Нейрометаболическая терапия при хронической ишемии головного мозга

Резюме
Введение. 10-12 февраля 2025 г. в Москве состоялся XXI Междисциплинарный конгресс с международным участием «Вейновские чтения». Конгресс посвящен актуальным вопросам неврологии и каждый год успешно объединяет ведущих специалистов и ученых стран ближнего и дальнего зарубежья. Созданный учениками легендарного академика Александра Моисеевича Вейна (1928-2003), конгресс не только выполняет задачу повышения уровня знаний и профессионализма врачей, но и создает условия для плодотворных дискуссий и междисциплинарного диалога. Каждые «Вейновские чтения» — это масштабное событие, вызывающее повышенное внимание специалистов. Участники делятся собственным опытом, новейшими исследованиями, открытиями и наработками. Проводятся тематические тренинги, симпозиумы, дискуссии и клинические разборы, а также лекции экспертов.

Особенности назначения нейрометаболических препаратов в клинической практике можно проиллюстрировать типичным примером из амбулаторной работы невролога. Пациентка в возрасте 53 лет обратилась на прием с жалобами на нестабильность артериального давления (АД) с максимальным повышением до 160/90 мм рт. ст. (адаптирована к АД 110/70 мм рт. ст., получает постоянную гипотензивную терапию); периодически возникающее головокружение, неустойчивость при ходьбе и шум в ушах; повышенную утомляемость при обычной нагрузке; периодические боли в шейном отделе позвоночника; повышенную забывчивость, трудности с концентрацией внимания, ощущение «тумана» в голове, отсутствие ясности мышления; необоснованную тревогу и беспокойство на протяжении последних 6 мес, резкие смены настроения; нарушение сна (трудности засыпания, частые пробуждения, неудовлетворенность сном).

Из анамнеза заболевания известно, что пациентка в течение 10 лет страдает артериальной гипертензией (АГ) с максимальным повышением показателей АД до 180/110 мм рт. ст., антигипертензивную терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция, бета-блокаторами и мочегонными средствами получает регулярно. Тем не менее, со слов пациентки, в 2023 г. на фоне повышенного АД у нее возник острый эпизод нарушения речи с апраксией ходьбы длительностью менее 1 часа, в связи с которым больная была госпитализирована по экстренным показаниям в отделение реанимации и интенсивной терапии. Компьютерная томография головного мозга не выявила данных в пользу острого нарушения мозгового кровообращения, неврологическая симптоматика быстро регрессировала, и пациентка была выписана с диагнозом [G45.9] «Транзиторная ишемическая атака. Гипертоническая болезнь (ГБ) III стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) IV степени». В дальнейшем подобные эпизоды нарушений мозгового кровообращения возникали неоднократно с регрессом неврологического дефицита на фоне стабилизации АД.

Данная пациентка страдает также дорсопатией шейного отдела позвоночника (спондилоартроз); дислипидемией; язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (вне обострения); ангиосклерозом сетчатки; в 2003 г. была выполнена холецистэктомия. Деменции, когнитивных или поведенческих расстройств ни у кого из родственников не отмечалось, вредные привычки отрицает.

В неврологическом статусе наблюдается некоторая эмоциональная лабильность и фиксированность на своих ощущениях, сухожильные рефлексы D = S симметрично оживлены, дисметрия и атаксия при выполнении пяточно-коленной пробы с двух сторон, неустойчивость в про-бе Ромберга, неуверенная походка с элементами атаксии при изменении направления ходьбы. Результаты нейропсихологического тестирования: по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА) – 23 балла (умеренные когнитивные нарушения – нарушение регуляторных, зрительно-конструктивных навыков, называния, внимания, повторения, абстрактного мышления, отсроченного воспроизведения слов), по шкале астении MFI – 80 баллов (общая астения – 16, пониженная активность – 16, снижение мотивации – 14, физическая астения – 18, психическая астения – 16), проба Шульте – 47 с (есть некоторая замедленность реакций).

Биохимический анализ крови показал повышенный уровень общего холестерина – 5,9 ммоль/л (норма – 3,08-5,18 ммоль/л) и повышенный индекс атерогенности – 6,4 (норма 0,0-4,0).

Соматический статус без особенностей, АД – 150/90 мм рт. ст. Вместе с тем пристального внимания заслуживают результаты суточного мониторирования АД пациентки: степень ночного снижения систолического и диастолического АД составляла 5,4% и 0,8% соответственно, то есть была недостаточной, пациентка относится к группе Non-Dipper. Пациенты, относящиеся к группе Non-Dipper, могут не иметь дневных высоких или нестабильных показателей АД, но находятся в группе риска по развитию острых мозговых катастроф, формированию и прогрессированию хронической недостаточности мозгового/коронарного кровообращения и развитию гипертензивной микроангиопатии, связанной с недостаточностью снижения АД в ночное время.

По данным ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) брахиоцефальных артерий имеются признаки двустороннего стеноза общей и внутренней сонных артерий до 30%. Обнаруженная по данным УЗДС гипоплазия правой позвоночной артерии, в сочетании с результатами рентгенографии (фиксированная патологическая деформация шейного отдела позвоночника в виде сглаженности шейного лордоза, распространенный межпозвонковый остеохондроз в стадии хондроза, признаки спондилоартроза в сегментах С4-С6) может рассматриваться как причина вестибулоатаксических нарушений.

Данные эхокардиографии – значительная концентрическая гипертрофия левого желудочка – и магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ ГМ) демонстрируют последствия ГБ пациентки.

Так, МРТ ГМ в режиме T2 FLAIR показала диффузно-очаговые изменения в глубоких и субкортикальных отделах белого вещества обоих полушарий, в подкорковых структурах, некоторые из них — с признаками кистозно-глиозной трансформации (малые глубинные инфаркты), гиперинтенсивность перивентрикулярного белого вещества, расширенные периваскулярные пространства (рис. 1) как морфологические свидетельства последствий нарушения кровоснабжения преимущественно в сосудах малого калибра, кровоснабжающих глубинные отделы головного мозга. Наблюдаемые на МРТ патологические изменения представляют собой признаки гипертензивной микроангиопатии, или болезни малых церебральных сосудов (БМЦС).

Данная пациентка консультировалась у нейроофтальмолога, было установлено, что ГБ у нее проявляется в форме ангиопатии сетчатки, что тоже свидетельствует в пользу гипертензивной микроангиопатии.

По результатам консультации терапевта (у больной артериальная гипертензия 3-й степени, риск ССО IV степени, хроническая сердечная недостаточность II A стадии, функциональный класс III, гиперлипидемия, метаболический синдром, хроническая болезнь почек С2, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии) пациентке назначено лечение: периндоприл (10 мг) + индапамид (2,2 мг); амлодипин (5 мг); бисопролол (5 мг); розувастатин (10 мг); метформин (1000 мг).

Невролог установил пациентке диагноз [I67.8]: «Цереброваскулярная болезнь. Хроническая ишемия головного мозга II стадии, субкомпенсация. Синдром умеренных когнитивных нарушений по подкорковому типу. Астенический синдром. Вестибулоатаксический синдром», добавив к лечению препарат Тиоцетам® (пирацетам + морфолиния тиазотат) – по 5 мл 1 раз в сутки в течение 10 дней с переходом на таблетированную форму (по 2 таб-летки 3 раза в сутки за 30 мин до еды в течение 30 дней).

Что касается формулировки БМЦС, это определение является не нозологической формой, а собирательным термином, объединяющим различные патологические состояния и механизмы, приводящие к поражению мелких сосудов белого и серого вещества головного мозга. Термин широко используется для описания клинических, радиологических или патологических явлений, приписываемых болезни мелких перфорирующих артерий и артериол, венул и капилляров, которые обеспечивают кровоснабжение глубоких структур головного мозга.

БМЦС – основной субстрат дисциркуляторной энцефалопатии, под которой понимается хронически протекающее сосудистое заболевание головного мозга, проявляющееся расстройством его функций. Поэтому, согласно действующей в России МКБ-10, данной пациентке ставится диагноз хронической ишемии головного мозга, подра-зумевая, что речь идет о цереброваскулярной болезни на фоне АГ, что проявляется хронической недостаточностью мозгового кровообращения.

Что касается лечения в подобных случаях, широко распространенных в клинической практике неврологов, то, поскольку в настоящее время клинические рекомендации (КР) по лечению хронической ишемии головного мозга отсутствуют, обсуждая нейрометаболическую терапию, врач может обращаться к КР по старческой астении и по когнитивным расстройствам у лиц пожилого и старческого возраста. Однако данная пациентка не пожилого, а среднего возраста, и, поскольку у нее была транзиторная ишемическая атака, в данном случае можно пользоваться КР по ишемическому инсульту и транзиторной ишемической атаке, одобренныыми Минздравом России в 2024 г. Согласно им, пациентке, помимо уже назначенного лечения, нужна лекарственная терапия, направленная на нейропротекцию и улучшение восстановления неврологических функций.

По данным отечественных и зарубежных рандомизированных клинических исследований (РКИ), сегодня накоплен положительный опыт применения ряда препаратов с метаболическим действием, что позволяет рассматривать их как перспективные в отношении улучшения функционального исхода заболевания. К данной группе препаратов относятся хорошо известные цитиколин, холина альфосцерат, этилметилгидроксипиридина сукцинат, полипептиды коры головного мозга скота, депротеинизированный гемодериват крови телят и др. Следует иметь в виду, что КР каждые шесть месяцев предполагают изменения и дополнения.

В настоящее время одним из перспективных направлений нейроцитопротективной терапии может стать так называемая узловая (hub-therapy), или наднозологическая, фармакотерапия. Ее идея состоит в том, что через влияние на узлы взаимодействия (hub) различных патогенетических факторов можно корригировать нейромедиаторные системы, факторы воспаления и гуморальные механизмы, решая сразу несколько терапевтических задач. При гипоксически-ишемическом каскаде препараты, характеризующиеся антиоксидантным, антигипоксантным и цитопротективным эффектом, могут рассматриваться как кандидаты для узловой, или наднозологической, фармакотерапии [1].

Поиск нейроцитопротекторов сосредоточен на модели острого инфаркта мозга, поскольку создание модели хронической ишемии мозга представляет собой большую сложность ввиду большого количества этиологических факторов заболевания, которые нужно было бы рассматривать в такой экспериментальной и клинической модели. В случае же острого инфаркта мозга и его гипок­сически-ишемического повреждения очевидно, что требуется лечение нейровоспаления, апоптоза, митохондриальной дисфункции, окислительного стресса, а также нарушения целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Клиническая эффективность различных нейропротекторов, изучаемых в настоящее время в мире, представлена в табл. 1 [2].

Особая роль в современных зарубежных исследованиях отводится антиоксидантной терапии, поскольку были получены экспериментальные данные, что именно окислительный стресс вносит значительный вклад в нарушение ГЭБ [3]. Вследствие нарушений плотных контактов в сосудистом эндотелии ГЭБ возникает вазогенный отек, который приводит к внеклеточному накоплению жидкости и экстравазации потенциально нейротоксичных сывороточных белков. Использование антиоксидантов, способных ингибировать перекисное окисление и продукцию свободных радикалов, является важной стратегией в защите мозга [3].

Препаратов антиоксидантного ряда не так много в нашей клинической практике. При выборе лекарственного средства, обладающего антиоксидантным действием, нужно учитывать, что не существует универсального соединения, блокирующего все пути генерации активных форм кислорода (АФК) и способного обрывать все виды реакций перекисного окисления липидов. Поскольку гипоксия и связанный с ней гипоэргоз клеток, а также интенсификация процессов свободнорадикального окисления всегда сопровождают ишемию мозга, предотвращение образования АФК антигипоксантами обычно эффективнее ее лечения (нейтрализации образовавшихся радикалов антиоксидантами). Таким образом, наиболее рационально при гипоксически-ишемических процессах использовать антиоксидант/антигипоксант.

Для лечения инсульта перспективно применение схемы лечения с одновременным использованием нескольких лекарственных препаратов. В будущем оптимальная терапия может быть достигнута путем комбинирования нейропротективных агентов с дополнительными механизмами, причем начинать их применение необходимо как можно раньше, возможно, уже бригадами скорой помощи, в виде своего рода «коктейля для инсульта».

Примером уже существующего мультимодального комплексного препарата для нейрометаболической терапии служит Тиоцетам®, представляющий собой комбинацию пирацетама и морфолиния тиазотата. Это цереброактивное средство, проявляющее ноотропные, противоишемические и антиоксидантные свойства. Препарат оказывает целый ряд действий:

• антигипоксантное – ускоряет утилизацию глюкозы в реакциях аэробного и анаэробного окисления;
• антиоксидантное – тормозит пути образования АФК за счет выраженных восстановительных свойств тиоловой группы морфолиния тиазотата, реактивирует ферментативную антиоксидантную систему, особенно супероксиддисмутазу, тормозит свободно-радикальные процессы в тканях мозга при ишемии;
• гемореологическое – улучшает реологические свойства крови за счет активации фибринолитической системы, стабилизирует и уменьшает зоны некроза и ишемии;
• метаболическое – повышает интенсивность работы метаболического шунта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и концентрацию ГАМК в ишемизированных тканях.

Пирацетам в составе препарата снижает агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, подавляет процессы воспаления, а морфолиния тиазотат выступает в роли перехватчика АФК (рис. 2) [4]. Антигипоксантный/энерготропный эффект морфолиния тиазотата вместе с его антиоксидантным/цитопротекторным эффектом в сочетании с действием пироцетама и дает тот самый искомый «коктейль», в поисках которого находится в настоящее время российская и зарубежная фармакология.

Схемы применения препарата Тиоцетам® и показания к его назначению представлены в табл. 2.

Исследование 2014 года применения препарата Тиоцетам® при ведении пациентов с умеренными когнитивными расстройствами при хронической ишемии головного мозга (ХИМ), в котором приняли участие 50 пациентов с достоверным диагнозом «хроническая ишемия головного мозга I-II стадии», показало, что динамика астенических и эмоциональных симптомов, а также субъективных клинических проявлений по ВАШ и показателей качества жизни пациентов по шкале EQ5D свидетельствует о выраженной эффективности применения этого лекарственного препарата [5].

Пероральный прием препарата Тиоцетам® и пирацетама эффективен в лечении умеренных когнитивных нарушений и астенического синдрома у больных с ХИМ. Тиоцетам® превосходит по эффективности пирацетам в лечении астенических проявлений ХИМ, что объясняется его полимодальным антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противоишемическим, антиаритмическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным, гепато-, кардио- и нейропротективным действием. Тиоцетам® хорошо переносится пациентами и положительно оценивается врачами амбулаторной сети, позволяя достигать более выраженных положительных результатов в лечении пациентов с сочетанной патологией [4].

Возвращаясь к приведенному в начале клиническому примеру, применение препарата Тиоцетам® в лечении данной больной позволило назначением одного препарата решить проблему и ноотропной, и антиоксидантной терапии, по результатам которой пациентка отметила значительное улучшение состояния.

Вклад авторов:
Концепция статьи — Соловьёва Э. Ю.
Написание текста — Соловьёва Э. Ю., Чиркова М. В., Ковалёв В. Д.
Утверждение окончательного варианта статьи — Соловьёва Э. Ю.

Contribution of authors:
Concept of the article — Solovyeva E. Yu.
Text development — Solovyeva E. Yu., Chirkova M. V., Kovalev V. D.
Approval of the final version of the article — Solovyeva E. Yu.

Литература/References

1. Недогода С. В. Мельдоний как наднозологический препарат. Consilium Medicum. 2020; 22 (5): 57-61. DOI: 10.26442/20751753.2020.5.200208. / Nedogoda S. V. Meldonium as a supernosological drug. Consilium Medicum. 2020; 22 (5): 57-61. DOI: 10.26442/20751753.2020.5.200208 (In Russ.)
2. Haupt M., Gemer S. T., Bähr M., Doeppner T. R. Neuroprotective Strategies for Ischemic Stroke-Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2023; 24 (5): 4334. DOI: 10.3390/ijms24054334.
3. Jeffrey J. L., et al. The role of oxidative stress in blood-brain barrier disruption during ischemic stroke: Antioxidants in clinical trials. Biochemical Pharmacology. 2024; 228: 116186. DOI: 10.1016/j.bcp.2024.116186.
4. Соловьёва Э. Ю., Чеканов А. В., Баранова О. А., Амелина И. П. Лечение когнитивных и астенических расстройств сосудистого генеза. От пирацетама к Тиоцетаму. Нервные болезни. 2021; 1: 48-58. DOI: 10.24412/2226-0757-2023-12845. / Solovyeva E. Yu. V., Baranova O. A., Amelina I. P. Treatment of cognitive and asthenic disorders of vascular genesis. From piracetam to thiocetam. Nervnye bolezni. 2021; 1: 48-58. DOI: 10.24412/2226-0757-2023-12845. (In Russ.)
5. Бойко А. Н. и др. Новые подходы к ведению пациентов с умеренными когнитивными расстройствами при хронической ишемии головного мозга. Врач. 2014; 12: 54-59. / Boyko A. N., et al. New approaches to the management of patients with moderate cognitive disorders in chronic cerebral ischemia. Vrach. 2014; 12: 54-59. (In Russ.)

¹ Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия, ellasolovieva@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-1256-2695
² Журнал «Лечащий Врач», Москва, Россия, mara@osp.ru
³ Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия, mcbombaster@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0006-4082-8285

Сведения об авторах:

Соловьёва Элла Юрьевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой неврологии, заведующая научно-исследовательской лабораторией биомедицинских исследований в неврологии, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1; ellasolovieva@yandex.ru

Чиркова Марина Витальевна, редактор журнала «Лечащий Врач»; Россия, 123056, Москва, а/я 82; mara@osp.ru

Ковалёв Владимир Денисович, Институт материнства и детства, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1; mcbombaster@yandex.ru

Information about the authors:

Ella Yu. Solovyeva, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Head of the Department of Neurology, Head of the Research Laboratory of Biomedical Research in Neurology, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education N. I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russia; ellasolovieva@yandex.ru

Marina V. Chirkova, editor of The Lechaschy Vrach journal; a/z 82 Moscow, 123056, Russia; mara@osp.ru

Vladimir D. Kovalev, Institute of Institute of Maternity and Childhood, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education N. I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russia; mcbombaster@yandex.ru

Нейрометаболическая терапия при хронической ишемии головного мозга/ Э. Ю. Соловьёва, М. В. Чиркова, В. Д. Ковалёв
Для цитирования: Соловьёва Э. Ю., Чиркова М. В., Ковалёв В. Д. Нейрометаболическая терапия при хронической ишемии головного мозга. Лечащий Врач. 2025; 3 (28): 58-63. https://doi.org/10.51793/OS.2025.28.3.009
Теги: мозговое кровообращение, артериальная гипертензия, когнитивные нарушения, Тиоцетам