Распространенность герпесвирусной инфекции у больных с различными формами и вариантами ювенильного артрита

В последние десятилетия изучение роли инфекционных (вирусно-бактериальных ассоциаций) и наследственных факторов в развитии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей сохраняет свою актуальность. Согласно современным представлениям ювенильный артрит (ЮА) рассматривается как обобщающее понятие, объединяющее гетерогенную группу хронических заболеваний суставов, имеющих различный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, различную нозологическую принадлежность и неоднозначный прогноз. В группу ЮА можно отнести ювенильный ревматоидный артрит (ювенильный идиопатический артрит (ЮИА)) и ювенильный спондилоартрит (ЮСА), а также ювенильный хронический артрит, который представлен хроническим течением реактивного артрита [1, 2]. Среди ЮА наиболее значимым является ЮИА, приводящий к ранней инвалидизации в детском возрасте [3–5]. ЮИА так же, как ювенильные артриты в целом, представляет гетерогенную группу, в которой выделяют различные формы и варианты течения. Традиционно принято выделение системных и преимущественно суставных форм [3].

ЮА относятся к мультифакториальным заболеваниям, в развитии которых имеют место не только экзогенные (инфекционные и средовые), но и наследственные факторы, в том числе иммуногенетические [3, 5–7]. Развитие и прогрессирование ЮИА определяется сочетанием генетически детерминированных и вторичных дефектов иммунорегуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление. Однако механизмы становления аутоиммунного патогенеза ЮИА довольно сложны и, несмотря на многочисленные исследования, до конца не раскрыты [6–8]. Влияние вирусной инфекции, в том числе герпесвирусной, в качестве триггерного фактора развития ЮА очевидно, в то время как этиологическая роль только предполагается. Во многом нерешенным остается вопрос об уровне взаимо­связи инфекционных и генетических факторов в развитии и течении ювенильного артрита. По мнению ряда авторов, не исключается возможность инициации инфекционным агентом артрита, особенно у генетически предрасположенного больного [9–11]. В литературе имеются данные о том, что герпесвирусные инфекции у детей с ЮИА не только утяжеляют его течение, но и могут участвовать в реализации патогенетических иммунокомплексных процессов [8, 12].

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. Высокая мутационная активность вирусного генома способствует ускользанию вируса от иммунологического контроля, индуцируя латентную, острую и хроническую формы инфекции [13, 14]. В настоящее время выделено 8 патогенных для человека вирусов семейства

Herpesviridae: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа), Varicella-Zoster вирус (ВЗВ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов (ВГЧ 6-го типа, ВГЧ 7-го типа, ВГЧ 8-го типа).

У детей спектр клинических проявлений герпесвирусной инфекции (ГВИ) весьма разнообразен: он зависит от локализации патологического процесса, его распространенности, состояния иммунной системы больного и антигенного типа вируса [13–15]. По данным литературы у детей с ЮИА выделяется два варианта инфицирования вирусами и бактериями: в начале заболевания и спустя несколько месяцев и лет от его дебюта. Во всех случаях как носительства, так и острой герпесвирусной инфекции ЮИА протекает в виде более тяжелых клинических форм [8, 9], и вирусно-бактериальное инфицирование у детей с ЮИА является прогностически неблагоприятным признаком, указывающим на большую тяжесть болезни с возможностью возникновения необратимых процессов с нарушением функции суставов, развитием висцеритов и васкулитов [3, 8].

Кроме того, использование иммуносупрессивной терапии, а в последние десятилетия генно-инженерных биологических препаратов, мишенью которых являются узловые патогенетические звенья воспалительного процесса (ФНО-α, интерлейкины-1, 6 и т. д.), способствует не только подавлению аутоиммунных реакций, но и создает условия для реактивации латентных вирусных инфекций [16–21].

Поэтому вопрос о роли герпесвирусной инфекции как о причинном агенте, усугубляющем дефект иммунорегуляторных систем и обуславливающем развитие иммунных нарушений, лежащих в основе ЮИА, является актуальным.

Целью настоящего исследования было изучить распространенность активной герпесвирусной инфекции (ГВИ) у больных с различными формами и вариантами ЮА.

Пациенты и методы исследования

В исследование были включены 163 ребенка с воспалительными заболеваниями суставов, наблюдавшиеся в детском ревматологическом отделении на клинической базе (УДКБ № 1) кафедры детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова.

При формировании групп больных по нозологическим формам и вариантам течения использовались Берлинские диагностические критерии (Берлин, 1996 г.) реактивного артрита, классификационные критерии ЮСА Гармиш-Партенкирхен (1987 г.) и критерии диагностики ЮИА (1997 г.) Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR). Согласно этой классификации и в соответствии с поставленными задачами нами выделялась системная и преимущественно суставная форма ЮИА.

Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, принятое в детской ревматологии, которое включало оценку жалоб, анамнеза, данных физикального осмотра (выраженность суставного синдрома и внесуставных проявлений), стандартные лабораторные исследования (клинические, биохимические и иммунологические анализы крови, общий анализ мочи), а также инструментальные методы. С целью исключения поражения глаз все больные были осмотрены окулистом, по показаниям — другими специалистами.

У всех обследованных детей методом сплошного скринингового исследования крови осуществлялась идентификация ДНК вирусов герпеса 1-го, 2-го, 3-го, 4-го, 5-го и 6-го типов с помощью качественной ПЦР.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Exсel 7.0 и GraphPadInStat 3. Для расчета относительных величин при n < 30 использовалась поправка Ван дер Вардена, для множественных сравнений — критерий Стьюдента (с поправкой Бонферрони). За уровень достоверности статистических показателей было принято значение р ≤ 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Всего в исследование вошло 163 пациента. С системным ЮИА было 34 ребенка, с суставной формой — 87, с ЮСА — 17, с хроническим реактивным артритом (ХРеА) — 25. Во всех группах, за исключением ЮСА, преобладали девочки — их в 1,4 раза больше мальчиков. Как известно, ЮСА развивается преимущественно у мальчиков подросткового возраста, о чем свидетельствует и средний возраст в этой группе, который составил 14,88 ± 0,6 года в сравнении с другими вариантами ЮА, где средний возраст соответствовал 8–10 годам (табл. 1). Средний возраст дебюта заболевания был наименьшим в группе с суставной формой ЮИА — 3,77 ± 0,3 года, набольшим в группе ЮСА — 9,7 ± 0,59. Средняя продолжительность заболевания в целом по группам составила 5 лет, за исключением ХРеА, где средняя продолжительность заболевания составила 2,98 ± 0,66 года.

В целом ГВИ была выявлена у 81 пациента с ЮА (49,7%). С системным ЮИА — 21 ребенок (62%), что достоверно выше, чем при суставном ЮИА — 39 (45%, р ≤ 0,05).

Частота ГВИ в зависимости от пола и возраста

В группе пациентов с активной ГВИ, как и группе без ГВИ, соотношение девочек и мальчиков было примерно одинаково и составило 1,4:1 (р ≤ 0,005). То есть группы сопоставимы по половому составу.

Анализ распределения по возрасту пациентов с ГВИ и без ГВИ показал, что среди детей с маркерами активной ГВИ достоверно преобладает возрастная группа от 1 года до 6 лет — 65% (р ≤ 0,001), а пациенты без ГВИ в основном 7–11 лет — 67% (р ≤ 0,001). Число пациентов в возрасте 12–17 лет в обеих группах было примерно одинаково — 49% и 51% (р > 0,05) (рис. 1).

Структура герпесвирусной инфекции у пациентов с ЮА

Частота выявления моно- и микст-ГВИ у пациентов с ЮА (n = 81) представлена на рис. 2.

У обследованных детей с различными формами и вариантами ЮА был проведен анализ структуры положительных маркеров активной ГВИ. Моноинфекция (положительный маркер активной ГВИ к одному вирусу герпеса) диагностирована в 47% (53 ребенка), микст-инфекция (положительные маркеры двух и более активных ГВИ) — у 53% (60 детей).

При анализе структуры положительных маркеров ГВИ (табл. 2) достоверно чаще выявлялись положительные маркеры активной инфекции ВПГ 1-го типа — 34 ребенка (30%), по сравнению с положительными маркерами активной ВЗВ-инфекции — 17 детей (15%, р ≤ 0,05). Положительные маркеры активной ВГЧ 6-го типа и ВЭБ-инфекции — у 31 ребенка (27,5%, р > 0,05) соответственно. Положительных маркеров активной ЦМВ-инфекции не было выявлено ни у одного пациента с ЮА, что согласуется с данными зарубежной литературы [19].

У больных с положительными маркерами ГВИ ВЗВ достоверно чаще встречается в виде моноинфекции — 59% (р ≤ 0,05), а ВГЧ 6-го типа достоверно чаще встречался в виде микст-инфекции — 65% (р ≤ 0,001). Положительные маркеры ВПГ 1-го типа и ВЭБ были выявлены примерно в одинаковом проценте случаев — как в виде моноинфекции, так и в составе микст-инфекции (рис. 3).

Анализ положительных маркеров активной ГВИ при различных формах и вариантах ЮА показал (табл. 3), что при суставной форме ЮИА достоверно чаще выявляются положительные маркеры ВПГ 1-го типа и ВГЧ 6-го типа — 33%, по сравнению с ВЗВ — 10% (р ≤ 0,001). У пациентов с ХРеА достоверно чаще выявляются положительные маркеры ВЭБ и ВГЧ 6-го типа — 35%, по сравнению с ВПГ 1-го типа и ВЗВ — 12% (р ≤ 0,001) и 18% (р ≤ 0,005) соответственно. При системной форме ЮИА и ЮСА достоверных различий по частоте встречаемости положительных маркеров ГВИ не получено: ВПГ 1-го типа, ВЭБ, ВГЧ 6-го типа, ВЗВ определяются примерно с одинаковой частотой (рис. 4). Это, вероятно, связано с более высокой вирусной и антигенной нагрузкой: пациенты с системной формой ЮИА получают агрессивную иммуносупрессивную терапию, что увеличивает риск активации латентных и коморбидных инфекций, в том числе ГВИ. Обращает внимание, что при ЮСА положительных маркеров ВГЧ 6-го типа не обнаружено ни у одного пациента. Больные с ЮСА — преимущественно в возрасте 14–15 лет, а инфекция ВГЧ 6-го типа характерна для детей раннего возраста — к пяти годам жизни различными видами герпеса инфицируются до 90% детей [14].

При анализе моно-ГВИ у пациентов с различными формами и вариантами ЮА (табл. 4) выявлено, что при ЮИА (как при суставной, так и при системной форме особенно) преобладает моноинфекция ВЭБ — 27% и 38%. При системной форме ЮИА достоверно реже выявляется моноинфекция ВГЧ 6-го типа — 8% (р ≤ 0,001). У пациентов с суставной формой ЮИА, помимо моноинфекции ВЭБ, преобладает моноинфекция ВПГ 1-го типа и ВГЧ 6-го типа — 35% и 30% соответственно по сравнению с ВЗВ — 8% (р ≤ 0,001). При ЮСА преобладает моноинфекция ВПГ 1-го типа — 58% по сравнению с ВЭБ — 13% (р ≤ 0,001) и ВЗВ — 29% (р ≤ 0,005). Как было показано ранее, маркеры ВГЧ 6-го типа у больных с ЮСА не выявлялись ни у одного ребенка. У больных с ХРеА, напротив, с одинаковой частотой определялись ВПГ 1-го типа, ВЗВ, ВГЧ 6-го типа — 29% по сравнению с ВЭБ — 13% (р ≤ 0,05) (рис. 5).

В общей структуре микст-инфекции у пациентов с ЮА преобладают сочетания ВГЧ 6-го типа + ВЭБ и ВГЧ 6-го типа + ВПГ 1-го типа — в 32% и 25% соответственно, реже встречаются сочетания ВПГ 1-го типа + ВЭБ и ВПГ-1-го типа + ВЗВ — 11% (рис. 6).

Анализ микст-ГВИ у пациентов с различными формами и вариантами ЮА выявил, что микст-инфекция у больных с системным ЮИА составляла 24%, при этом преобладала микст-инфекция ВПГ 1-го типа + ВГЧ 6-го типа, при суставной форме микст-инфекция выявлялась в 15% случаев и была представлена преимущественно сочетаниями: ВПГ 1-го типа + ВГЧ 6-го типа и ВЭБ + ВГЧ 6-го типа. При ЮСА микст-инфекция встречалась реже, чем при других вариантах ЮА, и составляла 12% — в виде сочетания ВЭБ + ВЗВ. При ХРеА микст-инфекция выявлялась в 20%, преобладало сочетание ВЭБ + ВЧГ 6-го типа (рис. 7). Это в целом отражает тенденцию, выявленную при анализе общей структуры положительных маркеров ГВИ: при суставной форме ЮИА достоверно чаще выявляются положительные маркеры ВПГ 1-го типа, при ХРеА — ВГЧ 6-го типа.

Обнаруженные в настоящем исследовании различия в частоте и структуре ГВИ при разных формах и вариантах ЮА требуют дальнейшего анализа с целью оценки влияния ГВИ на клиническое течение ЮА и обсуждением возможной этиопатогенетической роли ГВИ в развитии ЮА.

Выводы

1. У больных с различными формами и вариантами ЮА активная ГВИ выявлялась в 49,7%. Среди положительных маркеров ГВИ у детей с ЮА наиболее часто встречаются ВПГ 1-го типа, а реже других — ВЗВ. Активная ЦМВ-инфекция не была диагностирована ни у одного пациента с ЮА.
2. При системном варианте ЮИА ГВИ выявляются чаще, чем при других вариантах и формах ЮА, и составляют 62%. Преобладает активная инфекция ВПГ 1-го типа и ВЭБ, чаще встречается микст-герпесвирусная инфекция.
3. При суставной форме ИЮА ГВИ выявляется несколько реже, чем при других формах ЮА, — 45% и представлена ВПГ 1-го типа, ВГЧ 6-го типа и ВЭБ (выявляются с одинаковой частотой), в то время как ВЗВ встречается достоверно реже.
4. ЮСА характеризуется высокой частотой выявления ГВИ — 53%. Преимущественно за счет ВПГ 1-го типа и ВЗВ. Особенностью ЮСА является отсутствие маркеров ВГЧ 6-го типа.
5. При ХРеА частота выявления ГВИ составляет 48%. В структуре ГВИ преобладает ВЭБ и ВГЧ 6-го типа — как в виде моно-, так и в форме микст-инфекции.

Литература

1. Cassidy J. T., Petty R. E., Laxer R. M., Lindsley C. B. Textbook of pediatric rheumatology. 6 th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. 794 р.
2. Cellucci T., Guzman J., Petty R. E., Batthish M., Benseler S. M., Ellsworth J. E., Houghton K. M., LeBLANC C. M., Huber A. M., Luca N., Schmeling H., Shiff N. J., Soon G. S., Tse S. M. Management of Juvenile Idiopathic Arthritis 2015: A Position Statement from the Pediatric Committee of the Canadian Rheumatology Association // J Rheumatol. 2016; 43 (10): 1773–1776.
3. Жолобова Е. С., Шахбазян И. Е., Улыбина О. В. Афонина Е. Ю. Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит. В кн.: Геппе Н. А., Подчерняева Н. С., Лыскина Г. А. (ред.). Ювенильный ревматоидный артрит. Рук-во по детской ревматологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 162–245.
4. Баранов А. А., Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом // Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 37–56.
5. Ravelli A. Handbook of Juvenile Idiopathic Arthritis. Switzerland, Adis (Springer International Publishing). 2016; 115–124.
6. Donn R., De Leonibus., Meyer S., Stevens A. Network analysis and juvenile idiopathic arthritis (JIA): a new horizon for understanding of disease pathogenesis and therapeutic target identification // Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14 (1): 40. DOI: 10.1186/s12969–016–0078–4.
7. Кравченко Н. П., Олейник Е. К. Механизмы нарушения иммунологической толерантности // Труды карельского научного центра РАН, 2015; (12): 3–22. DOI: 10. 17076/eb230.
8. Соболева Н. Г. Ювенильный ревматоидный артрит у детей Краснодарского края (особенности этиопатогенеза, оптимизация лечебной тактики). Автореф. дис. … д.м.н. Краснодар, 2009.
9. Ball R. J., Avenell A., Aucott L., Hanlon P., Vickers M. A. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. 2015; 17: 274. DOI: 10.1186/s13075–015–0755–6.
10. Halenius A., Hengel H. Human cytomegalovirus and autoimmune disease // Biomed Res Int. 2014; 2014: 472978. DOI: 10.1155/2014/472978. Epub 2014 Apr 29.
11. Draborg A. H., Duus K., Houen G. Epstein-Barr virus in systemic autoimmune diseases // Clin Dev Immunol. 2013; 2013: 535738. DOI: 10.1155/2013/535738. Epub 2013 Aug 24.
12. Бочанцев С. В., Потрохова Е. А., Соботюк Н. В., Устян Л. А., Пертельс Т. Г. Диагностика вирусной инфекции Эпштейна–Барр при системной красной волчанке и ревматоидном артрите // Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (5): 42–48.
13. Исаков В. А., Архипова В. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб: СпецЛит, 2013. С. 51–198.
14. Боковой А. Г. Герпесвирусные инфекции у детей: диагностика, клиника и лечение. Роль в формировании контингента часто болеющих детей. Учебное пособие. М.: МАКС Пресс, 2008. 144 с.
15. James S. H., Kimberlin D. W. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection // Infect Dis Clin North Am. 2015; 29 (3): 391–400. DOI: 10.1016/j.idc.2015.05.001. Epub 2015 Jul 4.
16. Davies H. D., Byington C. L., Maldonado Y. A., Barnett E. D., Edwards K. M., Lynfield R., Munoz-Rivas F. M., Nolt D. L., Nyquist A. C., Rathore M. H., Sawyer M. H., Steinbach W. J., Tan T. Q., Zaoutis T. E. Infectious Complications With the Use of Biologic Response Modifiers in Infants and Children // Pediatrics. 2016; 138 (2): e20161209. DOI: 10.1542/peds.2016–1209. Epub 2016 Jul 18.
17. Nicolai R., Cortis E., Ravà L., Bracaglia C., Pardeo M., Insalaco A., Buonuomo P. S., Tozzi A. E., De Benedetti F. Herpes Virus Infections During Treatment With Etanercept in Juvenile Idiopathic Arthritis // J Pediatric Infect Dis Soc. 2016; 5 (1): 76–79. DOI: 10.1093/jpids/piu078. Epub 2014 Jul 31.
18. Comar M., Delbue S., Lepore L., Martelossi S., Radillo O., Ronfani L., D’Agaro P., Ferrante P. Latent viral infections in young patients with inflammatory diseases treated with biological agents: prevalence of JC virus genotype 2 // J Med Virol. 2013; 85 (4): 716–722. DOI: 10.1002/jmv.23525. Epub 2013 Jan 30.
19. Kawada J., Iwata N., Kitagawa Y., Kimura H., Ito Y. Prospective monitoring of Epstein-Barr virus and other herpesviruses in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and tocilizumab // Mod Rheumatol. 2012; 22 (4): 565–70. DOI: 10.1007/s10165–011–0552–2. Epub 2011 Nov 5.
20. Zhang N., Wilkinson S., Riaz M., Ostor A. J., Nisar M. K. Does methotrexate increase the risk of varicella or herpes zoster infection in patients patients with juvenile rheumatoid arthritis? A systematic literature review // Clin Exp Rheumatol. 2012; 30 (6): 962–71. Epub 2012 Dec 17.
21. Che H., Lukas C., Combe B. Risk of herpes/herpes zoster during antitumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis. Systematic rewiew and meta-analysis // Joint Bone Spine. 2014; 81 (3): 215–221. DOI: 10.1016/j.jbspin.2013.07.009. Epub 2013 Aug 7.

---

Е. Ю. Солдатова*^{, 1}
Е. С. Жолобова**, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Мелёхина*, кандидат медицинских наук
А. В. Горелов**, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН

* ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва
** ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: soldatova-e@bk.ru