Интенсификация коррекции дислипидемии: время фиксированных комбинаций

Несмотря на достижения диагностики и лечения кардиоваскулярных заболеваний, атеротромботическая смерть остается одной из наиболее драматичных проблем клинической медицины. В первую очередь, это обусловлено широким распространением атеросклеротического процесса, тяжестью осложнений, инвалидизацией и высокой смертностью. Статистические данные как отечественных, так и зарубежных исследований показывают, что подавляющее большинство пациентов с атеротромбозом имели задолго до сосудистой катастрофы нарушения липидного обмена. Высокая встречаемость дислипидемии, как основного фактора риска атеросклероза в клинике внутренних болезней, делает особенно важной актуализацию информации для врачей первичного звена о нормативных документах, обновлениях клинических рекомендаций, методических пособий и указаний о верификации и лечении дислипидемии. Необходимо алгоритмизировать принятие решений и последующие действия терапевтов, кардиологов, неврологов, врачей в системе профилактической медицины и центрах здоровья с тем, чтобы при минимуме затрат времени пациент получил медицинскую помощь, максимально адекватную современным достижениям лечения и профилактики атеросклероза.

Последние десятилетия ознаменовались созданием нескольких клинико–фармакологических подгрупп гиполипидемических лекарственных средств. В арсенале врача для лечения дислипидемий используются статины, фибраты, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин–кексин типа 9 (ингибиторы PCSK), омега–3 жирные кислоты. Статины в современной липидологии ввиду проведенных широкомасштабных исследований с успешными результатами имеют позицию основного класса гиполипидемических препаратов. Статины рекомендуются большинству пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции не только уровня холестерина, но и гипертриглицеридемии. На уровень триглицеридов статины влияют в меньшей степени, чем на липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), в основном в пределах 10–20% от исходного уровня, эффект выражен сильнее при исходной умеренной гипертриглицеридемии. На фоне фибратов (фенофибрат) уровень триглицеридов может снизиться до 50%. В тоже время ключевыми препаратами на первом этапе лечения, в том числе и повышенного содержания триглицеридов, в большинстве случаев являются статины; по некоторым из них факт нормализации уровня триглицеридов подчеркивается в инструкциях Государственного реестра лекарственных средств. Так, в инструкции для розувастатина указано, что у пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией триглицеридов от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6–ти недель, значительно снижалась концентрация триглицеридов в плазме крови [1]. Терапия статинами используется в качестве первой для лиц с высоким риском, имеющим гипертриглицеридемию (>2,3 ммоль/л). Пациентам высокого и очень высокого риска с уровнем триглицеридов 1,5–5,6 ммоль/л, сохраняющимся несмотря на терапию статинами, можно добавить n–3 ПНЖК (икозапент этил 2г 2 раза/сут.). Для первичной профилактики пациентам, имеющим целевой уровень ЛПНП и уровень триглицеридов >2,3 ммоль/л, допускается назначение фенофибрата или безафибрата в комбинации со статином. Пациентам высокого риска, имеющим целевой уровень ЛПНП и уровень триглицеридов >2,3 ммоль/л, можно назначить фенофибрат или безафибрат в комбинации со статином [2]. Таким образом, статины сохраняют лидирующие позиции не только для влияния на ЛПНП, но и на триглицеридемию.

Фермент–мишень статинов – конкурентная ингибиция печеночного фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил–КоА–редуктазы. Этот фермент детерминирует один из ранних этапов синтеза холестерина – образование мевалоновой кислоты. Фармакологическая дезактивация 3–гидрокси–3–метилглутарил–КоА–редуктазы приводит к снижению содержания холестерина в гепатоцитах, поэтому на их поверхности увеличивается количество рецепторов к ЛПНП. Гепатоцитам требуется ЛПНП, поскольку печень обеспечивает синтез желчных кислот, секрецию холестерина в составе желчи и формирование липопротеинов. В результате приема статинов увеличивается скорость захвата ЛПНП гепатоцитами из крови, а их концентрация в крови постепенно снижается, что позволяет достигнуть целевого уровня, зависящего от когорты пациентов. Чем выше риск сердечно–сосудистых событий, тем ниже должен быть уровень ЛПНП. Так, целевой уровень ЛПНП при низком риске фатальных сердечно–сосудистых событий в течение ближайших 10–ти лет (по SCORE <1 %) – менее 3,0 ммоль/л; при умеренном (по SCORE ≥ 1% и <5%) риске – менее 2,6 ммоль/л. Мета–анализ Cholesterol Treatment Trialist (CTT) более 25–ти рандомизированных клинических исследований со 170 тыс. участников, свидетельствует о том, что при приеме статинов в течение 5–ти лет снижение уровня ЛПНП на каждый 1 ммоль/л обеспечивает снижение частоты крупных неблагоприятных сердечно–сосудистых событий на 22%, крупных коронарных событий – на 23%, коронарных смертей – на 20%, инсультов – на 17% и общей смертности – на 10% [3]. В России представлены (в порядке убывания с учетом величины гиполипидемического эффекта) розувастатин в дозах 5, 10, 15, 20 и 40 мг, аторвастатин – 10, 20, 30, 40 и 80 мг/сут., питавастатин – 1, 2 и 4 мг, симвастатин – 10, 20 и 40 мг, флувастатин – 40 и 80 мг [2]. Статины различаются по своей способности снижать уровень ЛПНП, а их эффект носит дозозависимый характер. Высокоинтенсивная терапия статинами обеспечивает снижение ЛПНП на 50% и более, а терапия умеренной интенсивности – на 30–50%. В многоцентровом исследовании MERCURY I продемонстрирован больший гиполипидемический эффект применения розувастатина в стартовой дозе 10 мг/сут. для достижения целевого уровня ЛНП в ходе 16–недельного лечения по сравнению с другими статинами. Так, к концу наблюдения 91% больных в группе розувастатина достигли целевых уровней ЛПНП <3,0 ммоль/л. У 86% пациентов, получавших 10 мг/сут. розувастатина, к 16–ти неделям лечения цель была достигнута у 80% пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, у 72% пациентов, получавших симвастатин 20 мг/сут., и только у 66 % пациентов, принимавших правастатин в дозе 40 мг/сут. [4]. Максимальное снижение ЛПНП – на 50–55% – возможно при применении высоких доз розувастатина и аторвастатина [2]. В исследовании COMETS (Comparative study with rosuvastatin in subjects with Metabolic Syndrome) продемонстрирована более высокая эффективность розувастатина в дозе 10 мг/сут. для достижения желаемого уровня липидов по сравнению с аторвастатином 10 мг/сут. Результаты исследования показали, что при приеме розувастатина и аторвастатина в дозе 10 мг/сут. (с повышением дозы до 20 мг/сут. через 6 нед. терапии) у пациентов с МС, повышенным уровнем ЛПНП и 10–летним риском фатальных сердечно–сосудистых событий >10 %, существенно большая доля пациентов, принимавших розувастатин, достигли целевого уровня ЛПНП (83% – на розувастатине, 72% – на аторвастатине). Терапевтический эффект розувастатина развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели приема эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается к 4–й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата [1]. В рамках программы GALAXY завершены многоцентровые исследования с фиксацией эффекта лечения атеросклероза розувастатином по показателям различных инструментальных методов, что максимально объективизирует результат [5]. Среди исследуемых показателей были толщина комплекса интима–медиа, определение коронарного кальция и показатели внутрикоронарного ультразвука: METEOR (допплерография), ORION (метод ядерно–магнитного резонанса), ASTEROID и SATURN (внутрисосудистый ультразвук) [6–8].

Примечательно, что иногда исследования останавливают ввиду досрочно полученных уникальных убедительных фактов. Испытание JUPITER (The Justification for the Use of statins in Prevention: an International Trial Evaluating Rosuvastatin) было остановлено не через запланированные 5 лет, а когда медиана длительности наблюдения была равна всего лишь 1,9 годам, в связи с уникальной результативностью розувастатина. Препарат достоверно уменьшил ключевые сердечно–сосудистые события: риск развития инфаркта, инсульта, потребность в реваскуляризации и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, а также снижение риска смерти от всех причин на 44% по сравнению с плацебо. По итогам этого трайла доказано, что успех в достижении суррогатных точек, в частности, уменьшение уровня ЛПНП на 50% и уровня С–реактивного белка на 37% на фоне приема розувастатина, детерминирует улучшение исходов ишемической болезни сердца.

В практике интерниста достижение целевых уровней ЛПНП является обязательной задачей по отношению ко многим когортам пациентов. Помимо клинических различий, больные существенно отличаются по уровню приверженности к приему лекарственных средств, что диктует необходимость принимать меры для ее повышения. Обычно препарат из группы статинов не единственный из назначенных, т.к. пациенты с сердечно–сосудистой патологией должны получать другие классы лекарственных средств в зависимости от нозологии. В любом случае, если статин на максимальной дозе не привел к целевым показателям, необходимо подключать гиполипидемический препарат из другой клинико–фармакологической группы, что может ухудшить комплаентность пациента. Статины можно сочетать с ингибиторами PCSK9, эзетимибом, фенофибратом, препаратами на основе омега–3 жирных кислот. В соответствии с современной стратегией, при назначении статинов важно проводить контроль эффективности в интервале 4–12 недель. Если целевой уровень не достигнут, то необходимо повысить дозу и снова провести контроль липидов крови через 4–12 недель. Вторым этапом интенсификации липидснижающей терапии для большинства пациентов будет подключение эзетимиба 10 мг один раз в сутки. Эзетемиб относится к классу ингибиторов абсорбции холестерина, в кишечнике взаимодействует со специфическим белком, препятствуя тем самым всасыванию содержащегося в пище и в желчи холестерина. В результате снижения поступления экзогенного холестерина увеличивается количество рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов с последующим удалением из крови ЛПНП. Подключение к статину эзетимиба потенцирует действие и дополнительно снижает уровень ЛПНП на 21–27% [9].

Действие эзетимиба приводит к снижению количества поступающего в печень холестерина. По сравнению с плацебо, на фоне прием эзетемиба уровень ЛПВП повышается на 3%, триглицериды снижаются на 8%, а общий холестерин снижается на 13% [10, 11]. Неоднократно доказано достижение целевых уровней ЛПНП при использовании свободной комбинации «розувастатин+эзетемиб», поэтому обосновано создана фиксированная комбинация розувастатина и эзетемиба. В России в 2019 г. зарегистрирован первый препарат фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба – Розулип® Плюс. Предшествующие результаты сочетания розувастатина и эзетемиба в свободной комбинации описаны в нескольких трайлах и демонстрируют положительное фармакодинамическое взаимодействие с выраженным итоговым клиническим эффектом. Многочисленные исследования, включая ACTE и EXPLORER, показали, что добавление эзетимиба к розувастатину по сравнению с удвоением дозы последнего значительно чаще приводило к достижению целевых уровней ХС ЛНП, при этом наблюдалась хорошая переносимость терапии, а частота побочных эффектов была сопоставима в обеих группах [12,13]. В трайле EXPLORER применение комбинации розувастатина 40 мг с эзетимибом 10 мг приводило к более выраженному снижению ЛПНП по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг (~70% против ~57%). Также в группе комбинированной терапии значительно чаще удавалось достичь целевых уровней ЛПНП по сравнению с группой розувастатина: 94% против почти 80% у пациентов с высоким риском и 80% против 35% у пациентов с очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений [14]. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что достичь целевых уровней ЛПНП на фоне комбинации розувастатина и эзетемиба удается у большинства пациентов. У пациентов с гиперхолестеринемией одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождается увеличением площади под кривой «концентрация–время» (AUC). Фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба в препарате Розулип® Плюс содержит широкий диапазон действующих веществ, что позволяет индивидуализировать фармакотерапию. В одной капсуле Розулипа® Плюс содержатся: розувастатин 10 мг + 10 мг эзетемиба; розувастатин 20 мг + 10 мг эзетемиба и розувастатин 5 мг + 10 мг эзетемиба. Розулип® Плюс следует принимать один раз в день в одно и то же время суток; капсулы не нужно разделять и необходимо глотать целиком, запивая водой [1]. Биодоступность Розулип® Плюс не зависит от приема пищи, что повышает комплаентность больных и позволяет избежать недостаточности эффекта из-за колебания концентрации действующих веществ в крови. Лечащий врач в своей ежедневной работе может убедиться, что также, как и в исследовании ACTE, среди пациентов высокого и очень высокого риска с гиперхолестеринемий, принимавших комбинированную терапию розувастатином в дозировках 5 или 10 мг/сут. в сочетании с эзетимибом 10 мг/сут., частота достижения целевого уровня ХС ЛНП может быть в 2–2,5 раза выше по сравнению с монотерапией розувастатином в удвоенной дозе от 5 до 10 и от 10 до 20 мг/сут. [15].

Поскольку целевые уровни ЛПНП в современной липидологии довольно низкие, в реальной практике при лечении пациентов высокого и очень высокого сердечно–сосудистого риска в большинстве случаев понадобится добавление эзетимиба к статину. Для пациентов высокого риска целевой ЛПНП не превышает 1,8 ммоль/л и необходимо его снижение по меньшей мере на 50% от исходного. В группы высокого риска стоит включать пациентов, у которых наблюдается наличие любого из следующих факторов: заметное повышение единичных факторов риска, в частности, общий холестерин > 8 ммоль/л, ЛПНП >4,9 ммоль/л или АД ≥180/110 мм рт. ст., семейная гиперхолестеринемия без других значимых факторов риска, сахарный диабет (СД) без поражения органов–мишеней при длительности СД ≥10 лет или при наличии другого дополнительного фактора риска, умеренная хроническая болезнь почек, расчетная оценка 10–летнего риска развития фатального сердечно–сосудистого заболевания по SCORE ≥5 % и <10 %. При очень высоком риске необходимая цель ЛПНП – менее 1,4 ммоль/л. Задача лечащего врача в соответствие с актуальными рекомендательными документами выделить когорту пациентов экстремального риска [2], которым обосновано снижение ЛПНП до целевого уровня, не превышающего 1,0 ммоль/л.

Как часто следует контролировать уровни липидов после того, как достигнуты целевые или оптимальные показатели? Рутинно, в случае отсутствия низкой приверженности или других ситуаций, требующих более частого наблюдения, лабораторный контроль липидов проводится ежегодно. При необходимости дальнейшей интенсификации липидснижающей фармакотерапии рассматривается вопрос о дополнении сочетания «розувастатин+эзетимиб» (оптимально в фиксированной комбинации Розулип® Плюс) с ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин–кексин типа 9 (ингибиторы PCSK). По сути, данные препараты являются антителами к белку PCSK9, который участвует в регуляции экспрессии рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов и других клеток. Этот белок опосредует снижение количества рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируя их катаболизма в лизосомах. Чем меньше данного белка, тем меньше концентрация ЛПНП в плазме крови. Антитела (эволокумаб и алирокумаб), связываясь с молекулами PCSK9, делают их недоступными для связывания с рецепторами к ЛПНП. С учетом того, что статины увеличивают экспрессию PCSK9, комбинация их с ингибиторами PCSK9 является потенцирующей для снижения уровня ЛПНП в крови. У гомозиготных больных с семейной гиперхолестеринемией эффективность ингибиторов PCSK9 значительно ниже, зависит от остаточной экспрессии рецепторов ЛПНП и их афинности к ЛПНП.

Интересно отметить, что эксперты в 2020 году выделили особую тактику гиполипидемической терапии пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Необходимо стартовать как можно раньше с высоких доз статинов. При этом нет необходимости даже учитывать исходные значения ЛПНП. Эта позиция имеет самый высокий класс показаний и уровень доказанности (IA). Знание уровня ЛПНП особенно актуально в динамике от исходного через 4–6 недель приема статина, поскольку необходимо включение эзетемиба, если на этом сроке целевые показатели по снижению ХС ЛНП (на 50% от исходного и <1,4 ммоль/л) не достигнуты. В дальнейшем рационально рекомендовать фиксированную комбинацию Розулип® Плюс соответственно показаниям в Государственном реестре лекарственных средств в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации [1, 16]. Если на фоне комбинации «статин+эзетимиб» спустя еще через 4–6 недель целевые значения так и не были достигнуты, рекомендуется дальнейшая интенсификация липидснижающей терапии: в схему лечения необходимо вводить ингибитор PCSK9.

Особую сложность в интенсификации липидснижающей терапии представляют пациенты, имеющие плохую переносимость статинов. Общеизвестно, что статины могут существенно повышать уровень печеночных трансаминаз и/или креатинфосвокиназы. В ряде клинических случаев эксперты рекомендуют не титровать дозу статинов до максимальной, а остановиться на максимально переносимой у данного пациента и подключить эзетимиб. В составе Розулип® Плюс доза розувастатина составляет 5, 10 и 20 мг, что позволяет активно рекомендовать этот препарат пациентам, которым невозможно назначать статин в максимальной дозе. Эзетимиб в составе Розулип® Плюс дополняет эффект снижения ЛПНП и позволяет снизить риск осложнений кардиоваскулярной патологии.

В целом, при выборе гиполипидемических препаратов и их доз необходимо принимать во внимание клинический статус пациента, прием сопутствующих лекарственных препаратов, переносимость лечения, локальные протоколы лечения и стоимость лечения. Доминирующей альтернативой в современной липидологии являются статины, поскольку они позволяют существенно снизить как уровень триглицеридов, так и синтез холестерина в печени. Фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба (Розулип® Плюс) является потенцирующей в отношении достижения целевого уровня ЛПНП, имеет уверенную доказательную базу эффективности и безопасности. Розулип® Плюс показан для лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином, а также в качестве замены терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих средств в тех же дозах, что и фиксированная комбинация. Высокая встречаемость дислипидемии, как основного фактора риска атеросклероза в клинике внутренних болезней, делает особенно актуальным использование лекарственных препаратов, сочетающих несколько действующих веществ. Такая стратегия существенно снижает разрыв между требованиями современных рекомендаций и реальной клинической практикой в достижении целевых уровней клинически значимых маркеров липидного обмена и, следовательно, снижает частоту фатальных сердечно–сосудистых событий и инвалидизации пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Государственный реестр лекарственных средств — https://grls.rosminzdrav.ru
2. Атеросклероз и дислипидемии. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. 2020. 1 (38):7 – 42. DOI: 10.34687/2219–8202.JAD.2020.01.0002
3. Cholesterol Treatment Trial ists’ (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Emberson J., Holland L.E., Reith C., Bhala N., Peto R., Barnes E.H., Keech A., Simes J., Collins R. Cholesterol Treatment Trial ists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta–analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials // Lancet. 2010. 376(9753). Р. 1670–1681.
4. Schuster H, Barter PJ, Cheung RC, et al. for the MERCURY I Study Group: Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study // Am Heart J 2004. 147: Р. 705–13.
5. Сусеков А.Н. Программа клинических исследований розувастатина GALAXY // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2005. 4(4): 214–9.
6. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. (REVERSAL Investigators). Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. 9(291). Р. 1071–80.
7. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahy I et al. Effect of very highintensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial // JAMA 2006. 295(13): Р. 1556–65.
8. Crouse JR III, Raichlen JS, Riley WA. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima–Media Thickness in Low–Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis The METEOR Trial // JAMA 2007. 297: Р. 1344–538.
9. Morrone D., Weintraub W.S., Toth P.P., Hanson M.E., Lowe R.S., Lin J. et al. Lipid–altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials // Atherosclerosis. 2012. 223(2). Р. 251–261. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.02.016.
10. Mach F., Baigent C., Catapano A., Koskinas K., Casula M., Badimon L. et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardio vascular risk: The task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) // European Heart Journal. 2020. 41(1):111–188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
11. Pandor A., Ara R.M., Tumur I., Wilkinson A.J., Paisley S., Duenas A. et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta–analysis of randomized controlled trials // J Intern Med. 2009. 265(5). Р. 568–580. doi: 10.1111/j.1365–2796.2008.02062.
12. Bays H.E., Davidson M.H., Massaad R., Flaim D., Lowe R.S., Tershakovec A.M., Jones–Burton C. Safety and Efficacy of Ezetimibe Added on to Rosuvastatin 5 or 10 mg Versus Up–Titration of Rosuvastatin in Patients With Hypercholesterolemia (the ACTE Study) // Am J Cardiol. 2011;108(4):523–530. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.03.079.
13. Ballantyne C.M., Weiss R., Moccetti T., Vogt A., Eber B., Sosef F., Duffield E. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study) // Am J Cardiol. 2007. 99(5):673–680. doi: 10.1016/j. amjcard.2006.10.022.
14. Ballantyne C.M., Weiss R., Moccetti T., Vogt A., Eber B., Sosef F., Duffield E. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study) // Am J Cardiol. 2007. 99(5):673–680. doi: 10.1016/j. amjcard.2006.10.022.
15. Bays H.E., Davidson M.H., Massaad R., Flaim D., Lowe R.S., Tershakovec A.M., Jones–Burton C. Safety and Efficacy of Ezetimibe Added on to Rosuvastatin 5 or 10 mg Versus Up–Titration of Rosuvastatin in Patients With Hypercholesterolemia (the ACTE Study) // Am J Cardiol. 2011. 108(4):523–530. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.03.079.
16. Алексеева И.А., Ежов М.В. Особенности применения фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба для эффективной гиполипидемической терапии // Медицинский совет. 2020. (14):26–32. doi: 10.21518/2079–701X–2020–14–26–32.

Гонибова Лана Ахметовна – врач–терапевт, ГБУЗ «Городская поликлиника №1» МЗ КК

Компаниец Ольга Геннадьевна – к.м.н., доцент кафедры терапии №1 ФПК и ППС КубГМУ, врач–клинический фармаколог, кардиолог, г. Краснодар. Е–mail: olga–kompaniets1@yandex.ru

Шадрина Елена Михайловна – заместитель главного врача по медицинской части, врач–терапевт ГБУЗ «Городская поликлиника №7 г. Краснодара» МЗ КК