Технология определения перспективы применения антимикробных препаратов при нозокомиальной пневмонии, вызванной

Нозокомиальная пневмония занимает 3-е место в структуре всех госпитальных инфекционных осложнений после инфекций мягких тканей и мочевых путей, составляя 15–18% [1, 2]. Возникновение нозокомиальной пневмонии удлиняет койко-день, удорожает лечение, повышает риск летальных исходов [3]. Наиболее часто с респираторными инфекциями синегнойной этиологии сталкиваются пациенты отделения реанимаций и интенсивной терапии (ОРИТ), особенно находящиеся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [4]. В этой группе пациентов 30% трахеобронхитов и 24% пневмоний имеют синегнойную этиологию [5, 6]. Особенное значение нозокомиальная пневмония, вызванная

Pseudomonas aeruginosa, имеет в многопрофильных стационарах хирургического профиля, включающих ожоговый центр, нейрососудистый блок, кардиоваскулярный центр, гнойно-септическую реанимацию и т. д. [7, 8]. По данным ресурса PubMed только в 2013 г. инфекциям, вызванным Pseudomonas aeruginosa, посвящено более 2700 г. научных публикаций [4]. Еще в 2003 г. по результатам многоцентрового российского исследования чувствительности Pseudomonas aeruginosa к антимикробным препаратам было сделано заключение о существенных различиях в уровнях резистентности Pseudomonas aeruginosa, выявленных в ОРИТ различных ЛПУ, необходимости проведения постоянного мониторинга за антибиотикорезистентностью с целью составления больничного формуляра антибиотиков [9]. Однако эксперты считают, что хотя определенный прогресс антибактериальной терапии тяжелых госпитальных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, существует, частота неудач остается крайне высокой [10]. В этой связи представлялось важным разработать технологию определения перспективы применения антимикробных препаратов для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, вызванной Pseudomonas aeruginosa, и обоснования внесения своевременных изменений в больничный формуляр.

Целью настоящей работы являлась разработка технологии определения перспективы применения антимикробных препаратов при нозокомиальной пневмонии, вызванной

Pseudomonas aeruginosa, и внесения изменений в больничный формуляр антимикробных препаратов.

Задачи исследования:

1. Построить на основании данных за 13-летний период краткосрочный прогноз представительства Pseudomonas aeruginosa в структуре возбудителей нозокомиальных пневмоний.
2. Продемонстрировать результаты оценки чувствительности Pseudomonas aeruginosa, полученных из мокроты, в течение 5-летнего периода к цефепиму, цефоперазону/сульбактаму, амикацину, ципрофлоксацину, имипенему/циластатину, меропенему, дорипенему.
3. Определить ежегодные затраты на закупку антимикробных средств с антисинегнойной активностью.
4. Установить наличие корреляционных связей между долей затрат на потенциально эффективные антимикробные препараты и качественными показателями работы стационара, между показателями чувствительности микроорганизмов и качественными показателями работы стационара.
5. Сформулировать основные положения технологии определения перспективы использования антимикробных препаратов и обоснования внесения изменения в больничный формуляр антимикробных средств.

Материалы и методы исследования

Выделение и идентификация возбудителей из мокроты больных, находящихся на лечении в БУЗОО ГК БСМП № 1 г. Омска за период с 2003 по 2015 гг., осуществляли диско-диффузионным методом. Результаты оценивали в соответствии с МУК 4.2.1890–04 и рекомендациями CLSI2008 [11]. Оценку чувствительности

Pseudomonas aeruginosa к дорипенему производили по данным I квартала 2016 г. на основании «Инструкции по применению дисков с дорипенемом», утвержденной директором ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера А. Б. Жебруном от 18.02.2015 г. Качественные показатели работы стационара компилировали из годовых государственных отчетов БУЗОО ГК БСМП № 1 в МЗ ОО. Закупку и потребление антимикробных препаратов изучали посредством АВС, VEN-анализа по данным электронных накладных больничной аптеки [12]. Учитывали все результаты бактериологического исследования мокроты, полученные в каждый год периода наблюдения. Частоту выявления признака «чувствительность/резистентность» устанавливали методом гистограмм. Статистическим методом определяли поисковый интегральный прогноз [13]. Для установления взаимосвязи признаков применен непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена. Коэффициент корреляции может принимать значения от минус единицы до единицы, причем при значении 1 имеет место строго прямая связь, а при значении минус один — строго обратная связь. Если коэффициент корреляции равен нулю, то связь между величинами практически отсутствует. Чем ближе модуль коэффициента корреляции к единице, тем более сильной является связь между измеряемыми величинами. При использовании коэффициента ранговой корреляции условно оценивали тесноту связи между признаками, считая значения коэффициента, равные 0,3 и менее, — показателями слабой тесноты связи; значения более 0,4, но менее 0,7 — показателями умеренной тесноты связи, а значения 0,7 и более — показателями высокой тесноты связи. Статистическую значимость полученного коэффициента оценивали при помощи t-критерия Стьюдента [14]. Уровень значимости различий принимали как р < 0,05. Расчеты проводили на базе прикладного пакета статистических программ Statistica 6.0 [15].

Результаты и их обсуждение

По данным нашего исследования Pseudomonas aeruginosa занимала существенную долю в структуре респираторных, раневых, мочевых и ангиогенных патогенов (табл. 1). Однако самой высокой долей Pseudomonas aeruginosa отличалась именно мокрота. Так, если в структуре раневого содержимого она составляла от 7,77% в 2013 г. до 12,46 в 2005 г., в уропатогенах — от 2,98% в 2015 г. до 14,52% в 2003 г., в крови — от 7,87% в 2005 г. до полного отсутствия в 2014 г., то в структуре мокроты минимальное содержание Pseudomonas aeruginosa зарегистрировали в 2004 г. — 1,01%, а максимальное — 41,98% в 2014 г. (табл. 1). Построение поискового интервального прогноза содержания Pseudomonas aeruginosa в структуре мокроты показало, что доля этого возбудителя будет увеличиваться и к 2018 г. составит 46,61 ± 0,66 (рис. 1).

На протяжении последних 5 лет антисинегнойная активность цефепима по отношению к Pseudomonas aeruginosa, полученной из мокроты больных, оставалась очень низкой (табл. 2, рис. 2). Среднее значение диаметра зоны торможения роста колоний (d) Pseudomonas aeruginosa цефепимом никогда не достигало контрольного значения (К), равного 18 мм [Смол04], а в 2011 г. и в 2015 г. оставалось минимальным — 8,5 мм (табл. 2, рис. 2). Только в 2012 г. медиана диаметра зоны торможения роста колоний (М) была 20 мм (табл. 2, рис. 2), и это обусловливало 50% вероятность успешного применения цефепима, а во все остальные годы только верхний перцентиль (V_в) был равен или превышал К (табл. 2), следовательно, успешность применения цефепима могла бы оцениваться не выше 25%.

Анализ распределения вариант значений диаметров зон торможения роста колоний Pseudomonas aeruginosa под влиянием амикацина показал, что на протяжении всего периода наблюдения чувствительность Pseudomonas aeruginosa к этому аминогликозиду неуклонно снижалась, в частности, в 2011 г. d равнялось 15,6 мм (К = 18 мм), а в 2015 г. всего 8,5 мм (табл. 2, рис. 2). В начале периода, в 2011 и в 2012 гг., М составляла 19 и 22,5 мм соответственно, но уже с 2013 г. этот показатель сохранялся на нулевой отметке и только V_в превышал К и находился в пределах от 20 до 24 мм (табл. 2). Таким образом, перспектива успешного применения амикацина у пациентов с нозокомиальной пневмонией, вызванной Pseudomonas aeruginosa, в 2011–2012 гг. составляла 50%, а в 2013–2015 гг. не выше 25%.

Активность ципрофлоксацина в отношении Pseudomonas aeruginosa была ниже, чем у амикацина. Так, d во все годы периода наблюдения было очень низким: от 16,2 мм в 2011 г. до 11,3 мм в 2015 г. при К = 21 мм (табл. 2, рис. 2). Только в 2014 г. М составила 21 мм, что предопределяло возможную 50% эффективность ципрофлоксацина. Во все остальные годы значение V_в фиксировали в пределах 23–26 мм (табл. 2), но, к сожалению, частота встречаемости чувствительных к ципрофлоксацину колоний Pseudomonas aeruginosa не превышала 25%.

Драматически выглядит снижение чувствительности Pseudomonas aeruginosa

к карбапенемам. Так, в 2011 г. d для имипенема/циластатина составило 17,3 мм, меропенема — 22,3 мм при К = 16 мм, а значение М составило 24 мм (табл. 2, рис. 2). К имипенему/циластатину в 2012 г. d сохранялось высоким — 18,7 мм, М — 23 мм, в отношении меропенема динамику в 2012 г. оценить не удалось из-за недостаточного объема выборки (табл. 2). Однако в 2013 г. d снизилось для имипенема/циластатина до 14,5 мм (для меропенема — 14,4 мм), хотя М еще выше контрольного значения и составило 17 мм для имипенема/циластатина, 18 мм — для меропенема (табл. 2). Другими словами, в 2011 г. вероятность успешного применения карбапенемов при нозокомиальной пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, составляла 100%, в 2013 г. всего 50%. Но в оставшиеся 2 года периода наблюдения чувствительность Pseudomonas aeruginosa к карбапенемам еще более снизилась и прогнозируемый порог «успешности» не превысил 25%. В частности, к имипенему/циластатину в 2014 г. d равнялось 12,6 мм, М — 15 мм и только V_в — 26 мм, к меропенему в 2015 г. — d составило всего 6,9 мм, медиана вовсе была нулевой и даже V_в не превысил 12 мм (табл. 2).

В этой связи особенного внимания заслуживает оценка чувствительности Pseudomonas aeruginosa к дорипенему. По результатам I квартала 2016 г. d составило 17,25 мм при К = 19 мм, при этом М равнялась 21 мм, а V_в — 26 мм (рис. 2). Полученные данные подтверждают характеристику дорипенема как карбапенема с максимальной антисинегнойной активностью, а также сведения об отсутствии между имипенемом/циластатином, меропенемом и дорипенемом перекрестной резистентности [16].

Самым высоким потенциалом активности в отношении Pseudomonas aeruginosa характеризовался цефоперазон/сульбактам. На протяжении всего периода наблюдения все статистически полученные значения диаметров зоны торможения роста колоний Pseudomonas aeruginosa этим антибиотиком были выше К = 16 мм. Так, в 2014 г. зафиксировали d = 20,65 мм, М = 23 мм, V_н = 17 мм, V_в = 24 мм, в то время как в 2011 г. d = 21,38 мм, М = 24 мм, V_н = 20 мм, V_в = 26 мм (табл. 2, рис. 2).

Анализ затрат на приобретение противомикробных средств с антисинегнойной активностью показал, что малоэффективные цефепим, амикацин и ципрофлоксацин закупались в незначительных долях финансирования (табл. 3). В частности, в 2012 г. цефепим и амикацин не закупали вообще, а увеличение затрат на приобретение цефепима с 1,13% в 2013 г. до 9,5% в 2014 г. не сопровождалось положительной тенденцией изменения качественных показателей работы стационара, поскольку летальность в ОРИТ увеличилась с 11,92 в 2013 г. до 12,42 в 2014 г. Низкие затраты на приобретение ципрофлоксацина вполне объяснимы с точки зрения низкой чувствительности к нему Pseudomonas aeruginosa. Так, несмотря на то, что в 2012 г. на закупку ципрофлоксацина выделялось 4,69%, а в 2013 г. — 0, тем не менее, летальность в ОРИТ снизилась с 15,82 в 2012 г. до 11,92 в 2013 г. (табл. 3). Динамика доли затрат на приобретение цефоперазона/сульбактама от 0 в 2012 г. до 8,37% в 2015 г. совпадала с динамикой качественных показателей работы стационара. Именно в 2012 г. при отсутствии закупки цефоперазона/сульбактама (что в контексте данной работы подчеркивает совещательный характер службы клинической фармакологии, не имеющей весомого административного ресурса) летальность в ОРИТ составила 15,82, средний койко-день — 4,34, в то время как в 2015 г. при доле затрат на закупку цефоперазона/сульбактама, равной 8,37%, эти показатели стали 12,97 и 2,95 соответственно (табл. 3). Особенно убедительной выглядела характеристика 2013 г., при максимальных затратах на карбапенемы — 61,59%, умеренных на цефоперазон/сульбактам — 4,39%, качественные работы стационара самые лучшие — летальность 11,92, средний койко-день 3,38 (табл. 3).

Для уточнения степени связи между признаками использовали непараметрический метод ранговой корреляции с применением коэффициента Спирмена (табл. 4). Его результаты показали, что статистически достоверным может считаться связь между низким средним значением диаметров зон торможения роста колоний Pseudomonas aeruginosa амикацином и показателем летальности, между средним значением диаметров зон торможения роста колоний Pseudomonas aeruginosa имипенемом/циластатином и средним койко-днем в ОРИТ, между финансовыми затратами на эффективные антибиотики и показателем летальности (табл. 5).

Таким образом, технология определения перспективы использования антимикробных средств при нозокомиальной пневмонии и порядок внесения изменений в больничный формуляр предполагают:

1) изучение структуры респираторных, мочевых, раневых и ангиогенных возбудителей с выделением ведущих патогенов;
2) оценку качественных свойств лидирующих патогенов и построения списка потенциально эффективных противомикробных средств;
3) сравнение результатов оценки качественных свойств микроорганизмов в годовой динамике методом гистограмм;
4) обеспечение высокого рангового положения потенциально эффективных антибиотиков в ряду закупаемых лекарственных позиций;
5) проведение корреляционного анализа между количеством затрачиваемых денег на закупку действительно эффективных антимикробных препаратов и качественными показателями работы стационара.

Выводы

1. Доля респираторной Pseudomonas aeruginosa в мокроте является самой высокой по сравнению с раневой, ангиогеннной, мочевой и к 2018 г. может составить 46% среди всех возбудителей нозокомиальной пневмонии.
2. Потенциал цефепима, амикацина, ципрофлоксацина в отношении успешного применения у пациентов с нозокомиальной пневмонией, вызванной Pseudomonas aeruginosa, низкий и не превышает 25%; имипенема/циластаина и меропенема в 2011 г. оценен как 100%, в 2013 г. как 50%, в 2014–2015 гг. как 25%, дорипеенема как 75%; цефоперазона/сульбактама как 100%.
3. Очевидна целесообразность контроля расходов на приобретение конкретных групп противомикробных препаратов и установка соотношения между величиной затрат на эффективные антибиотики и качественными показателями работы стационара.
4. Чем выше доля затрат на карбапенемы и цефоперазона/сульбактам, тем ниже показатель летальности и меньше средний койко-день; чем выше чувствительность колоний Pseudomonas aeruginosa к амикацину, тем ниже летальность.
5. Для определения перспективы применения антимикробных препаратов при нозокомиальной пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, может быть применена технология с сопоставлением этиологической структуры заболевания, качественных свойств возбудителей с величиной доли выделенных финансов на приобретение антибиотиков и качественными показателями работы стационара.

Литература

1. Авдеев С. Н., Белобородов В. Б., Белоцерковский Б. З. и др. Нозокомиальная пневмония у взрослых: национальные рекомендации / Под ред. академика, проф. А. Г. Чучалина, чл.-корр., проф. Б. А. Гельфанда // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2009. Т. 11. № 2. С. 140–142.
2. Craven D. E. Epidemiology of nosocomial pneumoniae // Chest. 2000. 117 (Sapple 2), 186 S-187S.
3. Гельфанд Б. А., Белоцерковский Б. З., Проценко Д. Н. и др. Нозокомиальная пневмония у взрослых: методические рекомендации // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. Т. 5–6. С. 124–126.
4. Лазарева А. В., Чеботарь И. В., Крыжановская О. А. и др. Pseudomonas aeruginosa: патогенность, патогенез и патология // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015. Т. 17. № 3. С. 170–186.
5. Nseir S., Martin-Loeches I., Makris D. et al. Impact of appropriate antimicrobial treatment on transition from ventilator-associated tracheobronchitis to ventilator-associated pneumoniae // Crit. Care. 2014. 18 (3). R. 129.
6. Chastre J., Fagon J. Y. Ventilator-associated pneumoniae // American J. Respiratory Critical Care Medicina. 2002. 165 (7). 867 S. 903 S.
7. Фоминых С. Г. Потенциал противомикробных средств для лечения нозокомиальной пневмонии в условиях больницы скорой медицинской помощи // Инфекции в хирургии. 2011. Т. 9. С. 37–43.
8. Фоминых С. Г. Прогнозирование структуры возбудителей нозокомиальной пневмонии и оценка годовой динамики качественных свойств респираторных патогенов как основа внесения изменений в протоколы антимикробной терапии // Омский науч. вестн. Сер. ресурсы Земли. 2012. № 2 (114). С. 81–85.
9. Страчунский Л. С., Решедько Г. К., Стецюк О. У. и др. Сравнительная активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии России // Клиническая микробиология и антимикробная химимотерапия. 2003. Т. 5. № 1. С. 35–46.
10. Сидоренко С. В., Резван С. П., Стерхова Г. А., Грудинина С. А. Госпитальная инфекция, вызванная Pseudomonas aeruginosa. Распространение и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия. 1999. № 3. С. 25–34.
11. Семина Н. А. и др. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: методические рекомендации // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. Т. 6, № 4. С. 306–359.
12. Шаповалова М. А., Корецкая Л. Р. АВС- и VEN-анализы затрат на лекарственные средства и медицинских затрат на лечение пациента // Современная фармакоэкономика и фармакорэпидемиология. 2014. Т. 7. № 1. С. 19–21.
13. Гудинова Ж. В. Дружелюбная статистика: анализ и прогнозирование: пошаговые инструкции: пособие для врачей, научных работников, студентов. Омск, 2007. 56 с.
14. Зайцев В. М., Лифляндский В. Г., Маринкин В. И. Прикладная медицинская статистика. СПб: ФОЛИАНТ, 2006. 432 с.
15. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. 3-е изд. М.: Медиасфера, 2006. 312 с.
16. Стецюк. О. У., Андреева И. В., Козлов Р. С. Новый карбапенемовый антибиотик дорипенем: перспектива применения в клинической практике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. Т. 10. № 3. С. 245–259.

---

С. Г. Фоминых*^{, 1}
Т. Е. Перепичкина*, кандидат медицинских наук
Т. П. Рогова**
Е. Н. Рыбина**
Л. А. Зубенко**

* ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
** БУЗОО ГК БСМП № 1, Омск

¹ Контактная информация: stella_fominyh@mail.ru