Тактика терапии при острых кишечных инфекциях у детей

Острые кишечные инфекции (ОКИ) по-прежнему являются актуальной проблемой педиатрической практики. Ежегодные отчеты Роспотребнадзора об инфекционных и паразитарных заболеваниях, зарегистрированных в Российской Федерации, наглядно демонстрируют, что среди острых кишечных инфекций как установленной, так и неустановленной этиологии на долю пациентов детского возраста приходится от 59% до 80% всех выявленных случаев инфекции [1].

Базисная терапия ОКИ включает в себя диетотерапию, проведение регидратации (оральной или парентеральной в зависимости состояния пациента), назначение сорбентов, противовирусных или антибактериальных препаратов по показаниям. При этом как в отечественной, так и в зарубежной литературе неоднократно подчеркивалось значение пробиотических лекарственных средств при ОКИ, применение которых патогенетически и клинически оправдано в как можно более ранние сроки. В представленном в 2010 году метаанализе приведены результаты 63 рандомизированных контролируемых клинических исследований и наглядно продемонстрировано, что использование пробиотиков достоверное уменьшает продолжительность диареи и сокращает частоту стула. Следует подчеркнуть, что ни в одном из приведенных исследований не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми пробиотическими препаратами [2]. Поэтому применение пробиотиков при ОКИ у детей в настоящее время не вызывает сомнений у большинства специалистов, а в соответствии с принципами доказательной медицины относится к самому высокому уровню доказательности — А [3].

Однако проблема выбора собственно препарата, с доказанной эффективностью при ОКИ у детей, остается актуальной до настоящего времени. Это было подчеркнуто и в Меморандуме рабочей группы ESPGHAN в 2014 г., когда большинство специалистов сошлось во мнении, что оценивать нужно штамм-специфичные эффекты, а не коммерческие формы пробиотических лекарственных средств. В ходе работы данной рабочей группы был проведен анализ рандомизированных клинических, в том числе плацебо-контролируемых, исследований различных штаммов пробиотиков, которые использовались в терапии ОКИ у детей, и было проведено разделение всех изученных пробиотических штаммов на три группы.

1. Пробиотики с положительной рекомендацией.
2. Пробиотики с недостаточными доказательствами об их эффективности.
3. Пробиотики с отрицательной рекомендацией [4].

Пробиотическими штаммами, которые рекомендованы рабочей группой ESPGHAN в составе комплексной терапии ОКИ у детей, являются: Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri штамм DSM 17938 (исходный штамм ATCC 55730).

В группу пробиотиков с недостаточными доказательствами об их эффективности при ОКИ у детей отнесены Bifidobacterium lactis Bb12, Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus acidophilus, Bacillus clausii. При этом специалисты рабочей группы ESPGHAN считают целесообразным продолжение изучения данных штаммов, так как отсутствие достаточной доказательной базы по их эффективности в настоящее время не исключает, что в будущем клинические исследования позволят отнести их к первой группе пробиотических штаммов.

В группу не рекомендованных к применению в педиатрической практике пробиотических штаммов относен Enterococcus faecium (штамм SF68). Следует отметить, что в данном меморандуме была показана эффективность данного штамма при ОКИ, подтвержденная клиническими исследованиями (4 рандомизированных контролируемых клинических исследования с общим число участников 333 человека). Но проведенные in vitro исследования показали, что штамм Enterococcus faecium SF68 может быть реципиентом генов устойчивости к ванкомицину [5], что было расценено специалистами ESPGHAN как низкий уровень безопасности [4].

Приведенный специалистами ESPGHAN анализ эффективности пробиотической терапии ОКИ включал в себя и изучение данных клинических исследований термически инактивированного штамма Lactobacillus acidophilus LB, который к собственно пробиотикам, как живым микроорганизмам с заданными полезными свойствами, формально отнесен быть не может. Данный тип препаратов нельзя расценивать и как пребиотики — препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или усиления метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника [6], но их мож��о отнести к пробиотическим лекарственным средствам метаболитного типа.

Эффективность термически инактивированного штамма Lactobacillus acidophilus

LB была подтверждена систематическим обзором, в котором были проанализированы результаты четырех рандомизированных клинических исследований у 305 детей с ОКИ в возрасте от 1 до 48 месяцев, которые получали данный вид препарата в дозах минимум по 5 × 10¹⁰ КОЕ/сут в течение 48 часов и максимум по 9 × 10¹⁰ КОЕ/сут в течение 4–5 дней [7]. Одно исследование было выполнено в Европе (Франция), остальные были выполнены за пределами Европы (Эквадор, Перу и Таиланд). Данные исследования показали, что использование в составе комплексной терапии термически инактивированного штамма Lactobacillus acidophilus достоверно сокращает продолжительность диареи по сравнению с плацебо. Это позволило авторам отнести данный тип пробиотического лекарственного средства — термически инактивированный штамм Lactobacillus acidophilus LB — к группе пробиотиков с положительной рекомендацией [4].

К пробиотикам метаболического типа, зарегистрированным в нашей стране, относится препарат Хилак форте, который содержит беззародышевые водные субстраты продуктов обмена веществ таких штаммов, как Escherichia coli DSM 4087, Streptococcus faecalis DSM 4086, Lactobacillus helveticus DSM 4183, Lactobacillus acidophilus DSM 4149.

Проведенные ранее многочисленные исследования препарата Хилак форте убедительно показали его высокую эффективность в терапии ОКИ: купирование интоксикации, диспепсии, нормализацию стула, восстановление микрофлоры желудочно-кишечного тракта, уменьшение выраженности воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки [8, 9]. Однако вопросы тактики терапии ОКИ с использованием пробиотиков метаболитного типа остаются дискутабельными.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность препарата Хилак форте в терапии острых кишечных инфекций у детей, в том числе у пациентов с отягощенным по аллергической патологии фоном.

Пациенты и методы исследования

Под наблюдением находилось 175 детей в возрасте от 1 месяца до 7 лет, больных ОКИ и госпитализированных в профильный стационар (Детская инфекционная больница № 5 г. Москвы) в 2009–2011 гг. Критериями включения пациентов в исследование были установленный диагноз ОКИ, ранние сроки поступления в стационар (в первые 72 часа от начала заболевания), а также подписание родителями добровольного информированного согласия.

Пациенты с отягощенным преморбидным фоном по соматическим заболеваниям центральной нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной, мочевыводящей и других систем, а также ВИЧ-инфекцией, туберкулезом в исследовании не участвовали.

Выборка пациентов осуществлялась методом сплошного скрининга среди пациентов, госпитализированных в стационар, имевших характерные проявления ОКИ (лихорадка ≥ 37,5 °С, частый, жидкий стул, рвота, боли в животе, урчание по ходу кишечника и т. п.).

Рандомизация всех пациентов осуществлялась случайным образом. Все дети были разделены на 6 групп (табл. 1).

В группах 2а и 3а основными аллергическими заболеваниями были атопический дерматит (86,7 ± 3,4% и 85,7 ± 3,5% соответственно), а также бронхиальная астма (13,3 ± 3,4% и 14,3 ± 3,5% соответственно).

Группы были сопоставимы между собой по всем основным характеристикам: по полу (соотношение мальчики/девочки в группе 1 16/11 человек, в группе 2 — 21/15 детей, в группе 3 — 20/24 больных, в группе 1а — 10/8, в группе 2а — 9/6, в группе 3а — 19/16 пациентов, возрасту пациентов, срокам поступления в стационар (2,6 ± 0,5; 2,9 ± 0,3; 2,2 ± 0,3; 2,6 ± 0,5; 2,4 ± 0,3; 2,7 ± 0,2 суток соответственно), а также проводимой комплексной терапии (энтеросорбенты, растворы для пероральной регидратации, по показаниям парентеральная регидратация, антибактериальные препараты и симптоматические средства).

Также группы были сопоставимы между собой по формам тяжести основного заболевания (рис. 1 и 2).

Все пациенты сравниваемых групп находились под ежедневным врачебным наблюдением. Критериями эффективности были средние длительности симптомов основного заболевания в сутках (лихорадка, интоксикация, рвота, диарея), частота развития патологии сердечно-сосудистой системы (инфекционная кардиомиопатия), аллергических реакций, патологии мочевыводящей системы, ЛОР-органов, органов гепатобилиарной системы (стаж желчи в желчном пузыре, реактивные изменения стенки желчного пузыря по данным УЗИ) и поджелудочной железы (реактивные изменения паренхимы, реактивные панкреатиты по данным УЗИ), а также расчет индекса аллергизации на основании данных гемограммы [9].

Математическую обработку данных осуществляли с помощью программы Microsoft Excel, которая включала в себя определение процентного выражения ряда данных (%), средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего арифметического (m), медианы выборки, разброса выборки (максимальное и минимальное значения). Достоверность разности между показателями проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р < 0,05, высокодостоверными — при p < 0,01, недостоверными при р > 0,05.

Результаты исследования

Среди основных симптомов острой кишечной инфекции во всех группах сравнения при манифестации болезни наиболее часто отмечали повышение температуры тела, наличие симптомов интоксикации, рвоты и жидкого стула.

Длительность лихорадочной реакции и интоксикационного синдрома в основных группах сравнения (рис. 3) и группах сравнения у пациентов с отягощенным преморбидным фоном по аллергической патологии (рис. 4) достоверно не отличалась.

Однако скорость купирования таких симптомов, как рвота и диарея, была достоверно меньше у пациентов, в терапии которых пробиотики (метаболитный пробиотик Хилак форте и живые штаммы) не использовались (группа 2). При этом достоверных различий по длительности данных клинических симптомов между группами 1 и 3, т. е. получавших пробиотики разных классов, получено не было.

Как видно из рис. 4, аналогичные данные были получены по срокам купирования диареи у пациентов с аллергической патологией. В группе 3а (дети с аллергической патологией, в терапии которых Хилак форте не использовался) зарегистрировано достоверно более длительное сохранение диарейного синдрома. Следует отметить, что достоверных различий по длительности рвоты у пациентов с аллергическими заболеваниями, как получавших, так и не получавших Хилак форте, получено не было. Однако сроки купирования данного симптома у пациентов без аллергических заболеваний были более продолжительными (рис. 4).

Эксикоз является одним из ведущих патогенетических синдромов, развивающихся при ОКИ у детей, и может представлять серьезную угрозу для них. Достоверных различий по частоте и степени выраженности эксикоза между основными группами получено не было (табл. 2).

Однако у пациентов с аллергической патологией, у которых дегидратация развивалась достоверно чаще, чем у пациентов без аллергии (р < 0,05), были получены достоверные различия по частоте развития выраженного эксикоза в зависимости от типа терапии (рис. 5). Так, в группе 3а у пациентов, в терапии которых не использовался метаболитный побиотик Хилак форте, доля больных, у которых развился эксикоз 2-й степени, была достоверно больше. Данный факт наглядно свидетельствует о более благоприятном течении заболевания и снижении риска развития таких тяжелых проявлений ОКИ, как развитие обезвоживания, у пациентов с отягощенным по аллергической патологии фоном при использовании в составе комплексной терапии пробиотиков, в данном случае — метаболитного пробиотика Хилак форте.

Сравнительная оценка частоты развития патологии сердечно-сосудистой системы (инфекционная кардиомиопатия), патологии мочевыводящей системы, ЛОР-органов, органов гепатобилиарной системы (стаж желчи в желчном пузыре, реактивные изменения стенки желчного пузыря по данным УЗИ) и поджелудочной железы (реактивные изменения паренхимы, реактивные панкреатиты по данным УЗИ) достоверных различий в основных группах 1–3 не выявила (табл. 3).

Однако частота развития аллергических реакций, как обострения имеющихся заболеваний, так и появления соответствующий реакций в ходе лечения (аллергическая сыпь), была достоверно выше у тех пациентов, в терапии которых Хилак форте и другие пробиотики не использовались (р < 0,05).

Аналогичные данные были получены в группах сравнения у пациентов с аллергическими заболеваниями, при этом у детей с отягощенным преморбидным фоном по аллергии и в комплексную терапию которых был включен препарат Хилак форте, в ходе исследования не было зафиксировано обострений основной аллергической патологии и/или появления реакций данного характера на проводимую терапию (табл. 4).

Данные преимущества пробиотика метаболитного типа Хилак форте в снижении вероятности развития аллергических реакций были подтверждены расчетом индекса аллергизации [9]. Как видно из рис. 6, данный показатель в периоде реконвалесценции был достоверно выше у пациентов с аллергической патологией, в терапии которых Хилак форте не использовался. При этом данный показатель в этой группе по сравнению с референсными значениями был выше в 2,2 раза.

Сравнение частоты развития патологии органов гепатобилиарной системы поджелудочной железы показало достоверно более высокий уровень данных изменений у пациентов с аллергической патологией (различия между группами 1а и 3а достоверны, между 1а и 2а имеется тенденция) (табл. 4).

Частота развития осложнений со стороны ЛОР-органов (острый средний отит, острый тонзиллит) имела тенденцию (0,1 > р > 0,05) к большей частоте в группе пациентов с аллергической патологией, которым Хилак форте не назначался, по сравнению с теми, в терапии которых данный препарат использовался.

Сравнительная оценка частоты развития патологии сердечно-сосудистой системы (инфекционная кардиомиопатия), патологии мочевыводящей системы достоверных различий в группах 1а–3а не выявила (табл. 4).

Оценка безопасности (не было выявлено нежелательных явлений, изменений показателей жизнедеятельности, уровень развития аллергических реакций не превышал популяционный и проч.) показала высокий профиль безопасности использования исследуемого препарата Хилак форте.

Таким образом, проведенное нами исследование наглядно продемонстрировало, что использование в составе комплексной терапии пробиотика метаболитного типа Хилак форте позволяет купировать в более ранние сроки основные симптомы острых кишечных инфекций у детей (рвота, диарея), снижает риск развития таких тяжелых проявлений ОКИ, как эксикоз, у пациентов с отягощенным по аллергической патологии фоном и снижает риск развития аллергических реакций не только в общей популяции, но и избирательно у пациентов с хронической аллергической патологией. Полученные данные позволяют говорить о целесообразности использования метаболического пробиотика Хилак форте в комплексной терапии ОКИ у детей.

Рекомендуемой схемой терапии пробиотиком метаболитного типа Хилак форте является назначение его до или во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (за исключением молока), 3 раза в сутки в дозах для взрослых по 40–60 капель на 1 прием, детям — по 20–40 капель, детям первого года жизни — по 15–30 капель.

Литература

1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2014 г. (по данным формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»). Режим доступа: http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=2938 (дата обращения: 10.05.2015).
2. Allen S. J., Martinez E. G., Gregorio G. V. et al. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea // Cochrane Database Syst Rev. 2010; CD003048.
3. Кligler B., Cohrssen A. Probiotics // Am Fam Physician. 2008, Nov 1; 78 (9): 1073–1078.
4. Szajewska H., Guarino A., Hojsak I., Indrio F., Kolacek S., Shamir R., Vandenplas Y., Weizman Z. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014, Apr; 58 (4): 531–539.
5. Lund B., Edlund C. Probiotic Enterococcus faecium strain is a possible recipient of the vanA gene cluster // Clin Infect Dis. 2001; 32: 1384–1385.
6. Cummings J. H., Macfarlane G. T., Englyst H. N. Prebiotics digestion and fermentation // Am. J. Clin. Nutr. 2001, 73 (suppl.): 415–420.
7. Szajewska H., Ruszczyn´ski M., Kolac?ek S. Meta-analysis shows limited for using Lactobacillus acidophilus LB to treat acute gastroenteritis in children // Acta Paediatr. 2014; 103: 249–255.
8. Грачева Н. М., Леонтьева Н. И., Щербаков И. Т., Партин О. С. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза // Consilium medicum. 2004. № 1. С. 31–34.
9. Мазанкова Л. Н., Кондракова О. А, Затевалов А. М., Ильина Н. О. Метаболические критерии дисбактериоза кишечника при острых кишечных инфекциях у детей // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2006. № 1. С. 32–38.
10. Иванов Д. О., Шабалов Н. П., Шабалова Н. Н., Курзина Е. А., Костючек Н. Н. Лейкоцитарные индексы клеточной реактивности как показатель наличия гипо- и гиперэргического вариантов неонатального сепсиса. Медицинская библиотека сервера MedLinks.ru. Раздел: Педиатрия и неонатология. Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=22330 (дата обращения: 10.05.2015).

---

А. А. Плоскирева¹, кандидат медицинских наук
Е. А. Горелова

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

¹ Контактная инфорация: antonina@ploskireva.com

---

Статья опубликована при поддержке компании ООО «Тева».
За дополнительной информацией обращаться:
OOO «Тева» Россия, 115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35
Тел.:+7.495.6442234, факс: +7.495.6442235
www.teva.ru
Промо код OTC-HFped-ARTx-030615-x-1633-240516