на вентиляцию легких и перфузию при ХОБЛ: рандомизированное исследование. Дэйв Сингх, Джим М. Уайлд, Динеш Саралайя, Род Лоусон, Хелен Маршалл, Джонатан Голдин, Мэтью С. Браун, Konstantinos Kostikas, Кристин Белмор, Роберт Фогель, Франческо Паталано, Антон Дроллманн, Сурендра Машинини, Иеуан Джонс, Дениз Йейтс & Hanns-Christian Tillmann. том 23. Респираторные исследования, номер статьи: 26 (2022).
5. Новая фиксированная комбинация длительно действующих антихолинергика гликопиррония бромида и β2-агониста индакатерола: перспективы терапии ХОБЛ. С.Н. АВДЕЕВ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, Москва. 10.21518/2079-701X-2016-15-11-16.
6. Β-адреноблокаторы у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина». Молостова Т.Н.
7. Европейский журнал сердечной недостаточности ESC.
8. Рекомендации Европейского кардиологического сообщества по диагностике, лечению и профилактике сердечной недостаточности 2021 г.* МакДонах Т.А., Метра М., Адамо М., Гарднер Р.С., Баумбах А., Бём М., Барри Х., Батлер Дж., Челуткене Дж., Овидиу С., Клеланд Дж.Г.Ф., Коатс А.Дж.С., Креспо-Лейро М.Г., Фармакис Д., Гилард М., Хейманс С. Перевод под редакцией профессора А.Г. Обрезана и Е.К. Сережиной.
9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37471501/
10. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-marketing-iqos-tobacco-heating-system-reduced-exposure-information
11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34601948/
12. Распространенность и предикторы употребления нагретых табачных изделий среди мужчин, которые когда-либо курили: результаты корейского лонгитюдного исследования. Джиииун Йи, Чхоль Мин Ли, Seung-sik Hwang & Сон иль Чо. BMC Public Health, том 21, номер статьи: 316 (2021)