Курение как фактор риска развития эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией

Резюме. Рост сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается во всех развитых странах мира и требует пристального внимания к вопросам профилактики и эффективного лечения заболеваний сердца и сосудов. Развитие эндотелиальной дисфункции лежит в основе развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки и прогрессирования артериальной гипертензии. Нашей задачей было рассмотрение курения, как фактора риска развития эндотелиальной дисфункции сосудистой стенки и дальнейшее прогрессирование атерогенеза и артериальной гипертонии.

Артериальная гипертензия (АГ) как в России, так и во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Распространенность АГ в Российской Федерации превышает 40%, а доля ее в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России составляет 14% и имеет отчетливую тенденцию к росту [1].

Сосудистый эндотелий представляет собой гетерогенную структуру, обладающую многообразными функциями, являясь активной метаболической системой. Эндотелиальные клетки определяют воспалительные и иммунные процессы, регулируют адгезию лейкоцитов, определяют проницаемость сосудистой стенки и тонус сосудов, участвуют в системе гомеостаза, стимулируют процессы ангиогенеза, осуществляет барьерные функции [2].

Установлено, что эндотелий – это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний и лежит в основе развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки [3].

Такие факторы риска, как наследственный анамнез, питание, ожирение, курение, дислипидемия, низкая физическая активность, сахарный диабет и АГ приводят к развитию эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция может лежать в основе сердечно-сосудистых осложнений – тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов – и приводить к развитию атеросклероза [4–6].

Повышение артериального давления (АД) в период менопаузы у женщин также способствует развитию эндотелиальной дисфункции, что совпадает с возрастными изменениями, однако нельзя исключить неблагоприятную роль гипоэстрогении в развитии АГ [7]. Вместе с тем данные клинических исследований показывают, что эстрогензаместительная терапия в постменопаузе сопровождаются снижением случаев заболеваний сердечно -сосудистой системы [7].

Дисфункция эндотелия безусловно является важным звеном патогенеза атеросклероза. Доказана роль дефицита эндотелиального NO и положительного эффекта приема статинов на течение атерогенеза путем регуляции уровня оксида азота [8]. Эндотелиальная дисфункция – это системное патологическое состояние, которое обусловлено, прежде всего, снижением активности эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и биодоступности NO, и проявляется дисбалансом секретируемых эндотелием паракринных факторов. Она характеризуется одним или несколькими из следующих признаков: снижение эндотелий-зависимой вазодилатации, уменьшение фибринолитической активности, перепроизводство факторов роста, повышенная экспрессия молекул адгезии и провоспалительных медиаторов, избыточная генерация реактивных форм кислорода (reactive oxygen species, ROS) с развитием окислительного стресса, повышение проницаемости сосудистой стенки [9, 10].

Методы исследования структуры и функции сосудов

В последние десятилетия появилось большое число исследований, посвященных изучению функционального состояния эндотелия в различных клинических ситуациях. Было показано, что дисфункция эндотелия выявляется еще до развития атеросклеротических изменений артериальной стенки при наличии таких факторов риска, как АГ, курение, гиперлипидемия, нарушение углеводного обмена [11]. Существует целый ряд диагностических методов, которые позволяют диагностировать бессимптомный атеросклероз до клиниче��ких проявлений, которые представлены в таблице 1.

Таблица 1. Неинвазивные методы исследования бессимптомного атеросклероза

При исследовании плечевой артерии (ПА) с помощью допплерографии высокого разрешения проводилась оценка эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) при помощи пробы с реактивной гиперемией. Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) оценивали при помощи фармакологической пробы с нитроглицерином. По результатам измерений рассчитывали процент расширения ПА в ответ на реактивную гиперемию и нитроглицерин. Признаком эндотелийзависимой дисфункции считали расширение ПА менее 10%. Проба с нитроглицерином считалась положительной при приросте диаметра ПА на 20% и более от исходного значения [12].

Исследование ПА проводилось лежа на спине после 10-минутного отдыха. Измерение ПА осуществлялось в режиме двумерного сканирования, датчиком с частотой 10 МГц. Сканирование артерий проводили в двух плоскостях – продольной и поперечной, в стандартных диагностических зонах, с синхронной записью ЭКГ. Методика исследования включала в себя визуализацию с изучением состояния просвета сосуда и сосудистой стенки в В-режиме, а также оценку в цветовом и допплеровских режимах. Дистальный отдел ПА визуализировали в нижней трети плеча по условной линии, соединяющей середину подмышечной и локтевой впадины на 3-10 см выше локтевого сгиба [13].

При исследовании ПА в В-режиме оценивали следующие визуальные параметры: проходимость сосуда, диаметр в фазу диастолы (D, мм), состояние просвета (наличие внутрипросветных изменений, форму поверхности, эхогенность). В спектральном допплеровском режиме проводилась оценка качественных и количественных параметров кровотока. Оценка количественных показателей осуществлялась при визуализации прямолинейного участка сосуда, протяженностью не менее 2 см. Для корректной оценки количественных и качественных параметров кровотока угол наклона вариантной допплеровской карты по отношению к продольной оси сосуда был острым, положение курсора в просвете сосуда совпадало с ориентацией его продольной оси, величина допплеровского угла не превышала 60º, размер окна просвета составлял 2/3–3/4 размера просвета.

Из количественных показателей кровотока оценивали скоростные показатели: пиковую систолическую скорость кровотока, максимальную конечную диастолическую скорость кровотока, усредненную по времени максимальную скорость кровотока, и показатели периферического сопротивления: индекс пульсации и индекс резистивности.

При исследовании сонных артерий в основном опираются на определение комплекса интима-медиа (КИМ), который является ключевым показателем развития атеросклеротического процесса и ремоделирования сосудов. Самым доступным методом диагностики сосудов в настоящее время остается проведение ультразвукового исследования (УЗИ), которое позволяет не только визуализировать сосуд, но и мониторировать изменения во времени. Широкое применение этого метода связано с его неинвазивностью и безопасностью для больного при достаточно высокой информативности по сравнению с традиционными рентген-ангиографическими методиками. УЗИ магистральных сосудов позволяет оценить их размеры, выявить расширение или сужение их просвета, аневризматические выпячивания, атеросклеротические бляшки и степень стеноза сосуда, тромбы, а также количественно оценить скорость и характер кровотока (ламинарный или турбулентный). Большой информативностью обладают так называемые дуплексные системы, сочетающие двухмерное сканирование сосуда в В-режиме и спектральный анализ допплеровского сигнала.

Датчик устанавливают в типичной области прохождения исследуемого сосуда. Положение пациента при исследовании сонной артерии – горизонтальное с приподнятой грудной клеткой (при помощи подушки), с запрокинутой и повернутой в противоположную сторону от исследователя головой. Для уточнения топографии сосудов проводят сканирование в плоскости, перпендикулярной анатомическому ходу сосуда. При поперечном сканировании определяют взаиморасположение сосудов, их диаметр, толщину и плотность стенок, состояние периваскулярных тканей. Далее производят поперечное сканирование вдоль исследуемого сегмента сосуда для поиска участков стенозирования. Затем проводят продольное сканирование сосуда, оценивая его ход, диаметр, внутренний контур и плотность стенок, их эластичность, активность пульсации (с использованием М-режима), состояние просвета сосуда. Измеряют толщину КИМ. Проводят допплеровское исследование в нескольких участках, перемещая датчик вдоль плоскости сканирования и осматривая по возможности больший участок сосуда.

Ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий (определяемые с помощью УЗИ сонных артерий в В-режиме) вошли в Европейские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ как одна из характеристик поражения органов-мишеней [14].

В качестве нормы экспертами Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов ещё в 2013 г. выбраны значения толщины стенки <0.9 мм, утолщение КИМ 0.9-1.3 мм, а критерием бляшки обозначен КИМ, равный 1.3 мм. За бляшку принимается фокальное утолщение стенки артерии со стороны просвета высотой >1.3 мм. При их анализе учитывается размер, локализация, форма, структура, эхогенность [14].

Оценка жесткости сосудов, особенно путем определения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) каротидно-феморальным методом, является «золотым стандартом» определения изменений сосудистой стенки у больных АГ. Этот метод позволяет диагностировать поражение артерий на доклинической стадии, выявить группы людей с высоким сердечно-сосудистым риском, обратить внимание на раннее поражение органов-мишеней, сформулировать принципы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Европейский Конгресс кардиологов в 2013 году предложил использовать значение СРПВ более 10 м/с как фактор риска развития осложнений сердечно-сосудистой системы [14]. По данным ряда авторов жесткость артериальной стенки является более сильным прогностическим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и внезапной смерти больных с АГ, чем классические факторы риска. Потому измерение СРПВ рассматривается как целесообразный методов исследования для оценки сердечно-сосудистого риска, в первую очередь для пациентов, у которых не обнаружено поражение органов-мишеней при обычных исследованиях [15].

Определение СРПВ является наиболее простым и распространенным методом оценки жесткости артериальной стенки. Еще в 1929 году в лаборатории Г.Ф. Ланга было сделано заключение, что СРПВ является основным и надежным показателем эластичности сосудистой стенки [16]. В последующие годы большое количество ученых продолжили изучение жесткости артериальной стенки. Так было создано много неинвазивных методов исследования сосудов, в том числе для оценки не только структуры сосудистого русла, но и их функции.

В Японии предложен простой метод объемной сфигмографии для определения СРПВ и плече-лодыжечного индекса на участке от ПА до лодыжки, реализованный в приборах VaSera-1000 и VaSera-1500 (Fukuda Denshi, Япония). Для этого проводится неинвазивное измерение АД одновременно на четырех конечностях с помощью манжет методом осциллометрии. Одновременно регистрируется систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее АД на правом и левом плечах, на правой и левой голенях. Исследованный таким образом плече-лодыжечный индекс (ABI) и плече-лодыжечная скорость распространения пульсовой волны служат достоверным диагностическим признаком атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей. Метод регистрации плече-лодыжечного индекса и СРПВ хорошо себя зарекомендовал для проведения скрининговых исследований [17].

Факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с артериальной гипертензией

Новые рекомендации АСС/AHA и ESC/ESH по лечению АГ призывают к снижению уровня целевого артериального давления. Совместно с изменением образа жизни и медикаментозного лечения согласно новым рекомендациям необходимо снизить уровень целевого АД до130/80 мм рт. ст. вместо ранее принятой 140/90 мм рт. ст. [21].

Факторы, повышающие сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ, можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые. К немодифицируемым факторам риска можно отнести: пол, возраст, семейный анамнез, развитие ранней менопаузы. Курение относится к одному из самых частых модифицируемым факторам риска, наравне с дислипидемией, сахарным диабетом, малоподвижным образом жизни, частотой сердечных сокращений, психоэмоциональными и социально-экономическими факторами.

Курение – один из основных факторов риска развития эндотелиальной дисфункции, не только повышает артериальное давление, но вызывает слущивание эндотелия [22,23] и повышает риск тромбообразования. Основными факторами риска при активном курении сигарет являются: никотин – аддиктивное вещество, вызывающее кратковременное повышение АД, моноксид углерода – прочно соединяясь с эритроцитами, снижает оксигенацию крови, усиливает гипоксемию, смолы – совокупность веществ, образующихся в результате горения табака и нарушающих метаболизм NO, эндотелеина-1 и других метаболитов, значительно усиливают процессы окислительного стресса (Рисунок 1) [18].

Рисунок 1. Риск развития ССЗ у курящих по сравнению с некурящими [15–26].

Figure 1. The risk of cardiovascular disease in smokers compared to non-smokers [15–26].

В России более 30 миллионов курильщиков. Приоритетный проект Минздрава России «Формирование здорового образа жизни» предполагает снижение доли курильщиков до 27% к 2025 году, что составит 25-27 миллионов человек. По данным международного исследования GATS в России, 2009 года, 32.1% российских курильщиков предпринимают попытку отказаться от сигарет, и 11% из них добиваются успеха [24]. По данным исследований процент успешных отказов от курения у пациентов после перенесенного острого коронарного события даже с учётом помощи специалистов и понимания рисков не превышает 45% [19]. Потому были предприняты попытки по снижению риска развития коронарных событий и сердечно-сосудистых осложнений при помощи электронных систем нагревания табака (ЭСНТ). Японскими учеными было проведено 90-дневное исследование, которое доказало, что применение систем нагревания табака достоверно снижает биомаркеры воздействия, увеличивающие риск развития эндотелиальной дисфункции по сравнению с пациентами, продолжающих активное курение, и сопоставимо с количеством пациентов, полностью отказавшимся от курения [20].

Рисунок 2. График изменения концентрации биомаркеров воздействия курения в трёх группах пациентов: курильщиков, перешедших на ЭСНТ и отказавшихся от курения [20].

Figure 2. The difference in the levels of smoke exposure biomarkers in smokers, heated tobacco product group, and patients who quit smoking [20].

Подобное по структуре исследование, проведенное в США, в рамках которого оценивали несколько биомаркеров клинического риска, в том числе эндотелиальной дисфункции (slCAM-1), показало снижение риска эндотелиальной дисфункции у пациентов, которые перешли на системы нагревания табака. Все показатели достоверно изменились в группе ЭСНТ и у пациентов, отказавшихся от курения. Уровень тромбоксана в группе ЭСНТ снизился в среднем на 6%. Уровень оксидативного стресса в данной группе также в среднем снизился на 12.9%. Биомаркер эндотелиальной дисфункции снизился в среднем на 9% [25].

Независимое исследование Римского Университета, Италия продемонстрировало, что средние значения 8-изопростагландина (биомаркер клинического риска оксидативного стресса) у пациентов, перешедших на системы нагревания табака, снизились на 16.3%. Другие показатели оксидативного стресса в группе перешедших на системы нагревания табака также снизились [26].

Внимание заслуживает исследование, реализованное в Греции, где оценивали эффекты от переключения курильщиков с обычных сигарет на продукты, исключающие горение табака. Среди ряда показателей оценивалась скорость пульсовой волны (PWV). За 4 месяца у пациентов, перешедших на использование электронных сигарет, зафиксировано улучшение PWV (уменьшение на 0.8 м в группе курильщиков сигарет м/с по сравнению с увеличением на 0.8 м/с, p=0.020) [27].

На основании проведенных данных можно сделать следующие выводы:

1. Эндотелиальная дисфункция – типовое и неспецифическое звено патогенеза при различных состояниях и заболеваниях. Анализ данных исследований показал, что эндотелиальная дисфункция является предиктором развития атеросклеротического процесса, что может служить маркером ранней диагностики осложнений у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.
2. Неспецифическая реакция эндотелия проявляется, в большинстве случаев, комбинированной формой эндотелиальной дисфункции, которая выявляется с помощью оценки эндотелий-зависимой вазодилатации, нарушение которой сочетается с другими формами дисфункции эндотелия.
3. Курение является мощным фактором риска развития эндотелиальной дисфункции, особенно у пациентов АГ.
4. Дисфункция эндотелия сосудов была более значима у пациентов, продолжающих активное курение, по сравнению с пациентами, которые перешли на системы нагревания табака. Золотым стандартом является отказ от курения на любом этапе развития заболевания, при невозможности полного отказа целесообразно применять «Концепцию снижения вреда» для минимизации рисков для пациента.

1. Шальнова С. А., Деев А. Д., Вихирева О. В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001 г. № 2. с 3–7.
2. Власов Т.Д., Нестерович И.И., Шиманьски Д.А. Эндотелиальная дисфункция: от частного к общему. Возврат к «старой парадигме»? Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2019; 18 (2): 19-27
3. Гороховская Г.Н., Петина М.М., Акатова Е.В., Аксёнов И.Г., Мартынов А.И. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Системные гипертензии, том 2, № 2, 2005, с 33-38.
4. Воробьева Е.Н., Шумахер Г.И., Хорева М.А. Осипова И.В. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза Российский кардиологический журнал №2 82 2010
5. Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по климактерию. М. Медицинское информационное агентство. 2001 г. с. 404–495.
6. Петросян К.Р., Автандилов А.Г. Структурно-функциональные изменения артерий у курящих мужчин в возрастном аспекте. Российский кардиологический журнал 2008 г. №3 с. 35-40.
7. Прокофьева Е.Б., Автандилов А.Г. Изменение эндотелиальной функции у женщин с артериальной гипертензией в до- и постменопаузальном периоде Российский кардиологический журнал №6 (98) 2012.
8. Cotran R.S., Gimbrone M.A., Bevilacqua M.P., et al. Induction and detection of a human endothelial activation antigen in vivo // J. Exp. Med. 1986. Vol. 164. P. 661-666. DOI: 10.1084/jem.164.2.661.
9. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотедиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017; 16 (1): 4-15
10. A. Arya, S. Rana, S. Gupta, L. Singh. Endothelial Dysfunction: An Evolving Target in Diabetic Nephropathy. Molecular Enzymology and Drug Targets. 2016. Vol. 2 No. 1.
11. Кисляк О.А., Стародубова А.В. Значение определения артериальной жесткости и центрального давления для оценки сердечно-сосудистого риска и результатов лечения пациентов с артериальной гипертензией // 2009 Consilium Medicum, 11(10) (http://www.consilium-medicum.com/article/18501).
12. Willum-Hansen T., Staessen J.A., Torp-Pedersen C. et al. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population // Circulation. – 2006. – Vol. 113 (5). – P. 664–670.
13. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. М. Реальное время. 2003.
14. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension journal of hypertension// 2013/ 31 (7 ) p.1281-1357
15. Ковалева О.Н., Демиденко А.В. Диагностическое значение определения комплекса интима-медия для оценки особенностей ремоделирования и атеросклеротического поражения сосудов // Здоровье Украины. 2009. № 1. С. 20.
16. Милягин В.А., Милягина И.В., Абраменкова Н.Ю. и др. Неинвазивные методы исследования магистральных сосудов // Монография. Смоленск, 2012. — 224 с.
17. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и др. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией // Москва. 2008 г. 72 с.
18. Pujades-Rodriguez M., George J., Shah A.D., et al. Heterogeneous associations between smoking and a wide range of initial presentations of cardiovascular disease in 1 937 360 people in England: lifetime risks and implications for risk prediction. International Journal of Epidemiology.
19. Smoking Cessation After Acute Myocardial Infarction, Neal L. Benowitz, MD, Judith J. Prochaska, PHD, MPH, San Francisco and Stanford, California, 2013.
20. Lüdicke, F., et al. (2018). Effects of switching to the Tobacco Heating System 2.2 menthol, smoking abstinence, or continued cigarette smoking on biomarkers of exposure: a randomized, controlled, open-label, multicenter study in sequential confinement and ambulatory setting (Part 1). Nicotine Tob Res 20(2): 161-172/
21. Резник Е.В., Никитин И.Г. Новые рекомендации АСС/AHA и ESC/ESH по артериальной гипертонии, ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России. Москва; ГБУЗ Городская клиническая больница им. В.М. Буянова ДЗМ. Москва; ФГАУ Лечебно-реабилитационный центр Минздрава России. Москва, Россия, 2018
22. Залесский В.Н., Дынник О.Б. Апоптоз — зависимая дисфункция эндотелия и атеросклероз. Кровообіг та гемостаз. 2003 № 2. С. 22-28.
23. Лишневский В.Ю. Эндотелиальная функция и возраст Врачебная практика — 2003. № 4. С. 5-10.
24. ПРЕКРАЩЕНИЕ ПОТРЕБЛЕНИЯ ТАБАКА И ЛЕЧЕНИЕ ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ НАУЧНО ОБОСНОВАННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ под редакцией профессора А.К. Дёмина, Российская ассоциация общественного здоровья, 2013.
25. Christelle Haziza PhD, Guillaume de La Bourdonnaye MEng MSc,Andrea Donelli MSc, Dimitra SkiadaPhD, Valerie Poux MSc,Rolf Weitkunat PhD, Gizelle Baker PhD, Patrick Picavet MD,Frank Lüdicke MD. Favorable Changes in Biomarkers of Potential Harm to Reduce the Adverse Health Effects of Smoking in Smokers Switching to the Menthol Tobacco Heating System 2.2 for 3 Months (Part 2), Nicotine & Tobacco Research, 2019, 1–11.
26. Giuseppe Biondi Zoccai, Sebastiano Sciarretta, Christopher Bullen, Cristina Nocella, Francesco Violi, Lorenzo Loffredo, Pasquale Pignatelli, Ludovica Perri, Mariangela Peruzzi, Antonino G.M. Marullo, Elena De Falco, Isotta Chimenti, Vittoria Cammisotto, Valentina Valenti, Flaminia Coluzzi, Elena Cavarretta, Albino Carrizzo, Francesco Prati, Roberto Carnevale, and Giacomo Frati, Acute Effects of Heat Not Burn, Electronic Vaping, and Traditional Tobacco Combustion Cigarettes: The Sapienza University of Rome Vascular Assessment of Proatherosclerotic Effects of Smoking (SUR VAPES) 2 Randomized Trial, Journal of the American Heart Association. Vol.8 №6,2019
27. Ignatios Ikonomidisa, Konstantinos Katogiannisa, Gavriella Kostellia, Kallirhoe Koureaa, Elias Kyriakoub, Athina Kypraioub, Maria Tsoumanic, Ioanna Andreadouc, Vaia Lambadiaria, Panagiotis Plotasa, Ioannis Thymisa, Argirios E. Tsantes, Effects of electronic cigarette on platelet and vascular function after four months of use. Food and Chemical Toxicology, vol.141. 2020.

Врач кардиолог, врач функциональной диагностики Прокофьева Екатерина Борисовна
ГБУЗ КДЦ 6 ДЗМ,127540 г. Москва,
Керамический проезд 49Б,
Тел. 8-962-979-73-30 e-mail: sajeneva@yandex.ru
Авторы указывают на отсутствие личных интересов, которые могут повлиять на объективность публикации.

Прокофьева Е.Б., Ассистент кафедры общей врачебной практики РУДН, к.м.н., врач-кардиолог, врач функциональной диагностики ГБУЗ «КДЦ №6» ДЗМ