Эффективность и безопасность применения макролидов в терапии внебольничных пневмоний у детей

Внебольничная пневмония (ВП) сохраняет свою высокую распространенность в России. Ежегодно более полутора миллионов детей наблюдается врачами по поводу ВП, что приблизительно составляет 1% от многочисленной группы детей, переносящих острую респираторную инфекцию [1]. Внимание исследователей многих стран обращено на трансформацию этиологической роли возбудителей заболеваний респираторного тракта с возрастающей значимостью атипичных патогенов, в частности

Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae [2–4]. Своеобразие течения воспалительных поражений органов дыхания, инициируемых атипичной флорой, характеризуется склонностью к торпидности, рецидивам, скудными физикальными изменениями в легочной ткани. Кроме того, внебольничные пневмонии, обусловленные хламидийной инфекцией, нередко протекают с наличием труднокупируемого бронхообструктивного синдрома [5–7]. В связи с этим диагноз ставится в относительно поздние сроки — на 5–7 день заболевания, что приводит к более тяжелому течению болезни, часто осложненному и с исходами в хронические инфекционные легочные заболевания.

Одной из важных клинических проблем последних лет является проведение рациональной антибактериальной терапии, что связано с широким распространением резистентных к антибактериальным препаратам штаммов возбудителей, большим числом больных с иммунодефицитными состояниями, высокой частотой смешанных инфекций. Немаловажным следует считать и высокий риск многочисленных осложнений и побочных эффектов подобной терапии, что заставляет искать новые возможности лечения больных [8].

Известно, что M. pneumoniae и C. pneu­mo­niae обладают высоким тропизмом к эпителиальным клеткам очагов поражения и персистируют в особых мембраноограниченных зонах эпителия, что является предпосылкой для устойчивости возбудителей к лекарственной терапии и, нередко, причиной ее неудачи [9]. Поэтому лечение микоплазменной и хламидийной инфекций у детей представляется сложной проблемой, и, несмотря на достигнутые успехи, по-прежнему актуален выбор препарата макролидного ряда, отвечающего всем требованиям доказательной медицины, оправдывающего ожидания родителей. Это в полной мере относится к зарегистрированному в Российской Федерации препарату джозамицину (Вильпрафен Cолютаб).

Целью настоящей работы было оценить эффективность и безопасность макролидов в терапии внебольничных пневмоний у детей, а также удовлетворенность родителей проводимыми терапевтическими режимами.

Критерии включения в исследование:

• дети в возрасте от 5 до 17 лет с этиологически подтвержденным диагнозом «внебольничная пневмония» микоплазменной и хламидийной этиологии.

Критерии исключения:

• участие в другом клиническом исследовании в данный момент или в течение последних 4 недель;
• при подборе были исключены дети с сопутствующими хроническими заболеваниями в стадии обострения;
• пациенты с аллергией к антибиотикам в анамнезе;
• группа пациентов со слабоположительным результатом IgG-анти­тельного ответа к С. рneumoniae и микоплазменному антигену.

Пациенты и методы исследования

Работа выполнена на клинических базах кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО КГМУ МЗ РФ (Казань): педиатрическое отделение клиники медицинского университета и детский стационар ГАУЗ ЦГКБ № 18 (Казань), радиус обслуживания которых включает детское население города Казани, а также ООО «Клинико-диагностическая лаборатория».

В ходе работы было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 65 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет из общего количества госпитализированных детей в пульмонологическое отделение за период 2010–2014 гг. с подтвержденным диагнозом «внебольничная пневмония», вызванной

М. рneumoniae и С. рneumoniae. В соответствии с целью исследования дети были рандомизированы на две группы с разными режимами фармакотерапии. В 1-ю (основную) группу численностью 36 пациентов наряду с общепринятой терапией ВП, вызванной М. рneumoniae и С. рneumoniae, в качестве антибактериального препарата применялся джозамицин (Вильпрафен в виде диспергируемых таблеток Солютаб) в дозе 40–50 мг/кг/сут в 2 приема в течение 10 дней в виде раствора (суспензии, полученной при растворении диспергируемой таблетки), не содержащего сахара, красителей и обладающего приятным вкусом. Пациентам 2-й группы (n = 29) — группы сравнения — назначали кларитромицин в дозе 7,5 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней.

Соматическое исследование включало тщательное изучение анамнеза (медико-биологического, генеалогического, социально-гигиенического, аллергологического и респираторного) и оценку симптомов болезни. По показаниям дети были осмотрены специалистами, всем пациентам неоднократно проводились общепринятые параклинические методы обследования. Исследования дыхательной системы включали обзорную и боковую рентгенографию органов грудной клетки, оценку функции внешнего дыхания, степень дыхательной недостаточности оценивалась путем регистрации показателей сатурации кислорода на аппарате «Пульсоксиметр МД300К». Все полученные результаты фиксировались в специально разработанной индивидуальной карте и медицинской карте стационарного больного.

Наличие атипичной флоры подтверждали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также путем динамической регистрации уровня IgG-антител к вышеуказанным возбудителям на иммуноферментном анализаторе с использованием тест-систем, разработанных в лаборатории иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им И. И. Мечникова РАМН и ЗАО «Вектор-Бест». Диагностически значимое нарастание титра антител к микоплазмам и хламидиям в 3 и более раза (1:20) в соответствии с критериями G. T. Grayston и соавт. [10] нами расценивалось как положительный результат, в то время как при наличии титра 1:10 (слабоположительный результат) дети не включались в исследование.

Безопасность изучавшихся терапевтических режимов оценивалась по следующим критериям: переносимость, возникновение аллергических реакций, по частоте/количеству нежелательных явлений. При анализе переносимости препарата использовали градации: очень хорошая, хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная. С целью получения информации со стороны родителей об эффективности препарата в лечении их детей нами была разработана анкета, которую они заполняли по окончании лечебного процесса. Удовлетворенность результатами лечения джозамицином родители пациентов оценивали по интегральной шкале IMPSS (Integrative Medicine Patient Satisfaction Scale):

• полностью удовлетворен;
• удовлетворен;
• отношусь нейтрально;
• неудовлетворен;
• крайне неудовлетворен.

Как дополнительные показатели эффективности оценивались:

• доля родителей, оценивших использовавшийся терапевтический режим как удобный и простой;
• доля родителей, уверенных («полностью удовлетворен» и «удовлетворен») в безопасности и эффективности терапии своих детей к окончанию лечебного периода;
• средняя выраженность симптомов пневмонии (оценка родителями по 4-балльной шкале) в ходе исследования и к окончанию лечебного периода:
  а) динамика типичных симптомов (кашель, учащение дыхания, катаральные явления, повышение температуры тела) для данного заболевания: 0 — симптомы отсутствуют, 1 — выражены незначительно, 2 — выражены умеренно, 3 — выражены значительно;
  б) динамика общих симптомов (головная боль, снижение аппетита, вялость, утомляемость): 0 — симптомы отсутствуют, 1 — выражены незначительно, 2 — выражены умеренно, 3 — выражены значительно.
• общая продолжительность пребывания пациентов в стационаре;
• успешность терапии джозамицином либо необходимость замены антибиотика;
• комплаентность.

В качестве конечной цели в исследовании определялась доля родителей, уверенных в безопасности и эффективности лечения своих детей к окончанию лечебного периода.

Статистическая обработка проводилась при помощи пакета программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft, США). Качественные данные представлены в виде абсолютных или относительных (%) частот. При проведении клинической характеристики пациентов количественные данные представлены в виде среднего арифметического и среднеквадратичного отклонения, при сравнении средних — в виде среднего арифметического и 95% доверительного интервала. Разницу значений считали статистически значимой при р < 0,05.

Результаты исследования

Нами проведен детальный клинический анализ детей с ВП, обусловленной микоплазменной и хламидийной инфекцией. С этой целью были изучены данные из историй развития детей (форма № 112/у). Выявлена высокая частота отягощающих факторов и фоновых состояний среди больных ВП. Так, отягощенный наследственный анамнез был отмечен у 47,7% (n = 31) пациентов, осложненный антенатальный период в 43,1% (n = 28) случаях, перинатальную травму ЦНС перенесли 33,8% (n = 22) детей. Среди всех обследованных с воспалительным процессом в легочной ткани 75,4% (n = 49) имели сопутствующую хроническую патологию в стадии ремиссии. К группе часто болеющих относились 64,6% (n = 42) детей.

Клинически дебют ВП, обусловленной атипичной микрофлорой, у обследованных детей изначально напоминал симптоматику острого респираторного заболевания (например, фарингит, аденоидит). Заболевание начиналось остро, с подъема температуры тела до фебрильных цифр и недомогания, в ряде случаев — 63,1% (n = 41) отмечалась головная и мышечные боли, слабость, вялость и другие симптомы интоксикации, который купировался на ранних сроках пребывания в стационаре (2–4 день). Возникало першение, охриплость и боль в горле, заложенность носа, выделения из носовых ходов, конъюнктивит. При этом, несмотря на гипертермию и сохранения лихорадки более длительно на фебрильном уровне, симптомы интоксикации у большинства детей на фоне микоплазменного инфицирования были не столь выражены, что служит, вероятно, одним из немногих специфических признаков, в частности, микоплазменной инфекции. Через несколько дней от начала заболевания отмечался сухой, навязчивый или приступообразный кашель. У 33,8% (n = 22) пациентов отмечался бронхообструктивный синдром, причем в подавляющем большинстве они имели этиологически доказанную хламидийную инфекцию. Как правило, на 4–5 день заболевания после короткого периода улучшения общего состояния у детей данной группы вновь отмечался подъем температуры, изменялся характер кашля: с сухого и малопродуктивного он становился продуктивным с отхождением слизисто-гнойной мокроты.

Следует подчеркнуть несоответствие физикальных и рентгенологических данных. Аускультативные изменения в легких носили скудный характер, лишь у части больных на фоне жесткого или ослабленного дыхания выслушивались рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы. При этом рентгенологически выявлялись двусторонние очаги негомогенной инфильтрации. Гематологические сдвиги характеризовались увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (32,3%, n = 21), умеренным лейкоцитозом (16,9%, n = 11), причем в половине случаев показатель СОЭ возрастал на фоне нормального общего количества лейкоцитов в крови. В лейкоцитарной формуле у 61,5% (n = 40) больных регистрировались изменения в виде нейтрофилеза (7,7%, n = 5), палочкоядерного сдвига влево (9,2%, n = 6), умеренного лимфоцитоза (13,8%, n = 9) и анэозинофилии (10,8%, n = 7). Следовательно, примерно у половины детей с ВП, вызванной М. pneumoniae и С. pneumoniae, воспалительный процесс протекал на фоне ареактивных показателей крови, что указывает, по всей вероятности, на гипорезистентное состояние организма.

Сводные данные по клинической характеристике ВП представлены в табл. 1.

Из приведенных данных видно, что пациенты обеих изучаемых групп имели схожую исходную клиническую картину и половозрастную характеристику, без достоверных различий в каком-либо из изучавшихся показателей.

Выбор метода лечения выполнялся путем соблюдения следующих правил: этиологического фактора и возраста пациентов, обеспечения надежного излечения от инфекции, отсутствия нежелательных лекарственных реакций. Известно, что 16-членный макролидный антибиотик выгодно отличается от своих предшественников (14-членных и 15-членных). Препарат джозамицин оказывает менее выраженное влияние на метаболизм печеночных ферментов, надежно защищен от воздействия желудочного сока, не проявляет прокинетического действия, обладает высокой биодоступностью и минимальным взаимодействием с другими лекарственными препаратами, в отличие от его предшественника — 14-членного макролида — кларитромицина.

Терапевтическая эффективность назначаемых макролидов наблюдаемым пациентам не имела существенных различий, тем не менее, можно отметить более ранние сроки купирования симптомов интоксикации и меньшую продолжительность лихорадки при лечении джозамицином (табл. 2).

Нами было установлено, что при применении джозамицина практически все родители 1-й группы были уверены в безопасности лечения детей, причем во 2-й группе пациентов, которые получали кларитромицин, таких родителей оказалось меньше (рис. 1–3).

Существенные различия нами были установлены в показателях, характеризующих клиническую эффективность изучаемых терапевтических режимов с точки зрения родителей. Выявленные различия оставались статистически значимыми на всем протяжении наблюдения за детьми (рис. 4–5).

В ходе исследования также были установлены причины неудовлетворенности родителей терапией ВП, которую получают их дети. Так, во второй группе с использованием кларитромицина 34,4% родителей отметили причины неудовлетворенности используемого препарата, тогда как среди родителей, чьи дети получали джозамицин, таких было всего лишь 5,5% (р < 0,001; рис. 6).

Одна из наиболее частых причин неудовлетворенности родителей была связана с развитием нежелательных лекарственных реакций (аллергическая реакция, диспепсия, рвота) у 13,8% детей из группы сравнения, тогда как в основной группе мы наблюдали всего один случай появления аллергической сыпи. Неуверенность в безопасности применяемых препаратов может стать причиной низкой приверженности населения к лечению 14-членными макролидами.

Таким образом, препарат джозамицин обладает хорошей переносимостью, серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. В проведенном исследовании было установлено, что практически все родители пациентов (94,4%), получавших терапевтический режим на основе джозамицина, уверены в эффективности и безопасности лечения.

Заключение

Макролидные антибиотики по-прежнему остаются основными препаратами для лечения респираторного микоплазмоза и хламидиоза у детей. Данное исследование впервые проведено с позиций изучения клинической эффективности и удовлетворенности родителей лечением ВП с использованием разных терапевтических режимов: назначение джозамицина и кларитромицина. В ходе исследования нами оценивалась безопасность, эффективность, удобство применения данных лекарственных средств и количество дней госпитализации с учетом мнения родителей. Джозамицин создает наиболее высокие внутриклеточные концентрации, благодаря чему, по-видимому, он проявляет более высокий бактерицидный эффект в отношении микоплазменной и хламидийной инфекции.

Таким образом, как показали наши исследования, терапевтический режим на основе назначения джозамицина, по мнению родителей пациентов, является более удобным и простым при практическом отсутствии нежелательных реакций.

Литература

1. Куценко М. А., Чучалин А. Г. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей: роль и место респираторных фторхинолонов // Русский медицинский журнал. 2013. Т. 21. № 5. С. 242–248.
2. Defilippi A., Silvestri M., Tacchella A. et al. Epidemiology and clinical features of Mycoplasma pneumoniae infection in children // Respir. Med. 2008; 102 (12): 1762–1768.
3. Marguet C. Bronchopulmonary infections in the infant and the child // Rev. Prat. 2005; 57 (11): 1237–1244.
4. Tjhie J. H., Dorigo-Zetsma J. W., Roosendaal R. Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae in children with acute respiratory infection in general practices in The Netherlands // Scand. J. Infect. Dis. 2000; 32 (1): 13–17.
5. Таточенко В. К. Джозамицин в педиатрической практике // Педиатрия. 2011. Т. 90. № 5. С. 124–128.
6. Хламидийные инфекции. Материалы 4-го Европейского конгресса по хламидиям Европейского общества по изучению хламидий, 20–23 августа 2000, Хельсинки, Финляндия. ИППП. 2001. V. 2. С. 32–36.
7. Зайцева О. И., Щербакова М. Ю., Самсыгина Г. В. «Новая» хламидийная инфекция. Медицинская библиотека сервера MedLinks.ru, опубликована 11–12 2006.
8. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. Для практ. врачей / Под общ. ред. А. Г. Чучалина. М.: Литтера, 2004. 874 с.
9. «Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика». Научно-практическая программа. Российское респираторное общество. М., 2011.
10. Grayston J. T., Campbell L. A., Kuo C. C. et al. // J. Infect. Dis. 1990. V. 161. P. 618–625.

---

О. И. Пикуза*, доктор медицинских наук, профессор
А. М. Закирова*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Ж. Р. Ибрагимова**
А. В. Пикуза*, кандидат медицинских наук
Л. Ф. Рашитов*, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, Казань
** ГАУЗ ЦГКБ № 18, Казань

¹ Контактная информация: azakirova@gmail.com