Диагностика и лечение гастроэнтерологических осложнений химиотерапии у онкогематологических больных в педиатрической практике

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смерти людей во всех странах мира. Распространенность злокачественных новообразований среди детей и подростков в России высока, при этом она нарастала на протяжении прошлых лет (увеличившись, в частности, с 10,3 на 100 000 детей в 2002 г. до 12,3 в 2012 г.) и имеет тенденцию к дальнейшему росту [1]. Первое место в структуре онкологической заболеваемости у детей в России занимают лейкозы (35,6%), далее следуют опухоли центральной нервной системы (17,0%), лимфомы (11,0%), опухоли почек (7,1%), мягких тканей (5,5%), костей и суставных хрящей (4,6%) [2].

В современной педиатрической онкологии химиотерапия наряду с хирургическими методами и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения больных. Ее совершенствование идет по пути как повышения воздействия на опухолевые клетки, так и снижения повреждающего действия цитостатических препаратов на нормальные ткани и физиологические функции организма.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне полихимиотерапии являются самым частым осложнением данного метода лечения у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Эти осложнения в большинстве случаев изменяют состояние больных, являются предрасполагающим фактором для развития инфекций за счет нарушения барьерных функций слизистых оболочек, могут служить причиной летальных исходов [3].

Термин «химиотерапия» означает использование цитотоксических агентов, т. е. лекарств, токсичных для клеток. Химиотерапевтические средства назначаются или по одному (режим монохимиотерапии), или в комбинациях (полихимиотерапия). Эти медикаменты могут использоваться или как единственный метод лечения злокачественных опухолей, или в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии (хирургическим или лучевой терапией). Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний механизмов действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования [4].

В профессиональной среде онкогематологов для обозначения изменений ЖКТ на фоне химиотерапии часто используется термин «мукозит ЖКТ» [5].

Термин «мукозит» обозначает воспалительную реакцию со стороны слизистой оболочки на протяжении всего ЖКТ, возникающую при проведении химиотерапии и/или лучевого лечения, в результате которой происходит нарушение процесса непрерывного деления эпителиальных клеток, выстилающих ЖКТ, что делает ткань слизистой оболочки открытой для изъязвления и инфицирования. Образовавшиеся обширные язвенные дефекты являются причиной выраженного болевого синдрома, нередко требующего введения наркотических анальгетиков, приводят к синдрому мальабсорбции, нутритивной недостаточности, диктуют необходимость перехода на парентеральное питание больного [6].

Миелосупрессия может быть как следствием самого опухолевого процесса (лейкемии, метастазов в костный мозг), так и результатом цитостатического лечения. При использовании современных программ интенсивной химиотерапии это осложнение встречается практически у каждого второго леченого ребенка. Практически все цитостатики (за исключением аспарагиназы, винкаалкалоидов и блеомицина) являются миелотоксичными. Самым опасным проявлением миелосупрессии является нейтропения [4].

Нейтропения у больных, получающих химиотерапию, является одним из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Нейтропения диагностируется при абсолютном количестве нейтрофилов в периферической крови менее 1,5 × 10

⁹/л, а тяжелая нейтропения — менее 0,5 × 10⁹/л. Кроме того, больные в состоянии нейтропении с явлениями мукозита становятся чрезвычайно уязвимыми для инфекции, которая может оказаться фатальной. Все это требует продления госпитализации и существенно ухудшает качество жизни пациента [3].

Распознавание инфекций у больных с нейтропенией затруднено из-за извращения классической клинической картины в силу отсутствия у этих больных «нормального» воспалительного ответа [4].

Развитие побочных эффектов полихимиотерапии значительно ухудшает качество жизни больного и нередко представляет угрозу для жизни, что требует тщательного контроля состояния пациента на всем протяжении лечения, профилактики возможных осложнений, а при необходимости — осуществления деэскалации доз препаратов и проведения своевременной коррекции развившихся побочных эффектов.

Наиболее чувствительны к повреждающему действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится эпителий ЖКТ. Частота случаев гастроинтестинальной токсичности у больных, получающих полихимиотерапию, составляет 90%. Повреждение слизистой оболочки может развиться в любом отделе пищеварительного тракта (стоматит, эзофагит, гастроэнтерит, энтероколит, панкреатит, гепатит и реакция «трансплантат против хозяина (РТПХ)»). Наиболее часто отмечаются при проведении лучевой терапии опухолей головы и шеи, режима высокодозной химиотерапии (85–100%), реже при введении стандартных доз цитостатиков (5–40%). Наиболее часто мукозиты развиваются при применении препаратов фторпиримидинового ряда (5-фторурацил, капецитабин), метотрексата, этопозида, мелфалана, липосомального доксорубицина, бусульфана и др. [7].

В пределах 7–10 дня после химиотерапии или химиорадиотерапии у пациентов почти всегда развивается ороэзофагеальный мукозит или токсическое поражение ЖКТ [1, 8, 9].

Хотя гастроинтестинальная токсичность имеет индивидуальные особенности и в тяжести, и в продолжительности, это состояние достоверно приводит к нарушению приема пищи и мальабсорбции на срок до 2–3 недель после трансплантации костного мозга (ТКМ) [1, 9–11]. М. А. Кучер с соавт., опираясь на данные многих исследований, отмечают, что интестинальная токсичность возникает примерно у 99% больных, а мукозит 3–4 стадии — у 70% пациентов после трансплантации гемопоэтических клеток (ТГСК) [8, 12, 13].

Факт наличия мукозита способствует повышению риска возникновения инфекционных осложнений, увеличению продолжительности лихорадки, длительности использования парентерального питания, наркотических анальгетиков, увеличению смертности в первые 100 дней после ТКМ и ТГСК и затрат на лечение [13–16].

Единой общепринятой классификации мукозитов, развивающихся на фоне полихимиотерапии, нет [17].

M. Davila и R. S. Bresalier отмечают, что воспаление слизистой оболочки ЖКТ у пациентов с онкологическими заболеваниями может быть вызвано цитотоксическими эффектами химиотерапии и/или излучения или путем инфекции (вирусной, грибковой или бактериальной инфекции). Риск развития нередко повышается у ослабленных онкологических пациентов [18]. Другие причины мукозита, которые встречается у пациентов с раком, включают ГЭРБ, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), воспаление, индуцированное препаратами и РТПХ после ТГСК.

Учитывая имеющиеся данные, можно выделить следующую классификацию мукозитов у пациентов, получающих полихимиотерапию.

По этиологическим факторам выделяют:

• цитотоксические мукозиты, связанные непосредственно с цитотоксическим действием химиопрепаратов и/или лучевой терапии;
• инфекционные мукозиты, которые подразделяют на:
  • вирусные (наиболее часто встречаются; вызваны вирусом простого герпеса, вирусом ветряной оспы, цитомегаловирусом, реже — вирусом Эпштейна-Барр, энтеровирусами, вирусом герпеса 6-го типа, ротовирусом, аденовирусом);
  • бактериальные (чаще грамотрицательные бактерии, например, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., реже грамположительные бактерии, например Clostridium difficile);
  • грибковые (вызванные грибами рода Candida, Mucor spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp.);
• РТПХ после ТГСК;
• лекарственный мукозит, вызванный другими препаратами (нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики и др.);
• мукозит, вызванный сопутствующими заболеваниями (ГЭРБ, ВЗК, болезни кожи и др.).

Развитие мукозитов ранее связывалось с непосредственным цитотоксическим действием химиопрепаратов или лучевой терапии не только на опухолевые клетки, но и на быстро делящиеся нормальные клетки (в частности, эпителиальные клетки). Патогенез развития мукозита представлялся следующим образом: химиопрепарат и/или лучевое воздействие, вызывая прекращение процессов регенерации эпителия, приводит к образованию язвенного дефекта, колонизации бактериальной флорой и инфекционному воспалительному процессу. Именно вторичная инфекция считалась определяющим фактором в развитии мукозита, определяя его длительность и исходы. В настоящее время установлено, что инфекция является лишь дополнительным фактором в развитии осложнений полихимиотерапии.

Изучение патогенеза мукозита показало, что еще до развития каких-либо клинических проявлений первые морфологические изменения выявляются в подслизистом слое. Повреждение эндотелиальных клеток, апоптоз фибробластов развиваются гораздо раньше гибели эпителиоцитов [19]. Гибель подслизистых эндотелиоцитов, продуцирующих фактор роста кератиноцитов (ФРК), ключевого триггера роста и дифференцировки эпителиоцитов, приводит к истончению эпителиального слоя и образованию язв. Одновременно повышается продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β), способствуя воспалительному процессу [20].

S. Sonis выделяет несколько фаз в развитии мукозита [21].

I. Инициирование: в результате прямого воздействия цитостатиков или лучевой терапии на эпителиоциты и клетки подслизистого слоя происходит высвобождение свободных кислородных радикалов (ROS), которые непосредственно повреждают клетки, ткани и кровеносные сосуды.

II. Первичное повреждение: ROS, воздействуя на клетки, вызывают повреждение нитей ДНК, приводящее к гибели клеток. Активация ядерного фактора транскрипции (NF-kB) в ответ на повреждение приводит к запуску целого каскада реакций, сопровождающихся выбросом провоспалительных цитокинов, а именно ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β. Одновременно активируются и другие гены, приводя к синтезу молекул адгезии, ЦОГ-2 и последующему ангиогенезу. В этой фазе снижается скорость обновления эпителия, что ведет к атрофии слизистой оболочки и подслизистого слоя.

III. Выработка и передача сигналов: активация фактора транскрипции — не единственный путь, ведущий клетки к апоптозу, параллельно или последовательно с ним ROS активирует керамидный путь за счет ферментов сфингомиелиназы и керамидсинтетазы, непосредственно вызывающих апоптоз. Кроме того, распад фибронектина активирует макрофаги и последующую выработку матричной металлопротеиназы (ММР), которая еще более активирует ФНО-α и ведет к повреждению тканей. Эта фаза приводит к существенным биологическим изменениям в слизистой оболочке и подслизистом слое, хотя визуально ткань может выглядеть неповрежденной.

IV. Изъязвление: фаза, наиболее богатая клиническими проявлениями. Повреждение эпителиальных стволовых клеток приводит к эрозивным изменениям слизистой оболочки. Язва служит центром для бактериальной колонизации, особенно в окружающей среде, столь богатой микроорганизмами. Развивается вторичная инфекция. Продукты распада бактерий проникают через подслизистую оболочку и, стимулируя макрофаги, приводят к новому выбросу провоспалительных цитокинов. Как правило, эта фаза совпадает с глубокой нейтропенией, при этом целые бактерии могут вторгаться в подслизистую оболочку, вызывать развитие бактериемии или сепсиса [22].

V. Заживление: данная фаза характеризуется восстановлением скорости эпителиального обновления (пролиферации и дифференцировки клеток), нормализацией состава микрофлоры окружающих тканей. Как правило, фаза заживления совпадает с периодом восстановления показателей периферической крови и завершается к 15–16 дню от начала химиотерапии [23].

Клиническая картина

Клинические проявления мукозита в разных отделах ЖКТ различны, что обусловлено специфической структурой и функцией слизистых оболочек [7, 24–27].

Чаще мукозитом страдают дети, что связывают с высокими темпами метаболизма в тканях, высокой скоростью митозов клеток эпителия, особенностями онкологической патологии и схемами (протоколами) химиотерапии [28, 29]. Гендерных различий в связи с мукозитом в детской практике не отмечают [26, 30, 31].

Цитостатики нарушают дифференцировку эпителия слизистой оболочки, приводя к усиленной микробной колонизации ее изъязвлений грамположительными, грамотрицательными и анаэробными бактериями, грибами рода Candida. Эти процессы могут прогрессировать вплоть до развития бактериемии (фунгемии) и сепсиса у пациентов с миелосупрессией [22, 32–36].

Риск возникновения мукозита обусловлен двумя группами факторов: связанными с лечением онкологического заболевания и ассоциированными с пациентом. К факторам, связанным с лечением, относят выраженное токсическое действие отдельных препаратов на слизистую кишечника, дозировку, режим введения, а также сочетания препаратов и методов лечения. Среди цитостатических препаратов, применяемых в детской онкологии, наиболее выраженное токсическое действие на слизистую ЖКТ оказывают: антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, фторурацил), антрациклины (доксорубицин), алкилирующие агенты (бусульфан, циклофосфамид, тиотепа), винкаалкалоиды (винкристин), комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин), противоопухолевые антибиотики (блеомицин), ингибиторы топоизомераз ДНК (этопозид, топотекан) [37–41]. Пациенты, у которых мукозит возник на фоне первого курса химиотерапии, имеют повышенный риск развития данного осложнения при последующих курсах, что объясняют эффектом кумуляции препаратов [22, 42, 43]. Риск возникновения мукозита возрастает также при комбинировании химиотерапии и лучевой терапии [26, 41, 44, 45].

Большое значение имеют факторы риска, ассоциированные с пациентом. К ним относят возраст (моложе 30 лет); пол (чаще у женщин); тип опухоли (чаще при гемобластозах и лимфопролиферативных заболеваниях); плохая санация ротовой полости до начала лечения; наличие в анамнезе сахарного диабета; нарушения функции почек и печени [46].

Наиболее частые симптомы орального мукозита проявляются эритемой, отеком, воспалением, атрофией и изъязвлением, что сочетается с выраженной болезненностью, кровоточивостью, дисгевзией и нарушением питания [24, 47–51].

В клинической симптоматике эзофагитов наблюдаются одинофагия, дисфагия, особенно — боль и затруднение глотания при употреблении жидкой пищи, могут появиться жалобы на одышку и боли в груди, при присоединении инфекционного процесса будет наблюдаться лихорадка. Реже эзофагит может протекать бессимптомно. Чаще всего ограничивается поражением поверхностных слоев слизистой оболочки пищевода и только в исключительных случаях вызывает глубокое воспаление стенки пищевода, которое может привести к образованию стеноза или фистулы.

Наиболее частым специфическим симптомом мукозита желудка и двенадцатиперстной кишки является боль в животе. Боли при типичном течении эрозивно-язвенных поражений локализуются в основном в эпигастральной и периумбиликальной областях. По характеру боли могут быть различными от ноющих до режущих и приступообразных. Характер болевого синдрома зависит от возраста, индивидуальных особенностей больного, состояния его нервной и эндокринной систем, анатомических особенностей эрозивно-язвенного дефекта, степени выраженности функциональных нарушений ЖКТ. Диспепсические симптомы проявляются в виде тошноты, рвоты, чувства тяжести в подложечной области, жжения в эпигастрии и изжоги. С увеличением продолжительности заболевания частота симптомов диспепсии нарастает.

Клинические проявления мукозита кишечника могут варьировать от умеренной диареи до угрожающего жизни энтероколита. У детей отмечаются выраженная диарея с потерей жидкости и белка, потеря аппетита и болевой синдром. Кроме того, данные симптомы могут сопровождаться повышением воспалительных маркеров (C-реактивный белок, прокальцитонин). Учащение дефекаций, изменение консистенции (жидкий, примесь слизи, крови) и увеличение объема стула, иногда появление болезненных тенезмов, вздутие и болезненность при пальпации живота; нередко эти симптомы могут быстро разрешаться, однако в тяжелых случаях приводят к дегидратации и потере массы тела, электролитным нарушениям, угрожающим жизни больного. При постановке диагноза необходимо помнить о дифференциальной диагностике и наиболее частых причинах диарейного синдрома у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями, таких как индуцированный полихимиотерапией мукозит, длительный прием иммуносупрессивных препаратов, нейтропенический энтероколит, вирусное поражение кишечника (ротавирус, аденовирус, цитомегаловирус и др.), Cl. difficile-ассоциированное поражение, бактериальное поражение (Salmonellas spp., Shigella spp., Campylobacter spp.) [52–55].

Диагностика

Для объективизации степени тяжести гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией у детей, были бы очень полезны специфические биомаркеры. Однако до настоящего времени такого идеального биомаркера гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки нет. Как возможный биомаркер, дыхательная проба c

¹³C-сахарозой показана для неинвазивной оценки состояния тонкой кишки у детей [56–58]. Главные недостатки этого метода — специализированное оборудование, необходимое для анализа. Кроме того, образцы выдыхаемого воздуха требуется брать каждые 15 минут в течение 2 часов, что позволяет приравнивать его к инвазивным методам у тяжелобольных детей и создает трудности при проведении у детей раннего возраста [56–59]. Другой дополнительный биомаркер — аминокислота цитруллин. Цитруллин синтезируется исключительно энтероцитами тонкой кишки, поэтому является надежным маркером массы энтероцита [60]. В доклинических исследованиях гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного метотрексатом у крысы, уровень цитруллина в крови был связан с длиной ворсинки [61–64]. Кроме того, в доклиническом исследовании снижение цитруллина было взаимосвязано с атрофией слизистой оболочки, независимо от рациона крыс [65]. Также в нескольких клинических исследованиях у взрослых больных снижение аминокислоты цитруллин в крови коррелировало с тяжестью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки кишечника и низкая концентрация цитруллина была достоверно связана с бактериемией [57–59, 66, 67]. Цитруллин, как показали исследования, является маркером гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией, у детей с онкологическими заболеваниями. Цитруллин сравнивали по шкале оценки NCI-CTCAE с выраженностью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки тонкой кишки, уровнем ИЛ-8 в крови и стуле, фекальным кальпротектином и тестом c ¹³C-сахарозой у детей с воспалением слизистой оболочки, больных раком. Из всех этих параметров уровень цитруллина в крови сильнее всех коррелировал с критериями NCI-CTCAE, что позволяет обнаружить даже субклиническое воспаление слизистой оболочки ЖКТ [68]. Таким образом, цитруллин крови является возможным диагностическим инструментом воспаления слизистой оболочки тонкой кишки.

Для оценки степени тяжести мукозита используется шкала критериев тяжести мукозита (токсичности) NCI-CTC (табл. 1) [46, 69].

Причины мукозита с диарейным синдромом можно определить на основании анамнеза, внимательного клинического осмотра и анализа особенностей полученной больным терапии, тем не менее, в ряде случаев необходимы дополнительные тесты. Должно быть проведено исследование для определения клостридиальных токсинов А и Б в кале. У детей в состоянии нейтропении ректальное обследование делать не следует из-за возможной травматизации слизистой. Можно решиться на эту процедуру в исключительных случаях для выявления источника кровотечения, если таковое имеет место. Методом неинвазивной диагностики является ультразвуковое исследование органов брюшной полости, варианты лучевой диагностики. Инвазивный метод — эндоскопия с возможным взятием образца для гистологического исследования. Могут быть проведены другие исследования, если их результаты повлияют на принятие решений по поводу лечения, в частности микробиологическое исследование стула.

Для оценки степени тяжести используется шкала критериев токсичности NCI CTC (версия 3.0) [69] (табл. 2).

Профилактика и лечение

В качестве мер профилактики развития мукозита рекомендуются [70]:

• полноценная санация ротовой полости до начала противоопухолевого лечения;
• криотерапия (рассасывание кусочков льда за 15 минут до начала и в течение 30 минут во время введения противоопухолевых препаратов);
• систематический осмотр слизистой оболочки ротовой полости;
• энергичное полоскание ротовой полости не менее 5–6 раз в день (после приема пищи, перед сном) с использованием 0,9% физиологического раствора хлорида натрия или слабого солевого раствора (1/4–1/2 чайной ложки соли на 200 мл воды);
• использование мягкой зубной щетки, нераздражающей зубной пасты, исключение частого применения зубной нити и др.

При возникновении мукозита назначается терапия, направленная на купирование и ослабление субъективных симптомов, уменьшение воспаления, репарацию повреждений, профилактику инфекционных осложнений:

• диета с включением в рацион мягкой, теплой, не раздражающей, термически обработанной пищи;
• очищающие средства: 3% раствор перекиси водорода, раствор натрия бикарбоната, орошение 0,05% раствором хлоргексидина, другие аналогичные средства;
• антиоксиданты (витамин Е), аппликации 10% метилурациловой мазью;
• местные анальгетики: 1–2% раствор лидокаина, раствор анестезина, новокаин и др.;
• при мукозитах 3–4 степени: наркотические анальгетики, инфузионная терапия, парентеральное питание, антибиотики и противомикробная терапия.

К местным средствам можно также отнести обработку полости рта маслом шиповника, облепихи, раствором прополиса, витамином В

₁₂ [71]. Другие методы лечения [71–75] представлены в табл. 3.

При мукозитах с диарейным синдромом важно поддержание водного баланса. Могут использоваться растворы для оральной регидратации. При выраженной диарее или при рвоте показана внутривенная регидратация с коррекцией электролитных и других обменных нарушений (например, восполнение потери альбумина) [79]. Возможно применение препаратов сорбентов. Лечебные протоколы, включающие препараты с высоким риском развития диареи, должны предусматривать комплекс мер, направленных на профилактику развития этого осложнения (адекватная инфузионная терапия, поддержание электролитного баланса, парентеральное питание, в отдельных случаях — назначение лоперамида).

Для профилактики и лечения диареи важное значение имеет соблюдение диеты. Основы диетического питания это высококалорийная, механически и химически щадящая пища с достаточным количеством белка и витаминов. Рекомендовано исключить продукты, способствующие процессу брожения в кишечнике (виноград, сливы; кисломолочные продукты), и увеличить потребление продуктов, богатых крахмалом (рис, бананы, сухари). Необходима коррекция питьевого режима — обильное питье (не менее 3–4 л в сутки), которое позволяет во многих случаях избежать парентерального введения растворов и электролитов. С этой целью используются безалкогольные мягкие напитки (кисель, чай), минеральная вода (Ессентуки, Нарзан и др.) или растворы для оральной регидратации до 1000–1500 мл в сутки. Симптоматическая терапия диареи у онкологических больных осуществляется с учетом ее конкретного патогенеза и в общем виде заключается в назначении диеты, препаратов, уменьшающих перистальтику кишечника, противовоспалительных, вяжущих средств, биологически активных веществ, нормализующих кишечную флору, антибиотиков. Кроме того, при наличии болевого синдрома назначаются анальгетики, спазмолитики. Дополнительными средствами лечения диареи могут быть биопрепараты. Продолжающаяся более 48 ч диарея может потребовать введения синтетического аналога соматостатина, при присоединении лихорадки — назначение антибиотиков и проведение инфузионной терапии для компенсации электролитных нарушений, предотвращения гиповолемии и шока [80].

Заключение

Мукозит является потенциальным осложнением системного противоопухолевого лечения. Наиболее опасным является поражение нескольких отделов ЖКТ, приводящее к расстройству водно-электролитного баланса, нарушению абсорбции в желудочно-кишечном тракте и ограничению потребления пищи в связи с болевым синдромом в верхних и нижних отделах ЖКТ. Следствием таких нарушений является нутритивная недостаточность, повышение риска развития инфекционных осложнений, длительности использования парентерального питания, использование наркотических анальгетиков и затрат на лечение. Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний по механизму действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования. Таким образом, тщательный контроль над пациентами, выявление причинных механизмов токсичности и своевременное начало адекватной терапии позволяют быстро и полностью купировать развившиеся осложнения и продолжить противоопухолевое лечение.

Литература

1. Luger S. M., Stadmauer E. A. Noninfectious complications of bone marrow transplantation. In: Mandell B. F., ed. Acute rheumatic and immunological diseases. Management of the critically ill patient. New York: Marcel Dekker, 1994; 239–256.
2. Мень Т. Х., Валентей Л. В., Поляков В. Г. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей. Детская онкология: Национальное руководство / Под ред. М. Д. Алиева, В. Г. Полякова, Г. Л. Менткевича, С. А. Маяковой. М.: РОНЦ, 2012. С. 30–47.
3. Менткевич Г. Л., Маякова С. А. Лейкозы у детей. М.: Практическая медицина, 2009. 384 с.
4. Белогурова М. Б. Детская онкология. СПб: CпецЛит, 2002. С. 137–138.
5. Саржевский В. О., Смирнова Е. Г., Мельниченко В. Я. Изменения желудочно-кишечного тракта при высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации костного мозга у пациентов с онкогематологическими заболеваниями // Клиническая онкогематология. 2014; 7 (3): 43–353.
6. Peterson D. E. New strategies for management of oral mucositis in cancer patients // J Support Oncol. 2006; 4 (2 Suppl 1): 9–13.
7. Keefe D. M. Intestinal mucositis: mechanisms and management // Current Opinion in Oncology. 2007; 19: 323–327.
8. McDonald G. B., Sale G. E. The human gastrointestinal tract after allogeneic marrow transplantation. In: Sale G. E., Shulman H. M., eds. The pathology of bone marrow transplantation. New York: Masson, 1984; 77–103.
9. Wolford J. L., McDonald G. B. A problem-oriented approach to intestinal and liver disease after marrow transplantation // J Clin Gastroenterol. 1988; 10: 419–433.
10. Keenan A. M. Nutritional support of the bone marrow transplant patient // Nurs Clin North Am. 1989; 24: 383–393.
11. Boer C. C., Correa M. E. P., Miranda E. C. M., Souza C. A. Taste disorders and oral evaluation in patients undergoing allogeneic hematopoietic SCT // Bone Marrow Transplantation. 2010; 45: 705–711.
12. Muscaritoli M., Grieco G., Capria S., Iori A. P., Rossi Fanelli F. Nutritional and metabolic support in patients undergoing bone marrow transplantation // Am J Clin Nutr. 2002, Feb; 75 (2): 183–190.
13. Кучер М. А., Голощапов О. В., Ганапиев Б. А., Афанасьев Б. В. Нутритивная и метаболическая терапия у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2009; XVI (02): 10–17.
14. Скворцова Ю. В., Скоробогатова Е. В., Масчан А. А. Поражение гастроинтестинального тракта после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови у детей // Вопросы детской диетологии. 2009; 7 (2): 36–40.
15. Fegan C., Poynton C. H., Whittaker J. A. The gut mucosal barrier in bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. 1990; 5: 373–377.
16. Gluckma E., Rocha V., Boyer-Chammard A., Locatelli F., Arcese W., Pasquini R. Outcome of cord blood transplantatio (from related and unrelated donors. Eucord Transplant Group and the European Blood and Marrow Transplantation group // Engl J Med. 1997 7; 337 (6): 373–381.
17. Тамулевичюте Д. И., Витенас А. М. Болезни пищевода и кардии. М.: Медицина, 1986. 224: 112.
18. Benson C. A. Treating opportunistic infections among HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutesof Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Disease Society of America // MMWR Recomm Rep. 53: 1–112.
19. Paris F., Fuks Z., Kang A. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice // Science. 2001; 293: 293–297.
20. Wearing H. J., Sherratt J. A. Keratinocyte growth factor signaling: a mathematical model of dermalepidermal interaction in epidermal wound healing // Math. Biosci. 2000; 165: 41–62.
21. Sonis S. T., Elting L. S., Keefe D., Peterson D. E. Perspectives on cancer therapy induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology and consequences for patients // Cancer Supplement. 2004; 100 (9): 1995–2025.
22. Barasch A., Peterson D. E. Risk factors for ulcerative mucositis in cancer patients: Unanswered questions // Oral Oncol. 2003; 39 (2): 91–100.
23. Rubenstein E. B., Peterson D. E., Schubert M., Keefe D. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy–induced oral and gastrointestinal mucositis // Cancer. 2004; 100 (9 Suppl): 2026–2046.
24. Бобров А. П., Ткаченко Т. Б. Изменения слизистой оболочки рта у онкологических больных на фоне проводимой химиотерапии // Стоматология. 2006. № 6. С. 10–11.
25. Otmani N., Alami R., Hessissen L., Mokhtari A. Determinants of severe oral mucositis in paediatric cancer patients: a prospective study // Int. J. Paediatr. Dent. 2010; 21 (3): 210–216.
26. Ps S. K., Balan A., Sankar A., Bose T. Radiatio (induced oral mucositis // Indian J. Palliat. Care. 2009; 15 (2): 95–102.
27. Shubert M. M., Peterson D. E. Oral complications of hematopoietic cell transplantation. In: F. R. Appelbaum, S. J. Forman, R. S. Negri. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 4 th ed. Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009: 589-16-07.
28. Борис С. П., Попруженко Т. В., Марейко Ю. Е., Гущина Л. М. Оральный мукозит у детей при лечении острого лимфобластного лейкоза методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Мед. журн. 2013; (3): 52–55.
29. Broadfield L., Hamilton J. Best Practice Guidelines for the Management of Oral Complications from Cancer Therapy // Supportive Care Cancer Site Team, Cancer Care Nova Scotia. 2006: 4–5.
30. Дурнов Л. А., Голдобенко Г. В., Курмашов В. И. Детская онкология. М.: Литера, 1997. 382 с.
31. Otmani N., Alami R., Soulaymani A., El Mokhtari A. Sex, age and ABO blood groups in chemotherapy-induced oropharyngeal mucositis // Minerva Stomatol. 2008; 57 (10): 505–509.
32. Chen C. F., Wang R. H., Cheng S. N., Chang Y. C. Assessment of chemotherapy-induced oral complications in children with cancer // J. Pediatr. Oncol. Nurs. 2004; 21 (1): 33–39.
33. Crawford J., Dale D. C., Lyman G. H. Chemotherapy-induced neutropenia: risks, consequences, and new directions for its management // Cancer. 2004; 100 (2): 228–237.
34. Lockhart P. B., Sonis S. T. Relationship of oral complications to peripheral blood leukocyte and platelet counts in patients receiving cancer chemotherapy // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1979; 48 (1): 21–28.
35. Stiff P. Mucositis associated with stem cell transplantation: current status and innovative approaches to management // Bone Marrow Transplant. 2001. Suppl. 27. S3-S11.
36. Zalcberg J., Kerr D., Seymour L., Palmer M. Haematological and non-haematological toxicity after 5-fluorouracil and leucovorn in patients with advancedcolorectal cancer is significantly associated with gender, increasing age and cycle number. Tomudex International Study Group // Eur. J. Cancer. 1998; 34 (12): 1871–1875.
37. Иванова О. В. Прогнозирование, профилактика и лечение осложнений в полости рта у больных, получающих цитостатики и лучевую терапию: Автореф. дис. … к.м.н. Астрахань, 2001. 22 с.
38. Попруженко Т. В., Углова Т. А., Борис С. П. Современное состяние химиотерапевтического орального мукозита // Совр. стоматология. 2011. (2): 14–20.
39. Antonadou D., Pepelassi M., Synodinou M., Puglisi M. Prophylactic use of amifostine to prevent radiochemotherapyinduced mucositis and xerostomia in head-and-neck cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 52 (3): 739–747.
40. Fadda G., Campus G., Lugliè P. Risk factors for oral mucositis in paediatric oncology patients receiving alkylant chemotherapy // BMC Oral Health. 2006. 6: 13.
41. Jemal A., Tiwari R. C., Murray T., Ghafoor A. Cancer statistics, 2004 // CA Cancer J. Clin. 2004; 54 (1): 8–29.
42. Pilotte A. P., Hohos M. B., Polson K. M., Huftalen T. M. Managing stomatitis i (patients treated with Mammalian target of rapamycin inhibitors // Clin. J. Oncol. Nurs. 2011; 15 (5): E83–89.
43. Jansma J., Vissink A., Bouma J., Vermey A. A survey of prevention and treatment regimens for oral sequelae resulting from head and neck radiotherapy used in Dutch radiotherapy institutes // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992; 24 (2): 359–367.
44. Lalla R. V., Brennan M. T., Shubert M. M. Oral complications of cancer therapy. In: J. A. Yagiela, F. J. Dowd, B. S. Johnson, eds. Pharmacology and Therapeutics for Dentistry. 6 th ed. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2011: 782–798.
45. Mathur V. P., Dhillon J. K., Kalra G. Oral health in children with leukemia // Indian J. Palliat. Care. 2012; 18 (1): 12–18.
46. Keefe D. M. Mucositis guidelines: what have they achieved, and where to from here? // Support Care Cancer. 2006; 14 (6): 489–491.
47. Канаев С. В., Гершанович М. Л. Роль препарата Тантум Верде в профилактике и лечении поражений слизистой оболочки полости рта при цитостатической терапии и облучении у онкологических больных // Вопр. онкологии. 2004; 50 (5): 618–622.
48. Телетаева Г. М. Профилактика и лечение желудочно-кишечных осложнений лекарственной терапии (тошнота и рвота, мукозиты, диарея) // Практ. онкология. 2009; 10 (3): 158–167.
49. Emidio T. C., Maeda Y. C., Caldo-Teixeira A. S., Puppin-Rontani R. M. Oral manifestations of leukemia and antineoplastic treatment — a literature review (part II) // Braz. J. Health. 2010; (1): 136–149.
50. Epstein J. B., Thariat J., Bensadoun R. J., Barasch A. Oral complications of cancer and cancer therapy: from cancer treatment to survivorship // CA Cancer J. Clin. 2012; 62 (6): 400–422.
51. Karthaus M., Rosenthal C., Ganser A. Prophylaxis and treatment of chemo- and radiotherapy-induced oral mucositis — are there new strategies? // Bone MarrowTransplant. 1999; 24 (10): 1095–1108.
52. Bobak D. A. The molecular pathogenesis of Clostridium difficile associated disease // Curr Infect Dis Rep. 2008; 10: 111–115.
53. Bobak D. A. Use of nitazoxanide for gastrointestinal tract infections: treatment of protozoan parasitic infection and beyond // Curr Infect Dis Rep. 2006; 8: 91–95.
54. Cohen S. H., Gerding D. N., Johnson S., Kelly C. P., Loo V. G., McDonald L. C. Society for Healthcare Epidemiology of America; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults. 2010 update by Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases of America (IDSA) // Infect Control Hosp Epidemiol. 2010; 31 (5): 431–55.
55. Drekonja D. M., Butler M., MacDonald R., Bliss D., Filice G. A., Rector T. S. Comparative effectiveness of Clostridium difficile treatments: a systematic review // Ann Intern Med. 2011, 20; 155 (12): 839–847.
56. Tooley K. L., Saxon B. R., Webster J., Zacharakis B., McNeil Y., Davidson G. P. A novel non-invasive biomarker for assessment of small intestinal mucositis in children with cancer undergoing chemotherapy // Cancer Biol Ther. 2006; 5: 1275–1281.
57. Tooley K. L., Howarth G. S., Butler R. N. Mucositis and non-invasive markers of small intestinal function // Cancer Biol Ther. 2009; 8: 753–758.
58. Wardill H. R., Bowen J. M., Gibson R. J. Biomarkers of small intestinal mucosal damage induced by chemotherapy: an emerging role for the 13 C sucrose breath test // J Support Oncol. 2013; 11: 61–67.
59. Gibson R. J., Bowen J. M. Biomarkers of regimen-related mucosal injury // Cancer Treat Rev. 2011; 37: 487–493.
60. Crenn P., Vahedi K., Lavergne-Slove A., Cynober L., Matuchansky C., Messing B. Plasma citrulline: a marker of enterocyte mass in villous atrophy-associated small bowel disease // Gastroenterology. 2003; 124: 1210–1219.
61. Fijlstra M., Rings E. H., Verkade H. J., van Dijk T. H., Kamps W. A., Tissing W. J. Lactose maldigestion during methotrexate-induced gastrointestinal mucositis in a rat model // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011; 300: G283–291.
62. Fijlstra M., Schierbeek H., Voortman G., Dorst K. Y., van Goudoever J. B., Rings E. H. Continuous enteral administration can enable normal amino acid absorption in rats with methotrexate-induced gastrointestinal mucositis // J Nutr. 2012; 142: 1983–1990.
63. Fijlstra M., Rings E. H., van Dijk T. H., Plosch T., Verkade H. J., Tissing W. J. Continuous enteral administration can overcome the limited capacity to absorb glucose in rats with methotrexate-induced gastrointestinal mucositis // Support Care Cancer. 2013; 21: 863–871.
64. Fijlstra M., Tissing W. J., Stellaard F., Verkade H. J., Rings E. H. Reduced absorption of long-chain fatty acids during methotrexate-induced gastrointestinal mucositis in the rat // Clin Nutr. 2013; 32: 452–459.
65. Boukhettala N., Leblond J., Claeyssens S., Faure M., Le Pessot F., Bole-Feysot C. Methotrexate induces intestinal mucositis and alters gut protein metabolism independently of reduced food intake // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296: E 182–190.
66. Herbers A. H., Blijlevens N. M., Donnelly J. P., de Witte T. J. Bacteraemia coincides with low citrulline concentrations after high-dose melphalan in autologous HSCT recipients // Bone Marrow Transpl. 2008; 42: 345–349.
67. Lutgens L. C., Deutz N., Granzier-Peeters M., Beets-Tan R., De Ruysscher D., Gueulette J. Plasma citrulline concentration: a surrogate end point for radiationinduced mucosal atrophy of the small bowel. A feasibility study in 23 patients // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60: 275–285.
68. Van Vliet M. J., Tissing W. J., Rings E. H., Koetse H. A., Stellaard F., Kamps W. A. Citrulline as a marker for chemotherapy induced mucosal barrier injury in pediatricpatients // Pediatr Blood Cancer. 2009; 53: 1188–1194.
69. Common Terminology Criteria for Adverse Evens (CTCAE-3) Version 3.0 12.12.2003.
70. Pico J. L., Garavito A. A., Naccache P. Mucositis: Its occurrence, consequences, and treatment in the oncology setting // Oncologist. 1998; 3: 446–451.
71. Кондратьев В. Б. Осложнениея химиотерапии рака ободочной кишкии методы их лечения // Практическая онкология. 2000; 1 (1): 31–36.
72. Clarkson J., Worthington H., Edeт O. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment // Cochrane Database Syst Rev. 2003; 3: CD000978.
73. Filicko J., Lazarus H. M., Flomenberg N. Mucosal injury in patients undergoing hematopoietic progenitor cell transplantation: new approaches to prophylaxis and treatment // Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 1–10.
74. Köstler W. J., Hejna M., Wenzel C., Zielinski C. C. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment // CA Cancer J Clin. 2001, Sep.; 51 (5): 290–315.
75. Plevova P. Prevention and treatment of chemotherapy- and radiotherapy-induced oral mucositis: a review // Oral Oncol. 1999; 35: 453–470.
76. Tooley K. L., Saxoт B. R., Webster J., Zacharakis B., McNeil Y., Davidsoт G. P. A novel non-invasive biomarker for assessment of small intestinal mucositis iт childreт with cancer undergoing chemotherapy // Cancer Biol Ther. 2006; 5: 1275–1281.
77. Blijlevens N. M., Lutgens L. C., Schattenberg A. V., Donnelly J. P. Citrulline: a potentially simple quantitative marker of intestinal epithelial damage following myeloablative therapy // Bone Marrow Transpl. 2004; 34: 193–196.
78. Filicko J., Lazarus H. M., Flomenberg N. Mucosal injury in patients undergoing hematopoietic progenitor cell transplantation: new approaches to prophylaxis and treatment // Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 1–10. Specialist Palliative Care: A Stattment of Defintions. Ocassional Paper 8. National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services. London, 1995.
79. U. S. Public Health Service. The management of acute diarrhea in children. MMWR 1992; 41: RR-16.
80. Орлова Р. В. Коррекция желудочно-кишечных осложнений у онкологических больных. Практическая онкология: избранные лекции. СПб, 2004. С. 44–48.

---

Е. К. Донюш, кандидат медицинских наук
О. А. Тиганова, кандидат медицинских наук
М. Н. Абузин
С. В. Бельмер¹, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: belmersv@mail.ru