Эффективность пробиотиков в неспецифической профилактике острых респираторных инфекций

До настоящего времени во многих странах мира, включая Россию, ведущее место в структуре инфекционной заболеваемости как взрослого, так и детского населения занимают острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Возбудители ОРВИ весьма многочисленны (в настоящий момент их насчитывают свыше 200) и хорошо известны — прежде всего это аденовирусы, вирусы парагриппа и гриппа, респираторно-синцитиальной инфекции, риновирусы, бокавирусы, коронавирусы и др. По данным Роспотребнадзора, в России за 11 месяцев (январь-ноябрь) 2016 г. зарегистрировано чуть более 28,5 млн случаев ОРВИ, гриппа — 82,3 тыс случаев [1]. Заметным успехом в борьбе с распространением вируса гриппа явилась массовая вакцинация населения. Однако против других возбудителей ОРВИ в настоящее время не разработано средств массовой специфической профилактики, и, несмотря на огромный выбор противовирусных препаратов, специфической терапии ОРВИ тоже нет. Поэтому все большую актуальность приобретают средства, способные влиять на иммунную систему организма человека, усиливая противоинфекционную защиту и снижая риск инфицирования, а также приводить к укорочению длительности и уменьшению тяжести ОРВИ.

Известно, что важным звеном иммунной системы человека является лимфоидная ткань желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — до 80% всех иммунокомпетентных клеток (прежде всего В- и Т-лимфоцитов, специализированных эпителиальных клеток (М-клеток) и др.) локализовано именно там. Такая особенность обусловлена необходимостью противостоять воздействию многочисленных антигенов, поступающих из внешней среды (патогенных микроорганизмов и вирусов, аллергенов пищи, различных неорганических соединений) и необходимостью развития защитных реакций против них. Помимо клеток иммунной системы, в обеспечении защиты организма от патогенов участвуют эпителиальные клетки ЖКТ и интестинальная микробиота. Микробиота способствует взаимодействию эпителиальных клеток кишечника (ЭКК) и иммунных клеток кишечника, синтезу секреторного иммуноглобулина А (sIgA), запуску и последующей активации факторов защиты (лизоцима, пропердина, системы комплемента), стимуляции интерферонов (ИФН) и цитокинов [2]. Доказана роль микробиоты в усилении иммунных реакций не только в ЖКТ, но и за его пределами, в частности, в респираторном тракте. В этом основная роль отводится toll-подобным рецепторам (TLR), которые распознают структуры бактериальных клеток и активируют клеточный иммунный ответ. В экспериментах на мышах локальное введение в дистальные отделы ЖКТ лигандов TLR приводило к восстановлению подавленного антибиотиками иммунного ответа [3].

Благодаря действию иммунной системы наш организм надежно защищен от воздействия вредоносных факторов. Но нерациональное питание, активное использование антибиотиков, экологические проблемы мегаполисов, различные хронические заболевания взрослых и детей, прежде всего ЖКТ, могут приводить к нарушениям со стороны микробиоты пищеварительного тракта, что, в свою очередь, отрицательным образом влияет на иммунитет и подверженность организма вирусным инфекциям. Средствами, способными модулировать иммунный ответ путем коррекции микробиологических и иммунологических нарушений, являются препараты, содержащие живые бактерии (пробиотики) и пробиотические продукты питания с доказанной эффективностью.

Пробиотики успешно взаимодействуют с многочисленными клетками иммунной системы пищеварительного тракта. Их влияние на модуляцию иммунного ответа происходит благодаря стимуляции TLR, в результате происходит запуск цепочки механизмов иммунологической защиты (повышение интенсивности выработки sIgA, продукции цитокинов и ИФН) [4]. Однако разные пробиотические штаммы различаются по своей способности стимулировать иммунные клетки (индуцировать дифференцировку Т-клеток, продукцию цитокинов и др.), что сказывается на их терапевтических эффектах. Например, в исследовании, посвященном изучению иммунологической активности 21 штамма Bifidobacterium

[5], было установлено, что некоторые пробиотические штаммы B. animalis подвида lactis (BB-12), B. brevis (BM12/11, BM13/14) и B. bifidum (KCTC5082)) способны индуцировать выработку Th1 цитокинового профиля, характеризующегося производством ИФН-γ и фактора некроза опухоли α (ФНО-α), секретируемых активированными Т-клетками, NK и макрофагами, и имеющего важное значение для успешной защиты против инфекций с внутриклеточным паразитированием. Некоторые B. bifidum, такие как IF10/10, A8, DSM20239, показали значительное повышение индукции ИЛ-17, а также недостаточную секрецию ИФН-γ и ФНО-α, что свидетельствует о возможной индукции Th17 цитокинового профиля, играющего важную роль в защите макроорганизма от внеклеточных бактериальных и грибковых патогенов. Третья группа штаммов, таких как B. bifidum LMG13195, способны продуцировать большое количество противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (цитокиновый Th2-профиль), влияющего на иммунную толерантность и способствующего предотвращению чрезмерных реакций иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, бронхиальная астма и пищевая аллергия. В другом исследовании была продемонстрирована способность штамма L. casei DN-114001* к увеличению продукции цитокинов Th1-профиля: ФНО-α и ИФН-γ [6]; а также вызывать в биоптатах тонкой кишки увеличение числа эффекторных Т-лимфоцитов (CD8+ и CD4+), непосредственно участвующих в иммунном ответе [7].

В последние годы растет интерес к изучению эффективности использования пробиотиков не только в профилактике и лечении острых кишечных инфекций, антибиотикоассоциированной диареи, ряда воспалительных заболеваний ЖКТ, но и в качестве профилактики и комплексной терапии ОРВИ. Опубликовано большое количество рандомизированных клинических исследований, результаты которых доказывают эффективность применения препаратов пробиотиков. Так, в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США среди детей дошкольного возраста, оценивали эффективность применения пробиотиков на частоту возникновения и длительность распространенных вирусных инфекций в зимний сезон. Дети ежедневно получали комбинацию Lactobacillus (L.) acidophilus NCFM + B. lactis Bi-07 (n = 112), L. acidophilus NCFM (n = 110) или плацебо (n = 104). По сравнению с плацебо, использование комбинации пробиотиков и монопрепарата-пробиотика в течение длительного времени (6 мес) оказывает выраженный профилактический и лечебный эффект: происходит уменьшение частоты возникновения лихорадки (на 72,7% и 53% по сравнению с плацебо соответственно), кашля (на 62,1% и 41,4%), насморка (на 58,8% и 28,2%); уменьшение частоты использования антибиотиков (на 84,2% и 68,4%); сокращение дней пребывания дома по болезни (на 31,8% и 27,7%) [8].

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность комбинированного пробиотика

L. plantarum HEAL 9 (DSM 15312) и L. paracasei 8700:2 (DSM 13434). Было установлено уменьшение числа эпизодов простуды (55 против 67%) и длительности заболевания (6,2 против 8,6 дня) при употреблении комплекса пробиотиков в течение 12 недель [9]. Употребление комбинированного пробиотика, содержащего L. rhamnosus LGG (LGG), B. animalis ssp. lactis BB-12 (BB-12), в течение 12 недель, согласно проведенному в США исследованию, способствовало уменьшению продолжительности инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП) более чем на 2 дня, более легкому течению заболевания, сокращению частоты использования антибиотиков на 34% [10].

Не менее интересные результаты исследований были получены при использовании пробиотических продуктов для профилактики и лечения ОРВИ. В проведенном в Финляндии исследовании [11] принял участие 571 ребенок в возрасте 1–6 лет, получавших в течение 7 месяцев молоко, обогащенное LGG или плацебо. Анализ полученных результатов показал существенное уменьшение длительности болезни (4,9 и 5,8 дня соответственно), снижение количества детей, перенесших ОРВИ с осложнениями в виде бронхита и пневмонии на 17% (в группе пробиотиков), уменьшение на 19% частоты использования антибиотиков при ОРВИ на фоне применения пробиотического продукта. Аналогичные данные — уменьшение количества дней с респираторными симптомами (4,7 дня в месяц в группе детей 2–6 лет, получавшей молоко с

LGG, и 5,7 дня в месяц в группе детей 2–6 лет, употреблявших плацебо) — были продемонстрированы в исследовании, проведенном в Финляндии в течение 28 недель [12].

Целью рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, выполненного группой ученых под руководством D. Merenstein [13], явилось изучение эффективности использования кисломолочного продукта, содержащего пробиотический штамм L. casei DN-114001*. Было установлено, что при регулярном употреблении пробиотического продукта в течение 6 недель происходило существенное сокращение числа респираторных инфекций на 44,5%, уменьшение тяжести течения острых респираторных заболеваний, уменьшение частоты использования антибиотиков (с 5% до 0,5%). В другом плацебо-контролируемом исследовании с использованием кисломолочного продукта, содержащего пробиотический штамм L. casei DN-114001*, у дошкольников, посещающих детские сады и школы, было выявлено, что частота инфекций верхних дыхательных путей в основной группе детей, получавших пробиотический кисломолочный продукт, была на 18% ниже, чем в группе плацебо (показатель частоты — 0,82, 95% ДИ: 0,68, 0,99, р = 0,036) [14]. А в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием детей 3–12 лет [15], принимавших в течение 20 недель кисломолочный продукт, обогащенный L. casei DN-114001*, было выявлено, что его употребление способствует уменьшению на 1 день продолжительности ОРВИ и снижению на 17% частоты развития таких осложнений, как бронхит или пневмония (32% против 49%).

Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного в России, опубликованы в журнале Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Целью исследования стало изучение профилактической эффективности кисломолочного продукта, содержащего L. casei CNCM I-1518 (Actimel), у здоровых детей, посещающих детские дошкольные учреждения г. Москвы, в отношении распространенных инфекционных заболеваниях (РИЗ). РИЗ включает три основные категории инфекционных заболеваний: ИВДП (ринофарингит: ринорея, чихание, заложенность носа, головная боль, астения и повышение температуры (редко); тонзиллофарингит: боль в горле, лихорадка, болезненность и гиперемия миндалин, лимфаденопатия с болями в области шеи; синусит: головная боль, боль в области проекции пазух носа, заложенность носа, гнойное отделяемое из носа, боли в горле, кашель и лихорадка; отит: оталгия, нарушение слуха); инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) (бронхит: лихорадка, кашель со слизистой или гнойной мокротой; грипп и гриппоподобные заболевания: озноб, повышение температуры тела, головная боль, боли в мышцах, артралгия, астения, анорексия, сухой болезненный кашель, гиперемия зева; пневмония: лихорадка, озноб, боль в груди, одышка); острые кишечные инфекции (ОКИ) (гастроэнтерит: повышение температуры тела, головная боль, боль в мышцах, боли в животе, диарея, рвота).

В ходе исследования 599 детей в возрасте 3–6 лет были случайным образом рандомизированы на две группы: основную, участники которой получали дважды в день (утром и днем) по 100 мл пробиотического кисломолочного продукта (n = 300), и группу контроля (n = 299), участники которой получали продукт без пробиотических бактерий L. casei CNCM I-1518. Группы были полностью сопоставимы по всем характеристикам. Исследование проводилось в течение 4 мес, включая 3-месячный период употребления продукта с последующим периодом наблюдения в течение 1 мес. За время исследования побочных эффектов и нежелательных реакций на прием исследуемого продукта не было.

Результаты исследования показали, что большинство эпизодов РИЗ являлись ИВДП (206 эпизодов, 82%) и только 39 эпизодов (16%) РИЗ были классифицированы как ИНДП и 6 эпизодов (2%) — как ОКИ. Большинство эпизодов ИВДП (181 эпизод, 72% всех РИЗ) были идентифицированы как ринофарингиты. Употребление пробиотического кисломолочного продукта приводило к значительно более низкой частоте развития симптомов ринофарингита (рис.). Так, в группе плацебо перенесли ринофарингит 100 детей, в то время как в группе детей, принимавших пробиотический продукт, это заболевание развилось только у 81 ребенка (ОР 0,82 [0,69, 0,96], p = 0,017). Различия в количестве эпизодов ринофарингита между основной группой и группой контроля в течение 3-месячного периода потребления и периода наблюдения в течение 1 мес также были отмечены, однако существенных различий выявлено не было (ОР [95% ДИ 0,65 [0,38, 1,10], р = 0,017). В заключение исследователи сделали вывод, что ежедневное применение пробиотического продукта на протяжении 3 месяцев является эффективным способом снижения частоты развития инфекций верхних дыхательных путей (таких как ринофарингит) [16].

Таким образом, между индигенной микробиотой и макроорганизмом существуют тесные взаимосвязи. Функционирование микробиоты защищает организм человека от агрессивных факторов внешнего воздействия благодаря прежде всего поддержанию иммунного гомеостаза. Понимание механизмов, благодаря которым пробиотики и микробиота ЖКТ взаимодействуют с иммунной системой как непосредственно в ЖКТ, так и за его пределами (в частности, в респираторном тракте), обеспечивая противоинфекционную защиту, позволяет проводить иммунокоррекцию с применением препаратов-пробиотиков и пробиотических продуктов питания с подтвержденной клинической эффективностью и изученными механизмами действия. На сегодняшний день это, пожалуй, один из немногих эффективных и безопасных подходов к укреплению противоинфекционной защиты.

Литература

1. http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=7579.
2. Beagley K. W., Eldridge J. H., Aicher W. K., Mestecky J., Di Fabio S., Kiyono H., McGhee J. R. Peyer’s patch b cells with memory cell characteristics undergo terminal differentiation within 24 hours in response to interleukin-6 // Cytokine. 1991; 3: 107–116.
3. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (13): 5354–5359.
4. Haller D., Bode C., Hammes W. P., Pfeifer A. M., Schiffrin E. J., Blum S. Non-pathogenic bacteria elicit a differential cytokine response by intestinal epithelial cell/leucocyte co-cultures // Gut. 2000; 47: 79–87.
5. Lopez P., Gonzalez-Rodriguez I., Gueimonde M., Margolles A., Suarez A. Immune response to Bifidobacterium bifidum strains support Treg/Th17 plasticity // PLoS One. 2011; 6 (9): e24776.
6. Galdeano C. M., Perdigon G. Role of viability of probiotic strains in their persistence in the gut and in mucosal immune stimulation // J. Appl. Microbiol. 2004; 97: 673–681.
7. De Moreno de Leblanc A., Chaves S., Carmuega E., Weill R., Antoine J., Perdigon G. Effect of long-term continuous consumption of fermented milk containing probiotic bacteria on mucosal immunity and the activity of peritoneal macrophages // Immunobiology. 2008; 213: 97–108.
8. Leyer G. J., Li S., Mubasher M. E., Reifer C., Ouwehand A. C. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children // Pediatrics. 2009; 124 (2): e172–179.
9. Berggren A., Lazou Ahrén I., Larsson N., Önning G. Randomised, double-blind and placebo-controlled study using new probiotic lactobacilli for strengthening the body immune defence against viral infections // Eur J Nutr. 2011; 50 (3): 203–210.
10. Smith T. J., Rigassio-Radler D., Denmark R., Haley T., Touger-Decker R. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections // Br J Nutr. 2013; 109 (11): 1999–2007.
11. Hatakka K., Savilahti E., Pönkä A., Meurman J. H., Poussa T., Näse L., Saxelin M., Korpela R. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial // BMJ. 2001; 322 (7298): 1327.
12. Kumpu M., Kekkonen R. A., Kautiainen H., Järvenpää S., Kristo A., Huovinen P., Pitkäranta A., Korpela R., Hatakka K. Milk containing probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and respiratory illness in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Eur J Clin Nutr. 2012; 66 (9): 1020–1023.
13. Merenstein D., Murphy M., Fokar A. et al. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebo-controlled, clinical trial // Eur J Clin Nutr. 2010, July; 64 (7): 669–677.
14. Горелов А. В., Усенко Д. В. Влияние пробиотического продукта «Актимель» на состояние здоровья детей // Вопросы современной педиатрии. 2003; 2; 4: 87–90.
15. Cobo Sanz J. M., Mateos J. A., Munoz Conejo A. Effect of Lactobacillus casei on the incidence of infectious conditions in children // Nutr Hosp. 2006; 21 (4): 547–551.
16. Prodeus A., Niborski V., Scherzenmeir J., Gorelov A., Shsherbina A., Rumyantsev A. Fermented milk Consumption and commom infections in children attending day-care centers: a randomized trail // JPGN. 2016; 63 (5): 534–543.

---

С. В. Николаева¹, кандидат медицинских наук
Д. В. Усенко, доктор медицинских наук
А. В. Горелов, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

¹ Контактная информация: nikolaeva008@list.ru

---

* L. casei CNCM I-1518 — название штамма L. casei DN-114 001, который депонирован в Национальной коллекции культур микроорганизмов (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes) Института Пастера, Франция.