Липиды это органические субстанции, которые вместе с белками и углеводами составляют основную массу органических веществ организма. Они накапливаются в жировой ткани в виде триглицеридов (ТГ), являясь основным энергетическим веществом. Липиды входят в состав мембран клеток, участвуют в синтезе стероидных гормонов.
Физиология липидного обмена
Липиды без связи с белком нерастворимы или плохо растворимы в воде, но в составе липопротеидных комплексов, состоящих из липидов и белков, легко переходят в раствор. В этом состоянии они обеспечивают транспорт липидов в плазме для доставки последних к тканям организма.
Компонентами липидов являются жирные кислоты (насыщенные, мононенасыщенные, полиненасыщенные), триглицериды, свободный холестерин (ХС), эфиры холестерина (ЭХ), фосфолипиды (ФЛ, сложные липиды).
ТГ — химические соединения глицерина с тремя молекулами жирных кислот. В обыденной жизни их называют жирами. При гидролизе ТГ в адипоцитах в присутствии липопротеиновой липазы (ЛПЛ) из них освобождаются жирные кислоты, которые используются организмом на энергетические цели.
Холестерин (холе — желчь, стерин — жирный) вырабатывается в печени и используется для строительства мембран клеток, синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. В кишечнике желчные кислоты необходимы для эмульгирования и всасывания экзогенного жира.
Основной формой холестерина, циркулирующего в плазме, являются его эфиры (холестерин, связанный с жирной кислотой). Они находятся в виде хорошо растворимых комплексов с белками-транспортерами. Для их образования необходим фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ).
ФЛ — это липиды, в состав которых входят глицерин, жирные кислоты, фосфорная кислота, азотсодержащие соединения. Они являются составной частью клеточных мембран.
В крови ТГ, ХС, ФЛ трансформируются в форме липопротеидов (ЛП), а свободные, не входящие в состав жира, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) в виде комплексов с альбумином [1].
В процессе ультрацентрифугирования изолируются отдельные фракции ЛП: хиломикроны (ХМ) — самые легкие частицы, липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды переходной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).
Белки, которые входят в состав ЛП, обозначаются как аполипопротеины (апо). Они необходимы для транспорта различных липидов (главным образом триглицеридов и эфиров холестерина) от мест синтеза к клеткам периферических тканей, а также для обратного переноса холестерина в печень. Апобелки регулируют активность ферментов — ЛХАТ, ЛПЛ, печеночной триглицеридлипазы (ТГЛ).
Выделяют шесть основных классов аполипопротеинов, обозначаемые буквами (А, В, С, Е, Д, Н). Синтез их происходит преимущественно в печени, кишечнике.
Главными липидами хиломикронов являются ТГ, а их структурным апобелком В48. ЛПОНП на 55% состоят из ТГ, на 20% из холестерина, транспортным белком является апо-В100.
ЛППП образуется из ЛПОНП, содержит 35% холестерина и 25% ТГ и переносится апо-В100. Фракция ЛППП является промежуточным продуктом, предшественником ЛПНП, который образуется в процессе превращения ЛПОНП при участии печеночной липазы. Характеризуется коротким временем жизни в плазме и быстро метаболизируется в ЛПНП.
ЛПНП — конечный продукт гидролиза ЛПОНП. Они являются основными переносчиками холестерина к тканям. Период полураспада составляет 3–4 дня. Примерно 70% общего холестерина связано с ЛПНП. Катаболизм ЛПНП происходит преимущественно в периферических тканях. У человека ежесуточно рецептороопосредованным путем удаляется из плазмы 70–80% ЛПНП. Остальная часть захватывается фагоцитирующими клетками ретикулогистиоцитарной системы. Считают, что это основной атерогенный липопротеид. Апо-В100 составляет более 95% общего белка ЛПНП.
ЛПВП образуются главным образом в печени, но также в кишечнике из экзогенных липидов. Это гетерогенная группа молекул, имеющая различные метаболические роли. ЛПВП абсорбируют свободный холестерин ФЛ, который образуется в плазме под действием ЛХАТ. Высокие уровни ЛПВП оказывают защитное действие от атеросклероза. ЛПВП на 50% состоят из белка апо-А1, апо-Е, апо-С, 25% ФЛ, 20% ХС и 5% ТГ.
Образование комплекса липидов с белком осуществляется через множество рецепторов. Изменения генов, кодирующих рецепторы апобелков, могут нарушать функцию липопротеидов [2].
С пищей поступают разнообразные жирные кислоты в составе ХМ, которые перерабатываются при участии печеночной липазы. Основными липидами, находящимися в плазме крови, являются НЭЖК, ФЛ, ТГ, ХС и ЭХ. У здорового человека ХМ после употребления жиров исчезают из крови через 12 ч после еды.
Важным источником образования жирных кислот являются углеводы. Значительная часть заменимых жирных кислот синтезируется в печени, меньше в адипоцитах из ацетил-коэнзима А, образующегося при превращении глюкозы.
Инсулин является мощным ингибитором активности гормончувствительной ЛПЛ и, следовательно, липолиза в печени и жировой ткани. В адипоцитах высокие уровни глюкозы и инсулина способствуют отложению СЖК в виде ТГ. Инсулин и глюкоза также стимулируют биосинтез СЖК в печени при избыточном ее употреблении. СЖК превращаются в ТГ с последующим образованием ЛПОНП. СЖК захватываются различными клетками и используются в качестве энергетического материала, а при избытке депонируются в виде триглицеридов в ткани.
Расход энергии (липолиз) происходит под контролем адреналина, норадреналина, глюкагона, адренокортикотропного гормона (АКТГ). Образующиеся СЖК захватывают работающие органы.
По содержанию холестерина и ТГ в плазме крови можно судить о природе липопротеидных частиц. Изолированное повышение уровня ТГ указывает на увеличение концентрации ХМ или ЛПОНП. С другой стороны, изолированное повышение уровня холестерина почти всегда свидетельствует об увеличении концентрации ЛПНП. Часто одновременно повышаются уровни ТГ и холестерина. Это может отражать резкое увеличение концентрации ХМ и ЛПОНП [1, 2].
Гиперлипидемия
Содержание липидов в плазме различается у детей вследствие генетических и диетических факторов. Гиперлипопротеинемия (дислипидемия) — это синдромокомплекс, сопровождающийся избыточным уровнем липидов и/или ЛП в плазме крови.
Гиперлипидемия (ГЛП) встречается у 2–10% детей и 40–60% взрослых [2]. ГЛП является важным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний. В крови могут накапливаться ЛП одного или нескольких классов вследствие увеличения образования или секреции либо повышения введения экзогенных компонентов липидов, снижения выведения их из организма. В некоторых случаях имеют место все эти процессы.
Нарушение метаболизма жиров может быть связано с изменением белков, участвующих в жировом обмене (ЛП, апопротеины), рецепторного аппарата ЛП. Механизм этих нарушений может быть обусловлен дефицитом или блоком апобелков и рецепторов ЛП, которые являются важнейшими кофакторами активности ЛПЛ и эндоцитоза макрофагами. Синтез рецепторов ЛПНП угнетается глюкокортикоидами.
ГЛП подразделяют на первичные (1/3) и вторичные (2/3). По механизму развития ГЛП группируют на алиментарные, ретенционные, транспортные. В большинстве случаев они сочетаются.
По классификации ВОЗ разнообразные сочетания ЛП, уровень которых повыш��н при патологии, подразделяют на шесть типов или категорий. Большинство из них может быть обусловлено разными генетическими болезнями. Типы гиперлипопротеинемий следует рассматривать как свидетельство нарушения обмена ЛП, а не как название конкретной болезни.
Первичные ГЛП
Первичная ГЛП 1-го типа (семейная недостаточность липопротеинлипазы) встречается в 1% случаев с аутосомно-рецессивным наследованием, возникающим из-за мутации в гене ЛПЛ. Дефект связан с врожденным или приобретенным дефицитом ЛПЛ. В результате этого нарушения блокируется метаболизм ХМ, что приводит к их чрезвычайному накоплению в плазме. При недостаточной активности ЛПЛ крови нарушается переход жирных кислот из хиломикронов плазмы крови в жировые депо (не расщепляются ТГ). Блокируется выведение ЛП, богатых ТГ. Развивается тяжелая триглицеридемия.
Патология проявляется обычно уже в раннем детском возрасте рецидивами приступов болей в животе. Они обусловливаются панкреатитом, который развивается в связи с образованием токсических продуктов при частичном гидролизе ТГ и ФЛ хиломикронов. Избыток ХМ может вызывать микротромбозы в различных органах.
В клинике у больных обнаруживаются желтые папулы с эритематозным ободком на разных участках кожи и ксантомы в результате отложения больших количеств хиломикроновых триглицеридов в гистиоцитах. ТГ откладываются также в фагоцитах ретикулогистиоцитарной системы, вызывая гепатомегалию, спленомегалию и инфильтрацию костного мозга пенистыми клетками. При обследовании офтальмоскопом можно обнаружить белесую сетчатку и белые сосуды в ней, позволяющие диагностировать липемию сетчатки. Несмотря на резкое повышение содержания ТГ в плазме, развитие атеросклероза не ускоряется.
Диагноз семейной недостаточности липопротеинлипазы следует предполагать при обнаружении молочно-желтой, сливкообразной плазмы крови при стоянии. Диагноз подтверждают отсутствием повышения активности липопротеинлипазы в плазме после введения гепарина, резкого повышения уровня ХМ и ТГ.
Симптоматика становится менее выраженной, если больного переводят на обезжиренную диету. Поскольку ТГ со средней длиной цепи не включаются в ХМ, именно эти жиры и следует использовать в диете для обеспечения ее нормальной калорийности. Больной обязательно должен получать и жирорастворимые витамины.
ГЛП 2-го типа (семейная гиперхолестеринемия) наиболее часто встречающаяся форма. Это аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутацией в гене апо-В100, белка, связывающего ЛПНП с рецептором ЛПНП.
Из-за сниженной активности рецепторов ЛПНП катаболизм этих ЛП блокируется, и их количество в плазме увеличивается пропорционально снижению функции рецепторов. Печень неспособна достаточно эффективно захватывать ЛППП, которые должны превращаться в ЛПНП. Это приводит к нарушению захвата, нарушению выведения ЛПНП и накапливанию общего холестерина в плазме крови. В результате их концентрация увеличивается в 2–6 раз.
Эту форму ГЛП подразделяют на подтипы 2а и 2б. Для первой характерны наряду с повышением ЛПНП и ХС нормальные показатели ЛПОНП и ТГ. При подтипе 2б, описанном в 1973 г., типична комбинированная липидемия: повышение ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, холестерина.
Гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию 2а типа следует предполагать при обнаружении изолированного повышения уровня холестерина в плазме у детей на фоне неизмененной концентрации триглицеридов. Изолированное повышение уровня холестерина обычно обусловливается увеличением концентрации только ЛПНП. При семейной гиперхолестеринемии лишь у половины родственников первой степени родства обнаруживают повышенный уровень холестерина в плазме. В диагностике помогают наличие кожных ксантом. При сборе анамнеза у родственников можно выявить ранние проявления ишемической болезни сердца.
ГЛП 2б типа у детей встречается значительна чаще. Обнаруживают высокое содержание ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП. Избыток ЛПНП инфильтрирует сосудистую стенку, ведет к нерегулируемому накоплению холестерина в клетках, их пенистой трансформации, способствует развитию и раннему прогрессированию атеросклероза и ишемической болезни сердца.
У родственников нередко выявляют гиперинсулинизм, инсулинорезистентность, артериальную гипертензию, урикемию, раннее развитие атеросклероза. При семейной гиперхолестеринемии частота ожирения и сахарного диабета не увеличивается. У больных масса тела, как правило, даже меньше нормы.
Эта форма ГЛП встречается уже у новорожденных. С гомозиготным носительством такие больные умирают в детстве от инфаркта миокарда. В случаях выявления очень высоких показателей холестерина в плазме крови следует обследовать родителей для исключения семейной гиперхолестеринемии.
Поскольку атеросклероз при этом заболевании обусловливается продолжительным повышением уровня ЛПНП в плазме, больных следует перевести на диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров и высоким уровнем полиненасыщенных жиров. Следует исключить сливочное масло, сыр, шоколад, жирные сорта мяса и добавлять полиненасыщенные масла (кукурузное, оливковое, рыбий жир и др.). В этом случае уровень холестерина в плазме у гетерозигот снижается на 10–15% [1].
Семейная ГЛП 3-го типа редко встречающаяся форма. При этом врожденном заболевании в плазме повышены уровни как холестерина, так и ТГ. Это обусловлено накоплением в плазме остатков, образующихся в результате частичного разрушения ЛПОНП. Мутация, определяющая заболевание, поражает ген, кодирующий структуру апопротеина Е — белка, который в норме содержится в ЛППП и остатках хиломикронов. Он с очень большим сродством связывает как рецептор остатков хиломикронов, так и рецептор ЛППП. В плазме крови повышаются ЛПОНП, ЛППП, ТГ. Нарушается превращение ЛПОНП в ЛПНП, снижается уровень ЛПВП. Эти ЛП в большом количестве накапливаются в плазме и тканях, вызывая ксантоматоз и атеросклероз.
ГЛП проявляется после 20 лет. В клинике типично ускоренное склерозирование сосудов сердца, сонных артерий, сосудов нижних конечностей, а следовательно, ранние инфаркты миокарда, инсульты, перемежающаяся хромота и гангрена ног.
Заболевание может сопровождаться ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, гепатозом. Патогномоничным считаются бугорчатые ксантомы, которые локализуются в области локтевых и коленных суставов. Плазма при стоянии становится мутная.
Первичная ГЛП 4-го типа, или семейная триглицеридемия, характеризуется высокой концентрацией ТГ при нормальном или слегка повышенном уровне ХС натощак. Это часто встречающаяся (17–37%) аутосомно-доминантная аномалия. Проявляется в различных периодах детства, но чаще в старшем.
Патогенез первичной триглицеридемии не совсем ясен. Считают, что имеет место избыточная продукция ТГ в присутствии нормального содержания апо-В липопротеинов, вызывающая образование богатых ТГ ЛПОНП в печени. Нет достаточно данных о атерогенности этих липопротеинов [2].
Семейную триглицеридемию можно подозревать при наличии у больного высокого содержания ТГ, ЛПОНП и нормального количества ХС. Заболевание следует подтвердить исследованием липидного спектра у ближайших родственников. При стоянии взятой крови в течение 8 часов в плазме можно обнаружить хлопья. У некоторых пациентов ЛПВП повышены, с чем, возможно, связана низкая атерогенность данной формы ГЛП. Для семейной гипертриглицеридемии ксантомы нехарактерны.
Этот вариант вторичной ГЛП встречается при метаболическом синдроме, сахарном диабете 2-го типа и других эндокринопатиях.
ГЛП 5-го типа, или семейная комбинированная ГЛП, наследуется как аутосомный доминантный признак. Эта форма, сочетающая повышение ТГ и ХМ, имеет признаки 1-го и 4-го типа ГЛП. У близких родственников может быть лишь легкая форма заболевания с умеренной гипертриглицеридемией без гиперхиломикронемии, гиперхолестеринемии, т. е. может характеризоваться гиперлипидемией разных типов. При стоянии плазма образует мутный слой. Мутантный ген неизвестен.
Повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в плазме обнаруживается в пубертатном возрасте и сохраняется на протяжении всей жизни больного. Повышение уровня липидов и ЛП непостоянно: в разные периоды обследования высокие показатели могут снижаться, другие, наоборот, существенно увеличиваться.
В семейном анамнезе часто есть указания на раннее заболевание коронарных артерий. ГЛП смешанного типа обнаруживают примерно у 10% всех больных с инфарктом миокарда. Частота ожирения, гиперурикемии и нарушения толерантности к глюкозе повышена [1].
Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов (декомпенсированный сахарный диабет, гипотиреоз, прием препаратов, содержащих эстрогены). Уровень триглицеридов в плазме может повышаться. В периоды обострений у больных развивается смешанная гиперлипидемия, т. е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и ХМ. После устранения провоцирующих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация триглицеридов возвращается к исходному уровню.
Вторичные ГЛП
Различают базальные и индуцированные ГЛП. Базальные ГЛП обнаруживаются при исследовании крови натощак и являются более тяжелыми и свидетельствуют о глубоких нарушениях метаболизма жиров. Индуцированные (постпрандиальные) ГЛП выявляются после приема углеводов, жиров, гормональных препаратов, выраженной физической нагрузки. К ним относятся алиментарные ГЛ, которые развиваются после избыточного употребления в пище жиров.
Вторичные ГЛП чаще проявляются повышенным содержанием в плазме крови нескольких классов ЛП. Изменение спектра липидов может быть сходным с первичными типами ГЛП. Клинические изменения определяются основным заболеванием. Часто (прежде всего в начале развития патологического процесса) количественные и качественные сдвиги в составе ЛП в плазме крови носят адаптивный характер [3].
Сахарный диабет 1-го типа
Инсулинозависимый сахарный диабет (СД) существенно влияет на метаболизм липидов. Гипертриглицеридемия встречается у большинства больных. Она связана с ролью инсулина в образовании и выведении богатых липидами ЛП из плазмы [1, 3].
При дефиците инсулина увеличивается синтез ТГ, содержание апо-В липопротеинов. Из-за нарушения активности ЛПЛ снижается выведение богатых ТГ частиц. Дефицит инсулина увеличивает липолиз в жировой ткани, следствием чего является высокий приток к печени СЖК. В ней усиливается синтез и секреция ТГ в кровь в составе ЛПОНП как вторичная реакция на повышенную мобилизацию свободных жирных кислот из жировой ткани.
Повышается содержание холестерина в составе ЛПНП, но в меньшей степени. При декомпенсированном СД концентрация в плазме СЖК повышена и коррелирует с уровнем глюкозы в крови.
По мере увеличения продолжительности гипоинсулинемии снижается и скорость удаления ЛПОНП и ХМ из крови вследствие снижения активности липопротеинлипазы, т. к. инсулин необходим для синтеза ЛПЛ в адипоцитах. Развивается диабетическая липимия. Этому способствует глюкагон, который резко возрастает при декомпенсации, усиливая выход СЖК в кровь.
Часть СЖК метаболизируется до ацетила-КоА, который затем превращается в ацетоуксусную и В-оксимасляную кислоты. Данные нарушения липидного обмена напоминают фенотип, характерный для первичной ГЛП 4-го или 5-го типа.
Выраженная липидемия приводит к жировому гепатозу печени и поджелудочной железы, кремовому виду сосудов сетчатки, болям в животе.
Согласно данным В. М. Делягина с соавт. у детей с СД 1-го типа дислипидемические нарушения проявлялись изменениями рисунка паренхимы печени, уплотнением стенок сосудов, изменением соотношения медиа/интима, снижением эластичности сосудов [4].
Кровь имеет молочный цвет, при стоянии появляется сливкообразный слой. Это связано с приобретенным дефицитом ЛПЛ. Но, учитывая распространенность СД, возможно сочетание первичных наследственных нарушений липидного обмена и ГЛП, связанной с абсолютной инсулиновой недостаточностью. Заместительная гормональная терапия быстро уменьшает выраженность липопротеинемии.
Итак, гипертриглицеридемия, повышение уровня холестерина ЛПОНП, неферментативное гликозилирование апопротеидов являются факторами риска развития атеросклероза у больных с СД 1-го и СД 2-го типа. Компенсация диабета снижает тяжесть ГЛП и, следовательно, тормозит развитие атеросклероза.
Ожирение
Среди всех форм ожирения в детском возрасте встречается простая форма (85–90%). Конституциональный фактор является ведущим в генезе данной формы заболевания. Генетическая предрасположенность к ожирению может быть связана с центральной дисрегуляцией энергетического баланса, с увеличением количества адипоцитов и повышенной метаболической активностью последних.
В жировой ткани постоянно происходит синтез и гидролиз липидов, синтез жирных кислот, в том числе из углеводов, их этерификация в нейтральные жиры (ТГ), депонирование и расщепление их с образованием ЖК, использование их для энергетических целей.
Активность ЛПЛ в жировой ткани регулируется инсулином, т. е. инсулин стимулирует захват и накопление циркулирующих СЖК в адипоцитах.
Другой механизм отложения липидов в жировой ткани связан с превращением глюкозы и других углеводов в жиры, который контролирует инсулин. В физиологических условиях одна треть пищевой глюкозы используется на синтез эндогенного жира, у больных с ожирением до двух третей.
В крови больных с ожирением выявляются повышение уровня ХС, ТГ, ЛПНП и снижение ЛПВП. У таких больных понижена толерантность к экзогенным липидам — в ответ на жировую нагрузку у них возникает выраженная пролонгированная гиперлипидемическая реакция. ХМ у данных больных расщепляются медленно, липолитическая активность появляется с запозданием [3].
Важное значение в патогенезе ожирения имеет гиперинсулинемия. Усиленная секреция инсулина вызывает повышенный аппетит. Печень начинает больше синтезировать ТГ.
Метаболический синдром
Ожирение с избыточной массой висцерального жира, сопровождающееся инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсулинемией (ГИ), нарушением углеводного, липидного, пуринового обменов, артериальной гипертензией, систематизируют под термином «метаболический синдром (МС)» [5].
Абдоминальное ожирение способствует увеличению выброса СЖК из адипоцитов в плазму крови и захвату их печенью. Увеличивается в ней синтез ТГ и апо-В липопротеинов, доминируют маленькие частиц ЛПНП. Снижается выработка ЛПВП, нарушается выведение избытка холестерина из организма, повышается содержание глюкозы в крови, увеличивается склонность к тромбообразованию и воспалению. Создаются условия для формирования атеросклеротического процесса. К этому предрасполагает гликирование апобелков, что ухудшает связывание их с липидами. В крови дольше циркулируют гликированные ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП. Увеличивается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Патогенетическая причина МС до настоящего времени не известна, но отмечена тесная взаимосвязь между увеличением массы тела и ИР и ГИ. Абдоминальное ожирение способствует повышенной ИР, вызывая усиленный приток СЖК из адипоцитов к печени. Адипоциты висцеральной жировой ткани, обладая повышенной чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов и низкой к антилипическому действию инсулина, секретируют СЖК, которые препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, что приводит к ГИ [6].
Факторами риска метаболического синдрома у ребенка является наличие у родственников абдоминального ожирения, СД 2-го типа, артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, инсульта и других сосудистых нарушений [2].
Для диагностики МС необходимо оценивать антропометрические измерения, артериальное давление, определение уровня глюкозы, инсулина, С-пептида натощак, липидный спектр. Простой индикатор — ИР-отношение концентрации ТГ натощак к уровню ХС ЛПВП. Если этот индекс 3,5 и более, то это свидетельствует о ИР.
Гипотиреоз
Дислипидемия, сопутствующая гипотиреозу, сопровождается увеличением атерогенных ЛП и снижением содержания антиатерогенных ЛП.
Тиреоидные гормоны влияют на все этапы липидного обмена. Они способствуют захвату и синтезу липидов в печени, окислению ТГ из жировой ткани, транспорту СЖК, абсорбции и выведению ХС в составе желчных кислот, увеличению активности печеночной липазы.
По-видимому, свои эффекты тиреоидные гормоны проявляют путем стимуляции генов, ответственных за синтез и липолиз липидов и ЛП. При дефиците тиреоидных гормонов уменьшается количество апо-В и апо-Е белков, рецепторов ЛПНП в печени, нарушается экскреция ХС, повышается в крови уровень ЛПОНП и ЛПНП. Снижение активности печеночной липазы нарушает превращение ЛПОНП в ЛППП, а из последних образование ЛПВП. Снижение активности холестерино-транспортного белка ведет к нарушению обратного транспорта ХС в печень.
Высокий уровень ХС ЛПНП при сниженной концентрации ЛПВП ассоциирован с высоким риском атеросклероза [7].
При обнаружении гипотиреоза назначают левотироксин. Это лечение сопровождается нормализацией уровня липидов у больного в течение месяца.
При субклиническом гипотиреозе также показано наличие атерогенной дислипидемиии, которая требует корригирующей терапии. О заместительной терапии тиреоидными гормонами при субклиническом гипотиреозе мнения разделились [7, 8]. Некоторые авторы считают, что назначение L-тироксина чаще нормализует липидный спектр у таких пациентов. Другие считают, что назначение гиполипидемических средств достаточно для коррекциии дислипидемии.
Соматотропная недостаточность
Гормон роста (ГР) играет активную роль в регуляции основного обмена. Он является анаболическим гормоном, обладает липолитической активностью. В жировой ткани ГР увеличивает количество преадипоцитов, подавляет активность ЛПЛ, фермента, гидролизующего ТГ ЛП до НЭЖК, которые повторно этерифицируются в печени и откладываются в адипоцитах [9].
У большинства больных с соматотропной недостаточностью (СТН) обнаруживается избыток жировой ткани, снижение мышечной массы и силы, остеопороз, ранний атеросклероз. Дефицит ГР у взрослых увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт и др.). Одним из факторов, провоцирующих изменения в сосудах при СТН, является нарушение липидного обмена. Обнаруживается повышение уровня общего холестерина, ЛПНП, апопротеина В. В других исследованиях выявили повышение содержания ТГ, снижение ЛПВП [10]. Более значительные изменения липидного обмена отмечены у больных с множественным дефицитом гормонов гипофиза.
Длительная заместительная терапия рекомбинантным гормоном роста приводила к снижению уровней общего холестерина и ЛПНП, однако не влияла на содержание ЛПВП и ТГ [11].
Синдром Кушинга
Глюкокортикоиды (ГК) играют важную роль в энергетическом гомеостазе и сложное, но до конца неясное влияние на метаболизм липидов. ГК модулируют экспрессию около 10% генов человека. Они регулируют дифференцировку, функцию и распределение жировой ткани.
Под действием ГК возрастают СЖК в крови, т. к. эти гормоны ускоряют липолиз, нарушают образование глицерина, снижают утилизацию глюкозы. Влияние ГК на жировой обмен зависит от локализации подкожножировой клетчатки. При избытке ГК на конечностях жировой слой снижен, а на лице и туловище избыточно развит.
При избытке глюкокортикоидов в крови происходит увеличение общего холестерина и ТГ, при этом уровень ЛПВП может быть разным. Ключевую роль в данной дислипидемии играет инсулинрезистентность. In vitro кортизол увеличивает уровень липопротеинлипазы в жировой ткани, особенно в висцеральном жире, где активируется липолиз и в кровоток высвобождаются СЖК.
Нарушение толерантности к глюкозе или стероидный СД, ИР, гиперкоагуляция определяют повышенный риск кардиоваскулярной патологии у этой группы пациентов. Однако степень дислипидемии в клинике весьма вариабельна у пациентов с экзогенным и эндогенным избытком ГК [1, 2].
Исследование 15 004 пациентов показало, что использование ГК не было напрямую связано с неблагоприятным липидным профилем. При синдроме Кушинга происходит увеличение ЛПОНП, но не ЛПВП, с последующим повышением триглицеридов и общего холестерина. Распространенность стеатоза печени среди больных, получающих ГК, и больных с синдромом Кушинга не одинакова. У последних она прежде всего зависит от объема брюшного и висцерального жира [12].
Эти изменения нормализуются или значительно улучшаются после коррекции гиперкортицизма.
Почечные заболевания
ГЛП при почечных заболеваниях встречается часто. Изменения спектра липидов возникают уже на ранних этапах гломерулонефритов и усугубляются при хроническом течении. В остром периоде заболевания характерно увеличение ТГ, представленных ХМ и ЛПОНП, т. е. развивается дислипидемия, сходная с первичной ГЛП 4-го типа. В ЛПОНП также повышается содержание ХС с относительным снижением ТГ. Противоположные соотношения характерны в ЛПНП.
При хронической болезни почек дислипидемия проявляется увеличением ТГ. Это обусловлено ростом содержания и снижением клиренса ЛПОНП и аккомуляцией ЛПНП [13]. В эксперименте показано, что при почечной недостаточности нарушается образование рецепторов к ЛПОНП в жировой ткани, что повышает их концентрацию, а следовательно, поддерживает гипертриглицеридемию. Этому способствует снижение активности ЛПЛ в жировой ткани. Дефицит печеночной липазы нарушает гидролиз ТГ ЛППП с образованием ЛПНП и фосфолипидов ЛПВП.
При почечной недостаточности повышается содержание наиболее атерогенного ЛППП, что ускоряет атеросклеротический процесс.
С нефритическим синдромом часто выявляется смешанная форма ГЛ с повышением как ХС, так ТГ, которая схожа со 2-м типом ГЛП. Увеличивается концентрация ЛПНП при нормальном или пониженном количестве ЛПВП. ГЛП имеет связь с гипоальбуминемией. Ремиссия заболевания сопровождается нормализацией липидемии.
Лечение
Этиологическое лечение при первичных ГЛП еще не разработано. Некоторые формы вторичных ГЛП хорошо корригируются заместительной терапией (СД 1-го типа, гипотиреоз, соматотропная недостаточность).
Патогенетическое лечение ГЛ прежде всего направлено на снижение уровня холестерина в плазме. Диета с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров и высоким уровнем полиненасыщенных жиров. Исключают сливочное масло, сыр, шоколад, свинину. В рационе используют кукурузное, подсолнечное масло.
При выявлении метаболического синдрома рекомендуется ограничить или исключить легкоусвояемые углеводы. Уменьшается количество жиров до 70% в основном за счет животных, которые на 50% заменяются растительными.
Двигательная активность наряду с диетой при ГЛП является важнейшим фактором лечения. Физические нагрузки повышают обмен веществ и ускоряют мобилизацию жира из депо.
Применение гиполипидемических препаратов в детском возрасте из-за множества побочных эффектов ограничено [14].
Литература
- Кроненберг Г. М. и соавт. Ожирение и нарушение липидного обмена / Пер. с англ. под ред. И. И. Дедова, Г. Ф. Мельниченко. М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. 264 с.
- Эндокринология и метаболизм. Т. 2. Пер. с англ. / Под. ред. Ф. Фелинга, Дж. Бакстера, А. Е. Бродуса, Л. А. Фромена. М.: Мед., 1985. 416 с.
- Туркина Т. И., Щербакова В. Ю. Особенности дислипидемии у детей // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011, № 7 (1), 65–69.
- Делягин В. М., Мельникова М. Б., Серик Г. И. Синдром дислипидемий у детей с хроническими заболеваниями // Практическая медицина. 2014, № 9 (85), с. 7–10.
- Бокова Т. А. Метаболический синдром у детей. Учебное пособие. М., 2013. 21 с.
- Гурина А. Е., Микаелян Н. П., Кулаева и др. Взаимосвязь между активностью инсулиновых рецепторов и АТФ крови на фоне дислипидемии у детей при сахарном диабете // Фундаментальные исследования. 2013, № 12–1, с. 30–34.
- Biondi B., Klein I. Cardiovascular abnormalities in subclinical and overt hypothyroidism/The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart; New York, 2005. 30–35.
- Будиевский А. В., Кравченко А. Я., Феськова А. А., Дробышева Е. С. Дислипидемия при субклинической гипофункции щитовидной железы и эффективность ее коррекции заместительной терапии L-тироксином // Молодой ученый. 2014, 17, с. 138–141.
- Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М.: Индекс Принт, 1998. 312 с.
- Волеводз Н. Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости. Дисс. д.м.н. 2005.
- Волеводз Н. Н., Ширяева Т. Ю., Нагаева Е. В., Петеркова В. А. Состояние липидного профиля у больных с соматотропной недостаточностью и эффективностью коррекции дислипидемии на фоне лечения отечественным рекомбинантным гормоном роста «Растан». http://umedp.ru |articles|sostoyanie_lipidnogo_profilya.
- Arnaldi G., Scandali V. M., Trementino L., Cardinaletti M., Appolloni G., Boscaro M. Pathophysiology of Dyslipidemia in Cushing’s Syndrome // Neuroendocrinology. 2010; 92 (suppl 1): 86–90.
- Руденко Т. Е., Кутырина И. М., Швецов М. Ю. Состояние липидного обмена при хронической болезни почек. Клиническая нефрология. 2012, № 2, с. 14–21.
- Васюкова О. В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков. М.: Институт детской эндокринологии ЭНЦ, 2013. 18 с.
В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Накула
ГБОУ ВПО РНИМУ им Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
1 Контактная информация: smirnov-web@mail.ru
Купить номер с этой статьей в pdf