Эпилепсия в детском возрасте

Часть 6. Начало статьи читайте в № 6, 8 и 10, 2014 год и № 1, 5, 2015 год

Лечение эпилепсии — важнейший аспект при этой группе болезней. В предисловии к своей новой книге «Эпилепсия у детей и подростков» J. W. Wheless (2013) указывает, что «из всех неврологических болезней, поражающих младенцев, детей и подростков, именно эпилепсия бросает явный вызов пациентам, их родителям и врачам, что требует существенного опыта в оценке и лечении болезни» [1].

Вполне естественно, что с целью элиминации эпилептических приступов у детей должны применяться исключительно антиэпилептические препараты, эффективные в отношении конкретных типов приступов (или конкретных форм эпилепсии). Выбор средств для терапии эпилепсии всегда определяется, в первую очередь, эффективностью того или иного препарата в различных клинических ситуациях [2].

В современной эпилептологии детского возраста практически не применяются такие старые антиэпилептические препараты, как, например, бромиды, метсуксимид, фенацемид и триметадион. Большинство этих лекарственных средств обладают недостаточной эффективностью, а также потенциально токсичны [3].

Такие традиционные противоэпилептические препараты, как бензобарбитал и примидон, используются сравнительно редко. Начиная с 1990-х гг. в нашей стране нашли применение сравнительно многочисленные новые антиэпилептические препараты; в их числе можно перечислить ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин, габапентин, фелбамат, тиагабин, перампанел и лакосамид (см. ниже).

Фармакологические препараты для лечения эпилепсии

Ниже в алфавитном порядке перечислены противоэпилептические средства первого и второго поколений, а также «условные» антиэпилептические препараты и показания к их применению. В качестве так называемых «условных» антиэпилептических препаратов рассматриваются те лекарственные средства, которые изначально предназначены для иных терапевтических целей, но могут применяться в лечении эпилепсии и/или эпилептического статуса (ЭС) в различных клинических ситуациях [3].

В частности, «условными» антиэпилептическими препаратами являются ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы), клометиазол* (анксиолитик/снотворное средство), Кортексин (нейропептидный биорегулятор с нейропротективной активностью), лидокаин (местный анестетик), пентобарбитал (барбитурат короткого действия из группы снотворных средств) и некоторые другие (см. ниже).

Список фармакологических средств и показания к их использованию в терапии эпилепсии выглядит следующим образом:

• ацетазоламид (лечение эпилепсии в составе комбинированной терапии);
• бензобарбитал (судорожные, бессудорожные и полиморфные припадки);
• вальпроаты (все типы эпилептических приступов);
• вигабатрин (эпилепсия с фокальными припадками — комплексными и вторично-генерализованными, синдром Веста — в комбинации с другими антиэпилептическими препаратами, фотосенситивные приступы, осложненные фебрильные судороги);
• габапентин (эпилепсия с фокальными припадками с вторичной генерализацией или без таковой);
• диазепам (все виды эпилептического статуса);
• зонисамид (дополнительная терапия фокальных припадков у пациентов старше 12 лет, лечение эпилептических синдромов, проявляющихся в виде миоклоний);
• карбамазепин (фокальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой, первично генерализованные тонико-клонические припадки, но не другие генерализованные припадки);
• клобазам (фокальные и тонико-клонические приступы);
• клоназепам (типичные абсансы, исходное или дополнительное средство при атипичных абсансах, атонических и миоклонических припадках);
• Кортексин (дополнительное лечение эпилепсии);
• лакосамид (фокальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у детей с 16-летнего возраста);
• ламотриджин (парциальные, комплексные фокальные и первично/вторично-генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также атонические приступы, абсансы, резистентные к терапии другими антиконвульсантами; припадки, связанные с синдромом Леннокса–Гасто у детей старше 2 лет);
• леветирацетам (дополнительная терапия при лечении эпилепсии с парциальными припадками с вторичной генерализацией или без таковой у детей с 4-летнего возраста);
• лоразепам (эпилептический статус, серийные эпилептические приступы у детей — в сочетании с базисными антиэпилептическими препаратами, неонатальные судороги, резистентные к лечению фенобарбиталом и/или фенитоином; терапия сложных фокальных приступов, симптоматические судорожные состояния);
• нитразепам (синдром Веста, некоторые другие формы судорожных припадков);
• окскарбазепин (в виде монотерапии или в комбинации с другими антиэпилептическими препаратами при фокальных припадках с вторичной генерализацией или без таковой, при первично-генерализованных тонико-клонических припадках);
• перампанел (в качестве вспомогательного средства для лечения фокальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов);
• пиридоксин (витамин B₆-зависимая эпилепсия, комплексное лечение других фармакорезистентных форм эпилепсии у детей);
• прегабалин (дополнительная терапия фокальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой — с 17-летнего возраста);
• примидон (эпилепсия различного генеза — преимущественно большие судорожные припадки; менее эффективен при фокальных, миоклонических, акинетическх приступах);
• стирипентол (комплексное лечение рефрактерных приступов генерализованных тонико-клонических судорог у детей с синдромом Драве — в сочетании с клобазамом и вальпроатами, используется при отсутствии эффекта от клобазама и вальпроатов);
• сультиам (фокальные приступы и роландическая эпилепсия, синдром Веста);
• тиагабин (терапия фокальных и генерализованных эпилептических припадков);
• топирамат (фокальные или генерализованные тонико-клонические припадки — в виде монотерапии или в комбинации с другими антиэпилептическими препаратами, дополнительная терапия приступов, связанных с синдромом Леннокса–Гасто, впервые диагностированная эпилепсия у детей с 2-летнего возраста);
• фелбамат (вспомогательное средство для терапии фокальных и генерализованных эпилептических припадков при синдроме Леннокса–Гасто, не поддающихся лечению другими средствами, — с 4-летнего возраста);
• фенилоксопирролидинилацетамид (эпилептический статус, эпилепсия и судорожные состояния);
• фенитоин (генерализованные тонико-клонические, простые и комплексные фокальные, а также психомоторные припадки; эпилептический статус);
• фенобарбитал (все виды эпилептических приступов, кроме абсансов; эпилептический статус);
• фолиевая кислота (лечение фолат-респонсивных форм эпилепсии, а также дополнительное лечение когнитивных нарушений и интеллектуальных расстройств при эпилепсии — в сочетании с витамином В₁₂ или без него);
• фосфенитоин (генерализованные тонико-клонические, простые и комплексные фокальные, а также психомоторные припадки, эпилептический статус);
• этосуксимид (различные варианты малых припадков первичной и вторичной генерализации, в ряде случаев — при миоклонических приступах) [3–12, 22].

Ограничения к применению при эпилепсии различных лекарственных средств из числа перечисленных (помимо возрастных) преимущественно относятся к способности этих фармакопрепаратов индуцировать приступы и/или усугублять проявления этой группы болезней. Здесь уместно напомнить, что только препараты вальпроевой кислоты считаются эффективными в лечении всех известных типов эпилептических приступов, не обладая, в дополнение к этому, способностью к их аггравации (за исключением эпилептических синдромов, сопутствующих митохондриальной патологии и некоторым другим нарушениям метаболизма у детей) [3].

Потенциальная возможность коррекции с помощью антиэпилептических препаратов неэпилептических расстройств, ассоциированных с эпилептиформной активностью, рассматриваемая в работе В. Ю. Ноговицына и соавт. (2006) и поддерживаемая некоторыми неврологами, является чрезвычайно дискутабельной и неоднозначной [13]. Антиэпилептические препараты вигабатрин, тиагабин, клобазам, а также сультиам по состоянию на cередину 2015 г. в Российской Федерации не были зарегистрированы.

Лекарственные средства для симптоматического лечения эпилепсии

В симптоматическом лечении сосудистых и когнитивных нарушений при эпилепсии у детей используются сосудистые препараты винпоцетин и циннаризин, средства ноотропного действия: аспарагиновая кислота (Когитум), гопантеновая кислота (Кальция гопантенат), Глицин, Пирацетам, Семакс (0,1% раствор), Кортексин, фенилоксопирролидинилацетамид и др. [3, 5, 6, 8, 14].

Если винпоцетин, циннаризин и Пирацетам сравнительно широко применяются в различных странах (помимо РФ и СНГ), то Семакс, Кортексин, гопантеновая кислота и фенилоксопирролидинилацетамид используются в лечении эпилепсии почти исключительно в нашей стране.

Препараты для лечения эпилептического стутуса

Среди средств для лечения эпилептического статуса фигурируют как антиэпилептические препараты, так и представители других лекарственных групп: вальпроат натрия (парентеральные формы), диазепам, хлоралгидрат (ректально), паральдегид, магния сульфат, тиопентал натрия, лоразепам, пентобарбитал (для введения в барбитуратную кому), мидазолам, лидокаин, пропофол, клометиазол (этандисульфонат хлорметиазола), фенилоксопирролидинилацетамид, фенитоин, фосфенитоин [3–6, 8, 12].

В последнем выпуске «Федерального руководства по использованию лекарственных средств (формулярная система)» (2012) представлены далеко не все из перечисленных препаратов, которые используются в терапии эпилептического статуса в различных странах мира [8]. В частности, в этом фармакологическом справочнике отсутствуют упоминания о таких средствах, как пентобарбитал и фосфенитоин.

Метаболические средства в лечении эпилепсии

Существует ряд нейрометаболических средств, применяемых в детской эпилептологии. В частности, к ним относятся креатин, Реамберин и коэнзим Q₁₀ (биологически активная добавка) (комплексная терапия различных видов первичной и вторичной митохондриальной патологии с поражением центральной нервной системы и проявлениями в виде эпилептических припадков), левокарнитин/L-карнитин (карнитиновая недостаточность у пациентов с эпилепсией, принимающих вальпроаты; метилмалоновая и пропионовая ацидемии), орнитин (эпилептические приступы при нарушениях цикла мочевины и другие состояния, сопровождающиеся гипераммониемией), серин (эпилептические приступы, достоверно ассоциированные с дефектами биосинтеза этой аминокислоты), тетрагидробиоптерин/сапроптерин (эпилептические приступы, ассоциированные с фенилкетонурией и дефицитом тетрагидробиоптерина), флупиртин и цистеамин (нейрональный цероидный липофусциноз) и др. [3].

Существует и другие средства метаболического действия, используемые для лечения эпилептических приступов в конкретных клинических ситуациях.

Экспериментальные препараты для лечения эпилепсии

Среди новых (экспериментальных) препаратов, потенциально предназначенных для лечения эпилепсии и эпилептического статуса, фигурируют следующие: бриварацетам, валроцемид, изовалерамид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, ретигабин, руфинамид, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, талампанел, флуорофелбамат, эсликарбазепин, DP-вальпроевая кислота. Некоторые из них на протяжении последних лет проходят клинические исследования различных фаз. Предполагается, что бриварацетам в 10 раз эффективнее окскарбазепина при определенных типах приступов в условиях эксперимента.

Ожидается, что в ближайшее время арсенал противоэпилептических лекарственных средств существенно пополнится за счет препаратов третьего поколения [13, 15].

Альтернативные и дополнительные методы терапии эпилепсии

Существуют методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии, которые подразделяются на медикаментозные и немедикаментозные.

Среди методов альтернативного фармакологического лечения эпилепсии, применяемых в различных клинических ситуациях, следует перечислить гормональные средства (синтетический аналог адренокортикотропного гормона — тетракозактид, кортикостероидные гормоны — преднизолон, дексаметазон, естественный и синтетический прогестерон и его метаболиты), нейропептидный биорегулятор кортексин, человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир) [3, 14, 16, 17]. Последние предназначены для отдельных случаев энцефалита Расмуссена [18].

К основным методам альтернативного немедикаментозного лечения эпилепсии относятся нейродиетологические подходы: кетогенные диеты (классическая — по R. M. Wilder, либерализованная — на основе среднецепочечных триглицеридов по P. R. Huttenlocher, а также другие варианты — John Radcliffе, Great Ormond Street, диета на основе длинноцепочечных триглицеридов, диета на основе кукурузного масла и т. д.), модифицированная диета Аткинса, олигоантигенные диеты, диета с низким гликемическим индексом, исключение антинутриентов (аспартам, мононатрия глутамат и др.), применение витаминов (витаминотерапия), дотация полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и/или минеральных веществ, применение биологически активных добавок и веществ (лецитин, карнитин, таурин, диметилглицин, кверцетин, коэнзим Q10 и др.), аглиадиновая (безглютеновая) диета (при эпилепсии, ассоциированной с целиакией, — синдром Гобби), применение съедобных лекарственных растений и препаратов на их основе [3, 7, 12, 19].

Известны не менее 4 видов нейрохирургического вмешательства при эпилепсии: 1) фокальная резекция/лобэктомия (удаление одной доли, обычно височной); 2) субпиальная трансекция/топэктомия (удаление коры); 3) гемисферэктомия (удаление одного полушария головного мозга); 4) корпускаллозотомия (разделение полушарий коры головного мозга путем рассечения мозолистого тела) [3, 13, 12, 15].

Фокальная резекция применяется при эпилептических приступах с фoкальным дебютом, развившихся в удаляемом участке коры головного мозга. Субпиальная трансекция бывает показана при тонических, клонических или тонико-клонических приступах с падениями и физическими повреждениями; при больших, не подлежащих резекции поражениях, в также при наличии вторичной билатеральной синхронизации. Гемисферэктомия применяется при синдроме Расмуссена или других видах односторонней патологии полушарий головного мозга, ассоциированных с функциональными нарушениями в контралатеральной верхней конечности. Корпускаллозотомия предусмотрена при эпилептических приступах с дебютом в виде фокальных припадков, исходящих из не подлежащего резекции участка коры головного мозга [3, 12, 13, 15].

Фармакорезистентность эпилепсии всегда должна быть доказана до принятия решения о возможности проведения ее хирургического лечения. Абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению служат дегенеративные и метаболические нарушения [3].

Отдельное место среди методов нейрохирургического лечения эпилепсии занимает вагальная стимуляция (электрическое раздражение блуждающего нерва при помощи имплантируемого устройства). Этот метод терапии считается показанным при наличии локализационно-обусловленных припадков (с вторичной генерализацией или без таковой), а также при генерализованных приступах, рефрактерных к традиционной антиэпилептической терапии [3, 13].

Другие методы альтернативного немедикаментозного лечения включают метод биологической обратной связи (БОС), иглорефлексотерапию (традиционную акупунктуру и электроакупунктуру), психотерапию, гипноз, а также терапевтический плазмаферез. Последний может проводиться пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии или при токсическом действии антиэпилептических препаратов как метод удаления из крови патогенных элементов (токсины, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, парапротеины и т. д.).

Применяются средства гомеопатии, фитотерапии и ароматерапии, поляризованный свет, использование специально обученных собак (seizure alert dogs). На смену электросудорожной терапии пришел метод магнитной судорожной терапии [3].

Отношение доказательной медицины к альтернативной терапии эпилепсии

В своем подавляющем большинстве методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии (особенно нефармакологические) плохо поддаются оценке с позиций доказательной медицины.

Тем не менее, эффективность метода вагальной стимуляции считается подтвержденной в лечении фокальных эпилептических приступов. Лишь сравнительно недавно (в 2012 году) доказательная медицина признала эффективность кетогенных диет, подтвердив «кратко- и среднесрочные положительные эффекты в контроле эпилептических приступов, сопоставимые с таковыми современных антиэпилептических препаратов».

Психологическая терапия, включая комбинированную релаксацию, поведенческую терапию и применение метода БОС, не обладает верифицированной доказательностью в плане эффективности. В систематическом обзоре, посвященном применению акупунктуры при эпилепсии, D. K. Cheuk и V. Wong (2008) приходят к заключению, что для констатации эффективности этого метода нет достаточных оснований [20]. Несмотря на возможность применения терапевтического плазмафереза при эпилепсии, объективные данные, позволяющие установить преимущество этого терапевтического режима над другими, отсутствуют. Гипноз является сомнительным методом лечения эпилепсии, положительное влияние которого на состояние больных эпилепсией не подтверждено. Ароматерапия, в частности, вдыхание ароматов камфоры и розмарина, может приводить к ухудшению состояния пациентов с эпилепсией и к учащению приступов. Эффективность применения при эпилепсии поляризованного света вообще не выдерживает никакой критики [3].

Детским неврологам следует критически относиться к методам альтернативной терапии эпилепсии, но не пренебрегать ими полностью, поскольку в этом случае будут проигнорированы возможности преодоления фармакорезистентности болезни.

Прогноз при эпилепсии

Поскольку сам термин «эпилепсия» является собирательным, а его содержание включает десятки различных эпилептических синдромов, вполне естественно, что прогноз при тех или иных формах болезни может в значительной мере различаться.

Примерно у 5% людей на протяжении жизни отмечается хотя бы один приступ, впоследствии не сопровождающийся формированием эпилепсии. Риск повторного эпилептического приступа по прошествии 3 лет после первого составляет 27–84%. Риск третьего приступа у пациента, имевшего ранее 2 непровоцированных припадка, достаточно велик (составляет около 73%).

Важнейшими факторами, определяющими ближайший и отдаленный прогноз при эпилепсии, являются следующие: этиология, качество жизни, своевременное начало терапии, достижение ремиссии, отмена антиэпилептической терапии, летальность, когнитивно-поведенческие аспекты, социально-когнитивные аспекты эпилепсии. В первую очередь, прогноз эпилепсии у детей определяется ответом на терапию антиэпилептическими препаратами в первые 6–12 месяцев; определенное значение отводится наличию/отсутствию сопутствующих неврологических заболеваний [3, 13, 15, 21].

Прогноз при симптоматических эпилепсиях всегда рассматривается как более серьезный (менее благоприятный), чем при криптогенных и идиопатических формах болезни. Риск рецидива эпилептических приступов после прекращения приема антиэпилептических препаратов после, по меньшей мере, полной 2-летней ремиссии, составляет для детей порядка 20% (для взрослых — около 40%) [3, 21].

Отдаленный прогноз эпилепсии определяется не только купированием приступов, но и сохранностью или дефицитарностью когнитивных функций. Социальный исход при эпилепсии зависит преимущественно от когнитивных функций, антиэпилептической лекарственной терапии и психосоциальных факторов. Раннее установление диагноза болезни (до развития продолжительного периода когнитивных нарушений), адекватное антиэпилептическое лечение, нацеленное на ликвидацию приступов и изменений на электроэнцефалографии, а также активная нейропсихологическая реабилитация являются лучшей гарантией избегания выраженных нейро­психологических последствий эпилепсии [13, 15].

Обобщенный прогноз по контролю приступов при эпилепсии сравнительно благоприятен; от 70% до 80% пациентов (на фоне проводимой терапии) становятся свободными от приступов, а у половины из них возможна отмена антиэпилептического лечения. Примерно 5% детей с фармакорезистентными формами эпилепсии не в состоянии вести обычную жизнь и зависимы от окружающих в повседневной деятельности [3].

Заключение

В целом следует признать, что за последние десятилетия представителями нейронауки и клинической медицины был достигнут определенный прорыв в понимании этиопатогенетических механизмов эпилепсии у пациентов различного возраста, чему всемерно способствовали достижения в области нейрохимии, нейрогенетики, нейроиммунологии и нейропсихологии. В результате были оптимизированы подходы к диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых, хотя эта группа хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем неврологии.

Литература

1. Wheless J. W. (ed). Epilepsy in children and adolescents. Oxford (UK)-Hoboken (NJ, USA). Wiley-Blackwell. 2013, 378 p.
2. Ермаков А. Ю., Балканская С. В. Выбор противоэпилептического препарата: эффективность и когнитивный контроль // Медицинский совет. 2007. № 3. С. 12–15.
3. Эпилепсия в нейропедиатрии (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2011. 440 с.
4. Протокол ведения больных. Эпилепсия // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. № 3. С. 4–73.
5. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств». Изд-е 21-е, перераб. и доп. М.: РЛС-2013.
6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. Изд-е 19-е, М.: АстраФармСервис, 2013.
7. Студеникин В. М., Шелковский В. И., Балканская С. В. Эпилепсия у детей первых трех лет жизни (ч. 1–2) // Справочник педиатра. 2009. № 3–4. С. 3–17, 4–22.
8. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. XIII. М., 2012.
9. Antiepileptic drugs (Levy R. H., Mattson R. H., Meldrum B. S., Perucca E., eds.). 5 th ed. Philadelphia/Baltimore. Lippincott Williams&Wilkins/A Wolters Kluwer Co. 2002. 968 p.
10. Kneen R., Appleton R. E. Alternative approaches to conventional antiepileptic drugs in the management of paediatric epilepsy // Arch. Dis. Child. 2006. Vol. 91. P. 936–941.
11. Oxford American Neurology Library (OANL) Antiepileptic drugs: a clinician’s manual (Asadi-Pooya A. A., Sperling M. S., eds.). Oxford-New York. Oxford UniversityPress. 2009. 250 p.
12. Shorvon S., Perucca E., Engel J. Jr. (eds). The treatment of epilepsy. 3 rd ed. Chichester (UK). Wiley-Blackwell/A John Wiley & Sons, Ltd. 2009. 1076 p.
13. Encyclopedia of basic epilepsy research/Three-volume set (Schwartzkroin P., ed.). vol. 1–3. Philadelphia. Elsevier/Academic Press. 2009. 2496 p.
14. Гузева В. И., Трубачева А. Н. Применение кортексина в комплексном лечении эпилепсии у детей // Terra Medica. 2003. № 2. C. 19–21.
15. Epilepsy: A comprehensive textbook (Engel J., Pedley T. A., eds.). 2 nd ed. vol. 1–3. Lippincott Williams&Wilkins/A Wolters Kluwer Business. 2008. 2986 p.
16. Nolan M. A., Carter Snead O. III. Adrenocorticotropin and steroids. Chapter 67. In: The treatment of epilepsy: Principles and practice (Wyllie E., ed.). 4 th ed. Philadelphia/Baltimore. Lippincott Williams&Wilkins. A Wolter Kluwer Co. 2006. P. 931–938.
17. Vincent A., Irani S. R., Lang B. The growing recognition of immunotherapy-responsive seizure disorders with autoantibodies to specific neuronal proteins // Curr. Opin. Neurol. 2010. Vol. 23. P. 144–150.
18. Шелковский В. И., Студеникин В. М., Маслова О. И. Синдром Расмуссена у детей: особенности клинических проявлений и лечения // Вопр. совр. педиатрии. 2004. Т. 3. № 3. С. 66–69.
19. Ranganathan L. N., Ramaratnam S. Vitamins for epilepsy // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. (2): CD004304.
20. Cheuk D. K., Wong V. Acupuncture for epilepsy // Cochrane Database Syst. Rev. 2008, (4): CD005062.
21. Smith R. L. Withdrawing antiepileptic drugs from seizure-free children // Aust. Prescr. 2006. Vol. 29. P. 18–21.
22. Ноговицын В. Ю., Нестеровский Ю. Е., Осипова Г. Н., Русакова В. Д. и др. Эпилептиформная активность у детей без эпилепсии: клинико-электроэнцефалографические корреляции // Ж. неврол. психиатрии. 2006. Т. 106. № 6. С. 42–46.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ

ФГБУ «НЦЗД» РАМН, Москва

Контактная информация: studenikin@nczd.ru