Соматическое и неврологическое здоровье детей, родившихся у матерей, страдающих эпилепсией

Доля женщин, страдающих эпилепсией, среди общего числа беременностей составляет от 0,3% до 0,5%. Проблема эпилепсии и беременности неоднократно рассматривалась в работах C. L. Harden (2014), A. S. Laganà и соавт. (2016), а также M. O. Kinney и J. J. Craig (2017) [1–3]. S. F. Reiter и соавт. (2016) отмечают сниженную «удовлетворенность жизнью» среди женщин с эпилепсией как во время беременности, так и по ее завершении [4].

В изучении проблемы эпилепсии у беременных можно выделить следующие основные направления: 1) влияние антиэпилептических препаратов (АЭП) на плод (тератогенный эффект); 2) влияние АЭП на детей при грудном вскармливании; 3) влияние материнской эпилепсии (и АЭП?) на когнитивные функции детей.

Исходы беременности у женщин с эпилепсией

В обзорных работах M. Artama и соавт. (2017), а также I. Borthen и N. E. Gilhus (2012) подробно описан весь спектр осложнений беременности у женщин с эпилепсией [5, 6].

L. Sveberg и соавт. (2015) рассматривают проблему послеродовых кровотечений у женщин с эпилепсией [7]. Как известно, существующие в настоящее время рекомендации предусматривают для беременных, принимающих энзим-индуцирующие АЭП, назначение витамина К на протяжении последнего месяца гестации. После обследования 109 рожениц, страдающих эпилепсией, норвежские исследователи пришли к заключению, что риск послеродовых кровотечений у этого контингента пациентов по частоте возникновения не имеет достоверных отличий от такового у женщин контрольной группы (без эпилепсии). Более того, отличия отсутствовали как среди принимавших, так и не принимавших с профилактической целью витамин К [7].

A. H. Farmen и соавт. (2015) привлекают внимание к нередкому феномену задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плодов у женщин с эпилепсией [8]. В частности, были проанализированы проспективно зарегистрированные данные, касающиеся беременности, а также пре- и перинатальных факторов по округу Оппланд (Норвегия); окончательный анализ включал информацию по 166 женщинам с эпилепсией и их 287 детям (в контрольную группу были включены 40 553 случая беременности у женщин без эпилепсии, зарегистрированных в той же базе данных). Риск нахождения массового индекса в зоне ниже 10-го перцентиля и принадлежности детей к категории «маленьких к сроку гестации» (SGA) был существенно выше в первой группе, а экспозиция АЭП увеличивала этот риск (особенно при приеме женщинами ламотриджина); окружность головы была значительно меньшей у тех детей, чьи матери принимали карбамазепин [8].

T. Tomson и соавт. (2015) среди основных (наиболее широко распространенных) врожденных мальформаций, регистрируемых у детей, матери которых страдают эпилепсией, на первое место ставит врожденные пороки сердца, за которыми следуют орофациальные дефекты (расщелины неба/верхней губы), а также дефекты нервной трубки и гипоспадии [9]. При этом предполагается, что описываемые врожденные мальформации являются результатом воздействия на плод различных АЭП, принимаемых его будущей матерью для контроля эпилептических приступов.

J. Weston и cоавт. (2016) представили систематический обзор, посвященный монотерапии эпилепсии в периоде беременности с акцентом на исходы в виде врожденных аномалий развития у потомства матерей с описываемой патологией [10].

F. J. Vajda и соавт. (2017) склонны увязывать АЭП-индуцированные мальформации плодов со спонтанными абортами (выкидышами). Так, по данным австралийских исследователей получавшие АЭП женщины, у которых в предшествующую беременность отмечались мальформации плода или спонтанный выкидыш, при последующих беременностях имели 2–3-кратно повышенный риск возникновения аномалии плода (по сравнению с женщинами, получавшими аналогичную терапию, но без осложнений в виде мальформации плода) [11]. Вообще среди беременных женщин, получавших АЭП, вероятность спонтанных выкидышей была выше, чем в предшествующие беременности (без приема АЭП). Не исключено, что спонтанные выкидыши были сопряжены c АЭП-зависимыми мальформациями, не совместимыми с дальнейшим выживанием плода [11].

Влияние антиэпилептических препаратов на плод

У детей, подвергшихся влиянию АЭП, возникают проблемы различного плана, но основное внимание среди них принято уделять двум принципиальным моментам — врожденным мальформациям и отставанию в развитии. Принято считать, что риск врожденных аномалий (мальформаций), ассоциированных с терапией АЭП, варьирует от 2% до 10%. Почти полвека назад S. R. Meadow (1968) сообщил о взаимосвязи приема примидона, фенитоина и фенобарбитала с врожденными мальформациями.

E. Campbell и соавт. (2013) продемонстрировали, что рекуррентный (повторный) риск врожденных мальформаций у детей, подвергшихся в периоде внутриутробного развития воздействию АЭП (при наличии врожденной мальформации у ранее родившегося ребенка), составил 16,8% (по сравнению с 9,8% у женщин, ранее родивших ребенка без мальформаций), а относительный риск равнялся 1,73 при 95% доверительном интервале от 1,01 до 2,96 [12]. Риск повторного рождения ребенка с мальформациями достигал 50% у женщин, которые ранее родили двух детей с врожденными мальформациями. По данным английских исследователей, наблюдалась тенденция к более высокому риску повторных мальформаций у беременных женщин, получавших вальпроаты (21,9%, относительный риск 1,47 при 95% доверительном интервале 0,68–3,20) и топирамат (50%, относительный риск 4,50 при 95% доверительном интервале 0,97–20,82), но не карбамазепин или ламотриджин [12].

Представляя соответствующие данные Бостонского медицинского центра за период с 2003 по 2010 гг., G. M. Deck и соавт. (2015) указывают, что среди младенцев, подвергшихся воздействию АЭП в периоде внутриутробного развития (при наличии у их матерей эпилепсии), частота встречаемости больших врожденных мальформаций (заячья губа и/или волчья пасть, септальные дефекты желудочков или предсердий, другие аномалии сердечно-сосудистой системы, дефекты урогенитальной системы) составила порядка 4,7% [13]. Представляет интерес то обстоятельство, что в тех случаях, когда матери принимали АЭП по другим показаниям (не для лечения эпилепсии), частота встречаемости больших врожденных мальформаций была еще выше (5,0%). Самый же высокий уровень описываемых мальформаций (10,6%) отмечен у младенцев, чьи матери на протяжении беременности получали монотерапию бензодиазепинами [13].

Признавая отсутствие точного понимания воздействия на системы и органы фетального организма, в качестве потенциальных механизмов патологического влияния АЭП на развитие плода L. Etemad и соавт. (2012) перечисляют следующие (основные): фолат-ассоциированные реакции, ишемию, реактивные интермедиарные субстанции (например, свободные радикалы), а также генетическую подверженность [14].

Что касается фолат-ассоци­иро­ван­ных реакций, по данным популяционного когортного исследования L. Ban и соавт. (2015), посвященного изучению частоты врожденных аномалий у детей при наличии/отсутствии приема фолиевой кислоты (в высоких дозах) их матерями на фоне использования АЭП, получены следующие результаты [15]. Авторы приходят к заключению, что потомство женщин с эпилепсией в первом триместре беременности подвергается в 2 раза большему риску значительных врожденных аномалий развития (по сравнению с контингентом, матери которых не страдают эпилепсией); при этом никаких свидетельств тому, что высокодозная дотация фолиевой кислоты снижает риск АЭП-ассоциированных последствий, не было получено [15].

Основываясь на данных популяционного когортного исследования, J. Christensen и соавт. (2015) указывают, что оценка по шкале APGAR у детей, пренатально подвергшихся воздействию АЭП, оказывается ниже, чем у новорожденных, чьи матери в период беременности не принимали препаратов этой группы [16]. К такому заключению авторы пришли на основании данных, основанных на результатах анализа регистров здоровья в Дании (677 021 случай одноплодных родов за период с 1997 по 2008 гг.). Скорригированный относительный риск (aRR) низкой оценки по шкале APGAR (< 7 баллов) по сравнению с группой контроля составил 1,34 (95% доверительный интервал 0,90–2,01). При рассмотрении в этом аспекте отдельных АЭП оказалось, что не корригированный относительный риск (RR) составил для карбамазепина 1,86 (95% доверительный интервал 1,01–3,42), 1,85 для вальпроатов (95% доверительный интервал 1,04–3,30), 2,97 для топирамата (95% доверительный интервал 1,26–7,01) [16].

H. Mutlu-Albayrak и соавт. (2016) представили серию случаев так называемого «фетального вальпроатного синдрома» (fetal valproate syndrome) у детей различного возраста [17]. При этом у наблюдаемых пациентов отмечался не только лицевой дизморфизм, но и другие признаки (аномалии развития пальцев верхних конечностей, деформация грудины, двусторонний крипторхизм, недоразвитие речи и т. д.). Турецкие исследователи приходят к выводу, что при внутриутробной экспозиции плодов препаратам вальпроевой кислоты могут формироваться не только черты лицевого дизморфизма, но и ряд малых скелетных аномалий, причем это не зависит от дозы вальпроатов, принимаемых матерями [17].

В дополнение к этому H. Ozkan и соавт. (2011) описали случай тяжелого фетального вальпроатного синдрома в виде комбинации сочетанного порока сердца, мультикистозной дисплазии почек и тригоноцефалии (вариант краниостеноза, при котором отмечается преждевременное закрытие лобного шва) [18].

Исследование, выполненное M. W. Green и соавт. (2012), было посвящено изучению риска возникновения орофациальных дефектов и больших врожденных мальформаций у плодов, подвергшихся действию топирамата, принимаемого беременными женщинами с эпилепсией [19]. Риск описываемых врожденных мальформаций при использовании топирамата в периоде гестации не превышал таковой для других АЭП [19]. R. Castilla-Puentes и соавт. (2014) выявили преобладающее количество больших врожденных аномалий плода/новорожденного в случаях приема топирамата по поводу имеющейся эпилепсии (в сравнении с приемом этого АЭП по иным показаниям) [20].

M. Сarrasco и соавт. (2015) впервые описали случай развития синдрома отмены габапентина у новорожденного, мать которого на протяжении беременности длительно принимала этот препарат; ранее габапентин считался абсолютно безопасным для использования в периоде гестации [21].

Влияние АЭП на детей при грудном вскармливании

Хотя АЭП, поступающие в организм ребенка с грудным молоком при естественном вскармливании, потенциально могут вызывать побочные эффекты и нежелательные события, а также оказывать негативное влияние на его развитие, большинство фармакологических средств считаются безопасными или «сравнительно безопасными». На это обстоятельство указывают G. Veiby и соавт. (2016) [22]. Наименее безопасными считаются такие АЭП, как барбитураты, бензодиазепины, ламотриджин и этосуксимид [22].

Речь идет не только о таком традиционном АЭП, как вальпроевая кислота (вальпроаты) и карбамазепин, но и о новых АЭП — ламотриджине, топирамате, габапентине, леветирацетаме и т. д.

В свое время B. Frey и соавт. (2002) описали случай транзиторного холестатического гепатита у новорожденного/грудного ребенка, вызванного поступлением в его организм с грудным молоком карбамазепина, который мать пациента принимала в качестве антиэпилептического лечения [23].

E. Nordmo и соавт. (2009) представили клиническую ситуацию с развитием у младенца тяжелого апноэ при поступлении с грудным молоком ламотриджина [24].

T. Westergren и соавт. (2014) наблюдали 2-месячного ребенка, получавшего грудное вскармливание у матери с эпилепсией, у которого при этом развилась топирамат-индуцированная диарея [25].

R. Davanzo и соавт. (2013) подчеркивают, что при естественном вскармливании этосуксимид, зонисамид, а также повторные назначения клоназепама и диазепама кормящим матерям являются абсолютно противопоказанными [26].

Ламотриджин считается безопасным АЭП при использовании беременными и кормящими женщинами [27]. Тем не менее среди неблагоприятных эффектов ламотриджина, оказываемых на получающих грудное вскармливание младенцев, H. Dalili и соавт. (2015) перечисляют тромбоцитоз и тяжелое апноэ [27]. В этой связи авторы подчеркивают необходимость мониторирования концентрации ламотриджина в крови у младенцев, вскармливаемых грудным молоком матерями, получающими этот АЭП [27].

Влияние материнской эпилепсии на когнитивные функции детей

О дефиците когнитивных функций, свойственных детям, подвергшихся влиянию АЭП в фетальном периоде развития, сообщается в многочисленных публикациях R. L. Bromley и соавт. (2010), D. McCorry и R. Bromley (2015), S. Kasradze и соавт. (2017), R. L. Bromley и G. A. Baker (2017) и других исследователей [28–31].

В частности, N. Gopinath и соавт. (2015) прямо указывают, что дети матерей, страдающих эпилепсией, характеризуются не только сниженным интеллектом, но и нарушениями внимания и памяти [32].

M. Videman и соавт. (2016) в своих работах демонстрируют влияние пренатального действия АЭП на активность головного мозга в периоде новорожденности (c оценкой неврологического статуса по Hammersmith Neonatal Neurological Examination, а также ЭЭГ-исследованием для оценки ранней кортикальной активности), а затем описывают относительную сохранность внимания к лицам в 7-месячном возрасте у детей, матери которых принимали препараты указанной фармакологической группы в периоде беременности [33, 34]. Тем не менее финские авторы подчеркивают, что применение в периоде гестации карбамазепина, окскарбазепина и препаратов вальпроевой кислоты (но не ламотриджина и не леветирацетама) было ассоциировано с нарушениями вербального развития в возрасте 7 месяцев [34].

В свою очередь, в работах S. Hunt и соавт. (2006) и D. W. Loring (2014) показано, что леветирацетам безопасен для плода при использовании в режиме монотерапии [35, 36]. R. Shallcross и соавт. (2014) показали, что речевое, моторное и когнитивное развитие детей, внутриутробно подвергшихся влиянию принимаемого их матерями леветирацетама, не страдает [37].

Эволюцию представлений о влиянии эпилепсии и АЭП на плод и ребенка можно проследить по публикациям последних лет, среди которых заслуживают особого внимания работы A. C. Tricco и соавт. (2014), E. E. Gerard и K. J. Meador (2015), Q. Niе и соавт. (2016), S. V. Thomas и соавт. (2017) [38–41].

Создание регистров беременности представляется важнейшим моментом в изучении потенциально тератогенных и прочих эффектов АЭП в отношении нервной системы, а также других органов и систем потомства матерей, страдающих эпилепсией.

Литература

1. Harden C. L. Pregnancy and epilepsy // Continuum (Minneap. Minn). 2014; 20 (1 Neurology of Pregnancy): 60–79.
2. Laganà A. S., Triolo O., D’Amico V., Cartella S. M. et al. Management of women with epilepsy: from preconception to post-partum // Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293 (3): 493–503.
3. Kinney M. O., Craig J. J. Pregnancy and epilepsy; meeting the challenges over the last 25 years: The rise of the pregnancy registries // Seizure. 2017; 44: 162–168.
4. Reiter S. F., Bjørk M. H., Daltveit A. K., Veiby G. et al. Life satisfaction in women with epilepsy during and after pregnancy // Epilepsy Behav. 2016; 62: 251–257.
5. Artama M., Ahola J., Raitanen J., Uotila J. et al. Women treated for epilepsy during pregnancy: outcomes from a nationwide population-based cohort study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; Feb 7. DOI: 10.1111/aogs.13109. [Epub ahead of print].
6. Borthen I., Gilhus N. E. Pregnancy complications in patients with epilepsy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2012; 24 (2): 78–83.
7. Sveberg L., Vik K., Henriksen T., Taubøll E. Women with epilepsy and post partum bleeding: Is there a role for vitamin K supplementation? // Seizure. 2015; 28: 85–87.
8. Farmen A. H., Grundt J., Tomson T., Nakken K. O. et al. Intrauterine growth retardation in foetuses of women with epilepsy // Seizure. 2015; 28: 76–80.
9. Tomson T., Xue H., Battino D. Major congenital malformations in children of women with epilepsy // Seizure. 2015; 28: 46–50.
10. Weston J., Bromley R., Jackson C. F., Adab N. et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child // Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 11: CD010224.
11. Vajda F. J., O’Brien T. J., Graham J. E., Hitchcock A. A. et al. Antiepileptic drugs, foetal malformations and spontaneous abortions // Acta Neurol. Scand. 2017; 135 (3): 360–365.
12. Campbell E., Devenney E., Morrow J., Russell A. et al. Recurrence risk of congenital malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero // Epilepsia. 2013; 54 (1): 165–171.
13. Deck G. M., Nadkarni N., Montouris G. D., Lovett A. Congenital malformations in infants exposed to antiepileptic medications in utero at Boston Medical Center from 2003 to 2010 // Epilepsy Behav. 2015; 51: 166–169.
14. Etemad L., Moshiri M., Moallem S. A. Epilepsy drugs and effects on fetal development: Potential mechanisms // J. Res. Med. Sci. 2012; 17 (9): 876–881.
15. Ban L., Fleming K. M., Doyle P., Smeeth L. et al. Congenital anomalies in children of mothers taking antiepileptic drugs with and without periconceptional high dose folic acid use: A population-based cohort study // PLoS One. 2015; 10 (7): e0131130.
16. Christensen J., Pedersen H. S., Kjaersgaard M. I., Parner E. T. et al. Apgar-score in children prenatally exposed to antiepileptic drugs: a population-based cohort study // BMJ Open. 2015; 5 (9): e007425.
17. Mutlu-Albayrak H., Bulut C., Caksen H. Fetal valproate syndrome // Pediatr. Neonatol. 2016; Jun 17. pii: S1875–9572 (16)30072–9. DOI: 10.1016/j.pedneo.2016.01.009. [Epub ahead of print].
18. Ozkan H., Cetinkaya M., Köksal N., Yapici S. Severe fetal valproate syndrome: combination of complex cardiac defect, multicystic dysplastic kidney, and trigonocephaly // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011; 24 (3): 521–524.
19. Green M. W., Seeger J. D., Peterson C., Bhattacharyya A. Utilization of topiramate during pregnancy and risk of birth defects // Headache. 2012; 52 (7): 1070–1084.
20. Castilla-Puentes R., Ford L., Manera L., Kwarta R. F. Jr et al. Topiramate monotherapy use in women with and without epilepsy: pregnancy and neonatal outcomes // Epilepsy Res. 2014; 108 (4): 717–724.
21. Carrasco M., Rao S. C., Bearer C. F., Sundararajan S. Neonatal gabapentin withdrawal syndrome // Pediatr. Neurol. 2015; 53 (5): 445–447.
22. Veiby G., Bjørk M., Engelsen B. A., Gilhus N. E. Epilepsy and recommendations for breastfeeding // Seizure. 2015; 28: 57–65.
23. Frey B., Braegger C. P., Ghelfi D. Neonatal cholestatic hepatitis from carbamazepine exposure during pregnancy and breastfeeding // Ann. Pharmacother. 2002; 36 (4): 644–647.
24. Nordmo E., Aronsen L., Wasland K., Småbrekke L. et al. Severe apnea in an infant exposed to lamotrigine in breast milk // Ann. Pharmacother. 2009; 43 (11): 1893–1897.
25. Westergren T., Hjelmeland K., Kristoffersen B., Johannessen S. I. et al. Probable topiramate-induced diarrhea in a 2-month-old breast-fed child — A case report // Epilepsy Behav. Case Rep. 2014; 2: 22–23.
26. Davanzo R., Dal Bo S., Bua J., Copertino M. et al. Antiepileptic drugs and breastfeeding // Ital. J. Pediatr. 2013; 39: 50.
27. Dalili H., Nayeri F., Shariat M., Asgarzadeh L. Lamotrigine effects on breastfed infants // Acta Med. Iran. 2015; 53 (7): 393–394.
28. Bromley R. L., Mawer G., Love J., Kelly J. et al. Early cognitive development in children born to women with epilepsy: a prospective report // Epilepsia. 2010; 51 (10): 2058–2065.
29. McCorry D., Bromley R. Does in utero exposure of antiepileptic drugs lead to failure to reach full cognitive potential? // Seizure. 2015; 28: 51–56.
30. Kasradze S., Gogatishvili N., Lomidze G., Ediberidze T. et al. Cognitive functions in children exposed to antiepileptic drugs in utero — Study in Georgia // Epilepsy Behav. 2017; 66: 105–112.
31. Bromley R. L., Baker G. A. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes // Seizure. 2017; 44: 225–231.
32. Gopinath N., Muneer A. K., Unnikrishnan S., Varma R. P. et al. Children (10–12 years age) of women with epilepsy have lower intelligence, attention and memory: Observations from a prospective cohort case control study // Epilepsy Res. 2015; 117: 58–62.
33. Videman M., Tokariev A., Stjerna S., Roivainen R. et al. Effects of prenatal antiepileptic drug exposure on newborn brain activity // Epilepsia. 2016; 57 (2): 252–262.
34. Videman M., Stjerna S., Roivainen R., Nybo T. et al. Evidence for spared attention to faces in 7-month-old infants after prenatal exposure to antiepileptic drugs // Epilepsy Behav. 2016; 64 (Pt A): 62–68.
35. Hunt S., Craig J., Russell A., Guthrie E. et al. Levetiracetam in pregnancy: preliminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register // Neurology. 2006; 67 (10): 1876–1879.
36. Loring D. W. First-degree relative risk: in utero levetiracetam and valproate exposure // Epilepsy Curr. 2014; 14 (4): 186–188.
37. Shallcross R., Bromley R. L., Cheyne C. P., García-Fiñana M. et al. In utero exposure to levetiracetam vs valproate: development and language at 3 years of age // Neurology. 2014; 82 (3): 213–221.
38. Tricco A. C., Cogo E., Angeliki V. A., Soobiah C. et al. Comparative safety of anti-epileptic drugs among infants and children exposed in utero or during breastfeeding: protocol for a systematic review and network meta-analysis // Syst. Rev. 2014; 3: 68.
39. Gerard E. E., Meador K. J. An update on maternal use of antiepileptic medications in pregnancy and neurodevelopment outcomes // J. Pediatr. Genet. 2015; 4 (2): 94–110.
40. Niе Q., Su B., Wei J. Neurological teratogenic effects of antiepileptic drugs during pregnancy // Exp. Ther. Med. 2016; 12 (4): 2400–2404.
41. Thomas S. V., Jose M., Divakaran S., Sankara Sarma P. Malformation risk of antiepileptic drug exposure during pregnancy in women with epilepsy: Results from a pregnancy registry in South India // Epilepsia. 2017; 58 (2): 274–281.

В. М. Студеникин*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
С. Ш. Турсунхужаева**, кандидат медицинских наук

* ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, Москва
** Городская детская клиническая больница № 5, Ташкент

¹ Контактная информация: studenikin@nczd.ru