Лечение острой респираторной инфекции у детей: выбор препарата этиопатогенетического действия как подход к предупреждению полипрагмазии

Острые респираторные инфекции (ОРИ) — наиболее частые заболевания в детском возрасте. Возбудителями ОРИ могут быть вирусы, бактерии и атипичная микрофлора (микоплазма, хламидофила). Но в подавляющем большинстве случаев (в 90–95% всех ОРИ у детей) этиологическим фактором являются вирусы, что оправдывает употребление в практике термина «острая респираторная вирусная инфекция» (ОРВИ) [1]. На сегодняшний день известно более 200 представителей разных семейств вирусов — возбудителей ОРВИ, среди которых основное значение имеют вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), аденовирусы, реовирусы, энтеровирусы [2]. С началом века началась новая эра в микробиологии, когда современные методы диагностики позволили выявить ряд новых вирусов, этиологическая значимость которых при респираторной инфекции у одних возбудителей установлена (например, коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирус), у других остается неясной (например, полиомавирус) [3, 4].

В большинстве случаев ОРВИ имеет циклическое течение и является саморазрешающимся заболеванием, т. е. заканчивается полным выздоровлением пациента. Однако нередко, особенно у детей младшего возраста, вирусная инфекция респираторного тракта приводит к развитию серьезных осложнений, присоединению бактериальной инфекции, что способствует более тяжелому течению и изменению клинической картины болезни [5].

Наиболее часто ОРВИ болеют дети, входящие в состав диспансерной группы часто болеющих детей (ЧБД). На их долю приходится более половины всех случаев ОРВИ, зарегистрированных у детей [6–8]. Группа ЧБД в своем составе разнородна, можно выделить детей с наличием хронических заболеваний (ЛОР- и другая патология), с наличием заболеваний аллергической или инфекционно-аллергической природы (респираторный или дерматоаллергоз, бронхиальная астма (БА)), детей с маркерами активности герпетических инфекций и лиц без установленной фоновой патологии, первого года посещения детских коллективов [7, 9]. Склонность к рецидивирующим инфекциям респираторного тракта на фоне угнетения иммунных реакций характерна для детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах [10, 11]. Повторные респираторные заболевания нередко приводят к нарушению деятельности многих систем, в т. ч. транзиторному угнетению активности и развитию дисбаланса в иммунокомпетентных органах с формированием порочного круга, что, в свою очередь, способствует возникновению новых заболеваний, являющихся в первые годы жизни основой формирования нестабильного иммунитета, а в ряде случаев и причиной развития вторичного иммунодефицита [7, 9].

Медикаментозное лечение занимает важное место в комплексной терапии детских болезней, в том числе респираторной инфекции, при этом существенное значение имеет рациональное применение фармакопрепаратов. На фармацевтическом рынке представлено широкое разнообразие лекарственных средств, предназначенных для терапии ОРВИ. В то же время именно ОРВИ с их разнообразием клинических проявлений являются поводом для необоснованного назначения лекарственных препаратов и полифармации. Стремление максимально быстро облегчить состояние больных, купировать каждый симптом болезни (лихорадка, насморк, чихание, кашель, боль в горле, нарушение общего состояния разной выраженности, головная боль) неизбежно влечет за собой высокую медикаментозную нагрузку на организм ребенка, ведет к полипрагмазии: число препаратов, назначаемых при ОРВИ, в 70% случаев достигает 3–5 и более [12]. Показано, что уже при сочетании более трех препаратов сложно предсказать возможные вероятные лекарственные взаимодействия, так как и сами препараты, и их активные и неактивные метаболиты могут сочетаться в совершенно непредсказуемые соединения, оказывающие различные, в т. ч. токсические воздействия [13].

Для лечения ОРВИ, особенно при рецидивирующих респираторных инфекциях, интерес представляют лекарственные молекулы, обладающие многоцелевым — противовирусным и иммуномодулирующим действием, что позволяет избежать полифармации. С одной стороны, такие препараты обладают универсальными прямыми противовирусными эффектами, подавляя репликацию как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов, с другой — одновременно стимулируют иммунологические реакции макроорганизма, необходимые для разрешения инфекционно-воспалительного процесса [30, 38]. Среди терапевтических молекул с многоцелевыми эффектами интерес представляет инозин пранобекс — синтетическое производное пурина, обладающее противовирусным действием и иммуномодулирующей активностью. Инозин пранобекс — синтетический аналог инозина, состоит из соли параацетамидобензоевой кислоты и N,N-диметил-амино-2-пропанола и β-изомера инозина в соотношении 3:1, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов и, таким образом, усиливает его иммуностимулирующие свойства. Инозин является природным пуриновым соединением, присутствующим в пище и входящим в состав некоторых важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ) и циклических пуриновых нуклеотидов. Возможно, что сходство инозина пранобекса с образующимися в организме соединениями и обусловливает хорошую переносимость препарата [14].

Инозин пранобекс включен в международную классификацию лекарственных средств (АТС) и представлен в группе противомикробных антивирусных препаратов (J) для системного использования и в группе иммуномодуляторов (L); препарат лицензирован во многих зарубежных странах для лечения вирусных инфекций (http://www.whocc.no/atc_ddd_index). В Российской Федерации оригинальный препарат инозина пранобекса Изопринозин был зарегистрирован в 1997 г. для лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций и разрешен для применения в педиатрической практике (http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx). В нашей стране применение препарата в форме таблеток разрешено у детей с 3 лет. При острых респираторных вирусных инфекциях препарат назначают из расчета 50 мг/кг в сут в течение всего острого периода болезни: детям с 3 лет — по 1 таблетке на 10 кг массы тела в сут, разделенных на 3–4 приема. Длительность терапии определяется течением заболевания и может составлять от 5 до 14 дней. Лечение необходимо продолжать до момента исчезновения клинических симптомов и в течение еще 2 дней уже при отсутствии симптомов. При необходимости длительность лечения может быть увеличенна индивидуально под контролем врача [15].

В организме инозин пранобекс стимулирует неспецифический иммунный ответ, который не зависит от конкретного вирусного антигена, ответственного за развитие ОРВИ. В исследованиях было показано, что, стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, а также повышая продукцию лимфокинов, препарат способствует выработке интерлейкинов-1, 2, интерферона-γ [15–18]. Инозин пранобекс повышает функциональную активность NK-клеток; усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов [15, 19]. В то же время, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, препарат нормализует гуморальный иммунитет; при этом происходит повышение концентрации IgG, IgA и IgM, а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализующих антител [14, 20]. Таким образом, активизируя функцию иммунокомпетентных клеток, инозин пранобекс еще и опосредованно подавляет синтез вирусной РНК, что сопровождается ингибированием вирусной репродукции. Иммуномодулирующий эффект молекулы инозина пранобекса может служить фактором, снижающим вероятность развития резистентности патогена к лекарственному средству.

Противовирусное действие инозина пранобекса заключается в подавлении репликации ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения, в результате чего в клетке нарушается синтез вирусных белков и снижается интенсивность размножения вируса [21–23]. Полагают, что противовирусный механизм препарата реализуется уже к концу первых суток приема [24, 25]. Инозин пранобекс нарушает синтез вирусной РНК на стадии транскрипции, что впоследствии делает невозможными процессы репликации полноценных как РНК, так и ДНК типов вирусов, т. е. нарушается воспроизводство вирусов и снижается виремия [22]. В опытах in vitro и in vivo показано наличие у Изопринозина противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа А (H1N1) pdm/09 и В, гриппа птиц А (H5N2), РС-вируса, адено- и парагриппозных вирусов, а также способности защищать животных от летальной гриппозной инфекции [26–28].

Инозин пранобекс относится к малотоксичным веществам и в этом отношении имеет преимущества перед другими синтетическими противовирусными препаратами и иммуномодулирующими средствами с противовирусной активностью [28, 30, 36]. Профиль безопасности препарата был установлен клиническими исследованиями при различных показаниях и в разных популяциях [24, 25, 29, 30]. По данным исследователей, среди побочных эффектов, связанных с его приемом, отмечены головные боли и головокружение, зуд, тяжесть в области желудка, которые встречались редко и купировались при отмене препарата. При длительном приеме (более 2 нед) может наблюдаться повышение концентрации мочевой кислоты в крови и моче, которое возвращается к норме после прекращения лечения [30].

Данные публикаций по изучению эффективности инозина пранобекса у детей с неблагоприятным преморбидным фоном и рецидивирующими респираторными инфекциями свидетельствуют, что применение препарата при ОРВИ снижает степень тяжести и продолжительность болезни; сокращает рецидивы и осложнения респираторных инфекций [28, 30–33]. Важным результатом применения инозина пранобекса является отмечаемое во всех исследованиях уменьшение потребности в дополнительном назначении антибиотиков и других лекарственных средств, что важно в плане снижения чрезмерной лекарственной нагрузки при лечении респираторных инфекций.

Согласно результатам клинических исследований, применение инозина пранобекса при гриппоподобных заболеваниях сокращает продолжительность и степень выраженности симптомов заболевания (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке). Показано уменьшение продолжительности болезни и купирование симптомов заболевания через 48–72 часов после приема препарата детьми в возрасте от 1 месяца до 12 лет при ОРВИ (ринофарингит). У пациентов, принимавших препарат, температура была невысокой и держалась не более двух суток, общие симптомы исчезали за 1–2 суток [34].

Показатели эффективности и профиль безопасности Изопринозина при ОРВИ изучены у детей с атопической бронхиальной астмой [35]. Препарат назначался внутрь, в лечебных дозах, из расчета 50 мг/кг массы тела на 3 или 4 приема (в зависимости от суточной дозы) в течение 7 сут. При этом исключалось использование противовирусных химиопрепаратов, интерферонов и их индукторов, часто применяемых для лечения ОРВИ у детей в нашей стране. Показатели эффективности терапии оценивались по срокам уменьшения степени выраженности симптомов интоксикации, катаральных явлений, клинических проявлений болезни, по данным лабораторного исследования, свидетельствующим об активности патологического процесса, элиминации вирусов со слизистой оболочки полости носа, данным иммунного статуса. Результаты клинического мониторинга позволили констатировать более легкое течение гриппа и ОРВИ у детей, получавших Изопринозин. Так, длительность лихорадки в группе сравнения была дольше, чем в основной группе, причем у всех наблюдаемых — свыше 2 сут, а почти у 1/3 — до 4 сут и более. В основной группе у 27 (90%) больных продолжительность лихорадки составила не более 2 сут. Выраженность температурной реакции, катаральных симптомов и признаков интоксикации в обеих группах была практически одинаковой, однако длительность в группе сравнения — в 1,5–2 раза дольше (p < 0,05). У детей, получавших препарат, в динамике по окончании терапии установлены повышение содержания растворимых медиаторов иммунного ответа sCD4+, sCD25, интерлейкинов 8 и 12 (р < 0,05) и уменьшение концентрации sCD30, фактора некроза опухоли альфа (р < 0,05); обнаружена тенденция к незначительному снижению уровня интерлейкина 4 (р > 0,05), увеличению концентрации интерферона-γ (р < 0,001), сохранявшимся и в период реконвалесценции.

Исследование клинической эффективности препарата у детей при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеобронхитом среднетяжелого течения показало, что при приеме инозина пранобекса наблюдается сокращение основных симптомов болезни в большинстве случаев уже на 2–3 сутки терапии по сравнению с группой детей, не получавших противовирусного лечения. При этом уже на 2-е сутки лечения в 85% случаев отмечалось снижение температурной реакции до нормальных значений, у 85% детей исчезали проявления ринита, у 75% — ларинготрахеобронхита и у 60% детей влажного продуктивного кашля. В то же время, по данным авторов, у детей, находящихся на симптоматическом лечении, эти симптомы исчезали на 3-й день лечения лишь в 50% случаев, а остальным пациентам требовалось дополнительное назначение лекарственных препаратов [36].

Результаты сравнительной оценки противовирусной терапии эпизода ОРВИ препаратами инозина пранобекса (Изопринозин) и римантадина (Орвирем) у часто болеющих детей показали эффективность этиотропной терапии. Однако у пациентов, получавших Изопринозин (1-я группа — основная), гипертермия купировалась на 1,9 суток быстрее, вялость исчезала на 1,7 суток раньше, снижение аппетита — на 1,5 суток быстрее, чем у больных, получавших Орвирем (2-я группа — сравнения), и пациентов без противовирусной терапии (3-я группа — контрольная). В 1-й группе пациентов отмечено достоверное уменьшение продолжительности катаральных симптомов: гиперемии в зеве на 2 дня; кашля — на 1,6 дня (p < 0,05) и среднетяжелого состояния — на 1,9 дня (p < 0,05). Применение инозина пранобекса способствовало более быстрому исчезновению клинических симптомов ОРВИ и сокращению продолжительности стационарного лечения пациентов на 2-е сутки (p < 0,05). У больных 1-й группы отмечена нормализация уровня С-реактивного белка и индекса лейкоцитарной интоксикации к 5-му дню лечения, у детей 2-й группы в эти же сроки зарегистрирована лишь тенденция к снижению данных показателей и достоверное отличие с показателями 1-й (p < 0,05) и контрольной (p < 0,05) групп [37].

Метаанализ клинической и иммунологической эффективности инозина пранобекса при респираторных инфекциях у пациентов со сниженной иммунной резистентностью по результатам 10 опубликованных исследований, включавших данные 2534 человек (дети и взрослые), также подтвердил его показатели эффективности [30]. Показано снижение степени тяжести и укорочение длительности проявления ОРИ вирусной этиологии при его использовании в лечебном режиме с одновременным восстановлением морфофункциональной потенции иммунной системы.

В 2016 г. опубликованы результаты пострегистрационного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, в котором оценивались показатели эффективности инозина пранобекса (Изопринозина) у пациентов с клинически диагностированным гриппоподобным заболеванием (ГПЗ), включая пациентов с подтвержденным лабораторным обследованием ОРВИ, вызванными вирусами гриппа А или В, РС-вирусом, аденовирусами или вирусами парагриппа 1-го или 3-го типов [38]. В исследовании также оценивались показатели эффективности инозина пранобекса у пациентов с сопутствующими заболеваниями и ожирением. Результаты исследования продемонстрировали показатель эффективности инозина пранобекса по сравнению с плацебо у здоровых лиц как с клинически диагностированными ГПЗ, так и с лабораторно верифицированными ОРВИ, подтвердили благоприятный профиль безопасности препарата для лечения ОРВИ. В то же время авторы связывают показатель эффективности препарата с уровнем содержания лекарства в плазме крови и указывают на необходимость дальнейших исследований по определению стратегии дозирования в отдельных популяциях пациентов, например, с избыточной массой тела.

Заключение

Таким образом, учитывая полиэтиологичность ОРВИ и способность вирусной инфекции подавлять различные звенья иммунной защиты, риск медикаментозной нагрузки в терапии ОРВИ ставит перед врачом задачу по подбору лекарственных средств, обладающих по возможности комбинированным этиопатогенетическим действием: противовирусным и иммуномодулирующим. Среди таких препаратов интерес представляет Изопринозин (МНН: инозин пранобекс). В целом на сегодняшний день накоплена доказательная база, подтверждающая высокие показатели эффективности и благоприятный профиль безопасности применения инозина пранобекса при ОРВИ у детей. Наличие у препарата двух механизмов противовирусного действия — непосредственного за счет подавления репликации вирусов и опосредованного за счет стимуляции различных звеньев иммунитета — позволяет использовать его для эмпирической терапии при вирусных инфекциях с неверифицированной этиологией, в том числе при вирусной микст-инфекции [15]. Применение Изопринозина в лечении ОРВИ позволяет сократить продолжительность и тяжесть симптомов болезни, уменьшить потребность в назначении других лекарственных средств (в том числе антибиотиков), восстановить подавленный вирусной инфекцией иммунитет [28, 30, 38].

Литература

1. European Respiratory Society (ERS) Handbook of Paediatric Respiratory Medicine. Editors Ernst Eber, Fabio Midulla. 1 st. Edition. 2013; 207–214.
2. Heikkinen T., Järvinen A. The common cold // Lancet. 2003; 361: 51–59.
3. Berry M., Gamieldien J., Fielding B. C. Identification of new respiratory viruses in the new millennium // Viruses. 2015, Mar 6; 7 (3): 996-10-19.
4. Jartti T., Jartti L., Ruuskanen O., Söderlund-Venermo M. New respiratory viral infections // Curr Opin Pulm Med. 2012 May; 18 (3): 271–278.
5. Tregoning J. S., Schwarze J. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology, and immunology // Сlin. Microbiol. Rev. 2010; 23 (1): 74–98.
6. Заплатников А. Л., Коровина Н. А. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы // Вопросы практической педиатрии. 2008; 3 (5): 103–109.
7. Абрамова Н. А., Савенкова М. С. Роль социальных и экологических факторов в формировании группы часто болеющих детей в социально благополучных семьях г. Москвы // Детские инфекции. 2013; 12 (4): 52–57.
8. Левина А. С., Бабаченко И. В., Скрипченко Н. В., Имянитов Е. Н. Этиологическая структура заболеваний у часто болеющих детей в зависимости от возраста // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017, 62 (2): 72–76.
9. Дерюшева А. В., Львова И. И., Леготина Н. С. Обоснование программы лечебно-профилактических мероприятий у часто болеющих детей раннего возраста // Детские инфекции. 2017. Т. 16. № 1. С. 15–20.
10. Ильина С. В., Киклевич В. Т., Савилов Е. Д. Имунный ответ при острых респираторных инфекциях у детей, протекающих на фоне техногенного загрязнения окружающей среды // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2001; 26 (51): 63–67.
11. Куприна Н. П., Кокорева С. П., Аралова Е. В. Влияние экологических факторов на состояние здоровья часто болеющих детей и особенности их иммунного ответа // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008; 4: 32–35.
12. Федоров A. M., Саломова С. Р. Полипрагмазия в педиатрии // Педиатрическая фармакология. 2009; 6 (5): 107–109.
13. Сычев Д. А., Отделенов В. А., Данилина К. С. Аникин Г. С., Арсланбекова С. М. Межлекарственные взаимодействия и полипрагмазия в практике врача // Врач. 2013; 5: 5–9.
14. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A., Derentowicz P., Czerwinska-Kartowicz I., Jastrzebska-Janas K., Waclawek J., Wawrzyniak Z. M., Siwinska-Golebiowska H. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex // Pol. Merkur. Lekarski. 2005; 19 (111): 379–382.
15. Инструкция по медицинскому применению препарата Изопринозин (инозин пранобекс), таблетки 500 мг П N015167/01.
16. Hersey P., Bindon C., Bradley M., Hasic E. Effect of Isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in poke weed in mitogen stimulated cultures of B and T cells // Int. J. Immunopharm. 1984; 6 (4): 321–328.
17. Petrova M., Jelev D., Ivanova A., Krastev Z. Isoprinosine affects serum cytokine levels in healthy adults // J. Interferon Cytokine Res. 2010; 30 (4): 223–228.
18. Lasek W., Janyst M., Wolny R., Zapala L., Bocian K., Drela N. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes // Acta Pharm. 2015; 65 (2): 171–180.
19. Pedersen B. K., Tvede N., Diamant M. et al. Effects of isoprinosine treatment of HIV-positive patients on blood mononuclear cell subjects, NK-and T-cell fuction, tumour necrosis factor, and interleukins 1, 2, and 6 // Scand. J. Immunol. 1990, 32 (6): 641–648.
20. Stenzel T., Tykalowski B., Smialek M., Koncicki A., Kwiatkowska-Stenzel A. The effect of different doses of methisoprinol on the percentage of CD4+ and CD8+ T-lymphocyte subpopulation and the antibody titers in pigeons immunised against PPMV-1 // Pol. J. Vet. Sci. 2011; 1 (3): 367–371.
21. Gordon P., Brown E. R. The antiviral activity of Isoprinosine // Can. J. Microbiol. 1972; 18 (9): 1463–1470.
22. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H., Okura M., Morita Y., Mochizuki H., Suzuki Y. Mechanism of host defense suppression induced by viral infection: mode of action of inosiplex as an antiviral agent // Infect. Immun. 1982; 38 (1): 243–250.
23. Majewska A., Lasek W., Mlynarczyk G. Inosine pranobex — cytotoxic activities and effect of on replication of human parainfluenza viruses (HPIV-2, HPIV-4), entroviruses (CA16, EV71) and adenoviruses (HAdV-2, HAdV-5) in vitro // Med Dosw Mikrobiol. 2015; 67 (2): 107–113.
24. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A., Derentowicz P., Siwin´ska-Golebiowska H. The study on therapeutic efficacy of inosine pranobex in children // Pol. J. Food Nutr. Sci. 2004; 13/54 (Suppl. 2): 33–36.
25. Campoli-Richards Deborah M., Sorkin Eugene M., Heel Rennie C. Inosine Pranobex: A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. 1986; 32 (5): 383–424.
26. Khakoo R. A., Watson G. W., Waldman R. H., Ganguly R. Effect of inosiplex (Isoprinosine) on induced human influenza A infection // J. Antimicrob. Chemother. 1981; 7 (4): 389–397.
27. Cергиенко Е. Н., Шмелева Н. П., Германенко И. Г., Грибкова Н. В. Грипп у детей: клинико-эпидемиологические особенности и новые возможнсти терапии // Мед. новости. 2009; 11: 2–4.
28. Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В., Дриневский В. П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2008; 4: 35–41.
29. Cohen A. L., Antonini G. M., Stefano J. C., Spataro R., Genoves M., Buey O., Natelly M. H. C. Clinical study of different viral diseases treated with the syrup dosage form of metisoprinol // La Prensa Medica Argentina. 1973; 60: 267–278.
30. Елисеева М. Ю., Царев В. Н., Масихи К. Н., Осидак Л. В., Баринский И. Ф., Царева Т. В., Мынбаев О. А. Эффективность вспомогательной иммунотерапии у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей: систематический обзор и метаанализ применения инозина пранобекса при ОРВИ // РМЖ. 2010; 18 (5): 313–320.
31. Симованьян Э. Н., Бадальянц Э. Е., Сизякина Л. П., Лебеденко А. А., Денисенко В. Б., Ким М. А. Совершенствование программы лечения острых респираторных инфекций у детей // Педиатрическая фармакология. 2013; 10 (1): 83–90.
32. Маркова Т. П. Применение Изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекций у часто болеющих детей // Фарматека. 2009. № 6. С. 46–50.
33. Исаков В. А., Беляева Т. В., Афанасьева О. И. Оптимизация противовирусной терапии гриппа у детей и взрослых // Вопросы современной педиатрии. 2013: 12 (1): 136–140.
34. Lo Lacono F., Angello D., Malizia R., Balsamo M. Metisoprinol in the treatment of certain diseases of the upper respiratory tract in children // Aggiornamento Pediatrico. 1982; 33 (1–2): 85–90.
35. Булгакова В. А., Балаболкин И. И., Седова М. С., Шмакова С. Г., Зубкова И. В., Королькова Е. Л. Клинико-иммунологическая эффективность применения инозина пранобекса при острых респираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. 2010; 7 (3): 98–105.
36. Шамшева О. В., Бойцов В. П. Опыт применения различных курсов препарата инозин пранобекс в терапии ОРВИ и гриппа у детей // Лечащий Врач. 2013; 8: 92–95.
37. Чудакова Т. К., Михайлова Е. В., Шведова Н. М. Эффективность противовирусной терапии острых респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей // Вопросы практической педиатрии. 2015; 10 (1): 58–63.
38. Beran J., Šalapová E., Špajdel M. Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomised, placebo-controlled, double-blind study // BMC Infect Dis. 2016; 16 (1): 648.

ISPR-RU-00347-DOC.

В. А. Булгакова, доктор медицинских наук

ФГАУ ННПЦЗД МЗ РФ, Москва

Контактная информация: irvilbulgak@mail.ru