Аллергия на мясо. Клинические случаи

Несмотря на относительно высокий уровень потребления мяса, аллергические реакции на него наблюдаются сравнительно редко [1]. Аллергия на мясо встречается примерно у 3–15% детей и 3% взрослых пациентов с пищевой аллергией (ПА) [4]. Наиболее часто встречается аллергия на говядину, особенно среди детей, страдающих ПА к белкам коровьего молока (20%) и атопическим дерматитом (1,5–6,5%) [2]. Различия в распространенности реакций на тот или иной вид мяса связаны с географическим преобладанием их употребления в рационе питания людей [5, 6]. Так, описаны неблагоприятные реакции на другие виды мяса млекопитающих (например, кенгуру, кита), а также на мясо курицы и индейки.

Основными аллергенами говядины являются термолабильный бычий сывороточный альбумин (Bos d 6), в меньшей степени аллергизируют белки, производные мышц (актин, миозин и т. п.) [3]. Кроме того, как показали недавние исследования, у больных с аллергией на красное мясо может развиться замедленная анафилаксия, опосредованная специфическими IgE к гликопротеину — галактоза-альфа-1,3-галактозе (α-gal) [4–7]. По сути, открытие этих специфических эпитопов привело к появлению нового типа ПА, впервые описанного американскими учеными в 2009 г. [4]. Более того, α-gal позволил исследовать ряд новых аспектов аллергических заболеваний. Оказалось, что пациенты, сенсибилизированные к α-gal, чаще всего имели в анамнезе укус клещей, что указывало на возможную взаимосвязь между этим фактором и началом аллергии на красное мясо у взрослых [6]. Действительно, дальнейшие исследования подтвердили, что клещи (их слюна, кишечник) содержат α-gal, однако не ясно, является ли данный эпитоп общим для всех более чем 1000 разновидностей клещей, включая разные эндемические регионы [8]. Другой интересный факт: α-gal был обнаружен в противоопухолевом препарате цетуксимаб (в концентрации 10,2 мкг/5 мг), что являлось причиной развития анафилаксии сразу после первой внутривенной инъекции у ~20% онкологических больных [9].

D. Apostolovic и соавт. обнаружили 7 новых α-gal-содержащих IgE-связывающих протеинов (М-креатин­киназа, аспартатаминотрансфераза, β-энолаза, α-энолаза и т. п.), из которых 4 оставались стабильными при обработке мяса [10]. Ламинин γ-1 и коллаген α-1 говядины являются α-gal-содержащими аллергенами, что объясняет перекрестную реактивность красного мяса с желатином.

α-gal содержат также другие протеины: фибриноген, IgG, фибронектин, тиреоглобулин, интегрин, однако его не обнаруживают в мясе домашних птиц и рыб [5]. Оказалось, что IgA кошки (Fel d 5) является аллергеном, который содержит α-gal [5].

Термическая и другие виды обработки разрушают протеины и модифицируют IgE-связывающие свойства из-за изменения конформации эпитопов. Это может приводить также к продукции новых эпитопов и тем самым повышению аллергенности продукта [11]. Известно, что некоторые пациенты отмечают реакции на вареное/жареное мясо одновременно [12].

Важно врачам и пациентам помнить также о перекрестной реактивности между продуктами (например, бычьим сывороточным альбумином и альбуминами коз и свиней) [13]. Перекрестная реактивность между альбумином кошки и свининой (синдром «свинина–кошка») была впервые описана еще в 1994 г. [14]. Реже встречаются аллергические реакции на желатин крупного рогатого скота и свиней [13]. Однако из-за перекрестной реактивности желатин, входящий в состав сладостей, лекарственных капсул и вакцин, может стать причиной аллергических реакций (вплоть до анафилаксии) у пациентов, страдающих ПА на мясо [13, 15]. Подобные случаи на коллоидные растворы предположительно объясняют сенсибилизацией больного не только к желатину, но и α-gal [15].

Диагностические критерии

Пациента с аллергией на мясо следует расспросить: о клинических симптомах заболевания; обязательно уточнить, бывал ли (или жил) в эндемичных районах, где обитают клещи; в случае укуса клещей — как протекали реакции на них и т. п. (табл. 1).

Как правило, аллергия на красное мясо чаще встречается среди детей, которые перерастают ее в течение первых лет жизни [1]. Напротив, аллергия на свинину у больных с аллергией на кошку возникает позже, часто в подростковом или зрелом возрасте, причем сенсибилизация к перхоти кошки предшествует развитию аллергии на свинину [6, 22]. Характерная особенность пациентов со специфическими IgE к α-gal — укус клеща в анамнезе (возможно, даже неоднократно) и клинические признаки, указывающие на замедленную анафилаксию.

Как обычно, обследование больных с подозрением на аллергию на мясо начинают с постановки кожных проб с использованием коммерческих экстрактов аллергенов мяса. Положительным считается результат при размере волдыря не менее 3 мм и отрицательном контроле через 15 минут. Однако прик-тесты с коммерческими экстрактами говядины, свинины или баранины чаще всего показывают небольшие волдыри (от 2 до 4 мм в диаметре), что, по мнению A. Tripathi и соавт., будет восприниматься врачами как клинически негативный результат [7]. Напротив, внутрикожные тесты с коммерческими экстрактами аллергенов мяса или прик-тесты со свежим мясом четко демонстрируют положительные результаты [4, 5]. Однако эксперты по ПА не рекомендуют ставить внутрикожные пробы с пищевыми аллергенами, тогда как прик-прик-тесты признаны наиболее достоверным методом обследования, в частности, больных с оральным аллергическим синдромом [17]. Техника проведения прик-прик-теста проста: после прокалывания продукта (используют сырое и вареное мясо различных видов млекопитающих) с помощью ланцета, сразу этим же ланцетом прокалывают саму кожу, а оценку результатов проводят аналогично кожным пробам [17, 18].

В случаях, когда нельзя поставить кожные пробы или их результаты отрицательны, пациенту назначают определение уровня специфических IgE в сыворотке крови (такой диагностический метод не имеет никаких противопоказаний) [17]. По данным литературы, у больных с аллергией на мясо уровни специфических IgE к различным видам мяса были неизменно повышены [4–7, 19].

Учитывая перекрестную реактивность, таким пациентам необходимо также назначить определение уровня специфических IgE к ряду других пищевых продуктов (коровье молоко, бычий желатин, α-gal, эпителий собаки/кошки). Для этого используют коммерческие экстракты (например, тест-системы Immulite, ImmunoCAP). Положительным считается уровень специфических IgE > 0,35 мЕ/мл. Определение уровня IgE антител к α-gal показано не только всем больным с аллергией на мясо, но и в двух других случаях: перед назначением цетуксимаба и при подозрении на замедленную анафилаксию, вызванную α-gal [7, 19]. Между тем исследования показали, что ~1% детей, проживающих в Стокгольме (район, где нет клещей), имел положительный анализ IgE к α-gal, а в США такой результат был получен у 20% больных [5, 20]. Уровень специфических IgE к α-gal ≥ 0,35 kE/l обнаружен у 1,8% и 2,2% популяции взрослых жителей Дании и Испании соответственно, что коррелировало с укусом клещей в анамнезе, наличием атопии и кошки в доме [21]. Данные из Австралии, Швеции и США указывают, что основной причиной наличия специфических IgE к α-gal был укус клещей. В то же время из 207 пациентов с болезнью Лайма 22% из них имели повышенный уровень IgE к α-gal и достоверную связь с B-отрицательной группой крови [22]. Повышенный уровень специфических IgE к α-gal обнаружен в том числе у многих африканских детей, которые никогда не имели неблагоприятных реакций на мясо млекопитающих [5].

В целом полученные результаты кожных и in vitro тестов с использованием мясных экстрактов подтверждают низкую чувствительность обоих методов [5, 20]. Действительно, часто степень тяжести клинических реакций на мясо не коррелирует с данными аллергологического обследования. Это связано со многими общеизвестными причинами (изменение аллергенности мяса при получении экстракта из-за метода экстракции/теплового воздействия; источника мяса и т. п.), которые в конечном итоге могут привести к сильным отличиям результатов, полученных в разных лабораториях и даже странах. Кроме того, результаты кожных проб и определения уровня специфических IgE в сыворотке крови не являются взаимозаменяемыми, особенно у детей [23].

Недавние исследования показали, что результаты прик-прик-проб являются более точными в случае использования свежего мяса говядины и свинины, поскольку они содержат больше α-gal, чем коммерческие экстракты аллергенов [5, 7]. Некоторые авторы рекомендуют проведение кожных проб с препаратом цетуксимабом (как источника эпитопа α-gal) в концентрациях 5, 50 и 500 мкг [9, 24]. По данным R. Mullins большинство пациентов с аллергией на красное мясо имели также клинически аллергию на желатин [15]. Некоторые ученые с диагностической целью дополнительно применяли патч-тесты с подозреваемым аллергеном, хотя, по заключению экспертов, их использование при диагностике ПА не оправдано [17].

В качестве дополнительного диагностического инструмента предложен тест активации базофилов с помощью цетуксимаба, при котором повышенная экспрессия CD63 коррелировала с клиническими симптомами [24]. Причем, по данным S. Commins и соавт., активация базофилов в крови больных, у которых обнаруживали специфические IgE к α-gal, не отмечалась через 120 мин после потребления мяса (антиген, видимо, не попадает в кровяное русло ранее 3–5 ч после приема мяса млекопитающих) [25]. Уровень триптазы повышен в крови больных с замедленной анафилаксией.

Как правило, проведение пищевых провокационных проб не показано, если анамнез болезни и аллергологическое обследование подтверждают пищевую гиперчувствительность.

Таким образом, в развитии аллергической реакции на мясо могут быть задействованы термолабильные белки, α-gal, желатин и другие компоненты. Хотя приготовление продукта изменяет реактивность аллергенов и снижает сенсибилизацию к мясу, сопутствующие факторы (например, физические упражнения), количество съеденного мяса; содержание в нем других возможных аллергенов; кулинарная обработка и т. п.) также могут играть важную роль в инициации неблагоприятных реакций на мясо. Кроме того, возможно, потребление большого количества мяса вечером повышает сократительную способность кишечника и тем самым влияет на абсорбцию аллергенов [4, 7].

Клиника

Аллергия на мясо включает несколько клинических проявлений, которые не представляют диагностических затруднений при IgE-опосредованных реакциях (табл. 1) [5]. Они могут варьировать от легкого зуда в полости рта, боли в животе и диареи до ангионевротического отека. Самое тяжелое проявление аллергии на мясо — анафилаксия. В течение 30 мин после употребления мяса у такого пациента могут появиться симптомы вовлечения одной или нескольких систем: генерализованная крапивница, одышка, свистящее дыхание; тошнота, рвота, боль в животе; или сосудистый коллапс (гипотензия, спутанность/потеря сознания, недержание мочи, головокружение, потливость).

Напротив, замедленное появление аллергических симптомов у α-gal-сенсибилизированных пациентов создает определенные сложности в диагностике. Однако ряд уникальных особенностей, присущих данному синдрому, помогут врачу вовремя поставить правильный диагноз (табл. 2) [5]. В частности, чаще всего развитие симптомов происходит через 3–7 ч после приема красного мяса; ранее все эти пациенты потребляли мясо без каких-либо неблагоприятных реакций; в-третьих, большинство из них не имело никаких аллергических симптомов, включая бронхиальную астму [9].

При сборе анамнеза важно расспросить пациента о возможных укусах клещей (которые, как правило, имели место до появления аллергии на мясо). Есть характерная особенность: в подобных случаях укус клещей сопровождается выраженным локальным зудом в течение 10 дней и более [7, 19]. Напротив, зуд при болезни Лайма (подтвержденной позитивным серологическим результатом на Borrelia burgdorferi) слабый [19]. Клиницистам следует рассматривать замедленную анафилаксию на красное мясо как одну из возможных причин идиопатической анафилаксии [7].

Другая реакция — синдром «кошка–свинина» развивается только после приема свинины, в основном, у пациентов зрелого возраста, имеющих первичную сенсибилизацию к альбумину кошки. Большинство больных жалуется на спастические боли в животе, тошноту, зуд кожи, крапивницу, которые появляются в течение 1 часа (через 20–45 мин) после употребления свинины или в неясных случаях — вообще после еды [6]. К гастроинтестинальным симптомам могут присоединиться головокружение, гипотензия и другие симптомы анафилаксии, которые при благоприятном исходе самопроизвольно проходят в течение 45–60 мин. Иногда у таких больных отсутствуют тошнота, рвота или диарея. J. Posthumus и соавт. из многочисленной группы пациентов с подозрением на аллергию на мясо в 8 случаях диагностировали синдром «кошка–свинина» и подробно описали его клинику [6]. Диагноз болезни был установлен на основании анамнеза болезни, оценки уровня специфических IgE и клинического ответа на элиминационную диету (пищевые провокационные пробы не проводили). Анализ собственных и литературных данных позволил ученым сформулировать четыре наиболее характерных особенностей, присущих синдрому «кошка–свинина»:

1. Сенсибилизация к свинине не возникает на ранних этапах жизни больного: большинство таких случаев описано у детей в возрасте старше 8 лет, но чаще — у взрослых. В ряде случаев «новой пищевой аллергии» у детей школьного возраста или взрослых следует исключить, в том числе, синдром «кошка–свинина».
2. Пациенты не всегда сообщают о реакциях при каждом приеме свинины: триггером аллергических реакций могут быть также сушеная/копченая свинина (барбекю).
3. Как протекает синдром «кошка–свинина» в динамике, не ясно. Возможно, уровень специфических IgE к сывороточному альбумину кошки с течением времени снижается, а постоянно продолжающийся контакт с кошкой и сохраняющаяся сенсибилизация объясняют, почему некоторые пациенты в конечном итоге безопасно потребляют свинину.
4. Реакция на свинину начинается вскоре после потребления мяса [6].

Иногда под маской аллергии на мясо протекает анизакидоз — паразитарная инвазия Anisakis simplex (нематодные паразиты рыб через корм могут попасть в организм млекопитающих и домашних птиц) [18].

Лечение

Профилактические меры включают исключение потребления красного мяса. Таких больных подробно информируют также о риске перекрестного загрязнения, особенно при еде вне дома, и выдают подробный план лечения. Лечение анафилаксии у больных всех возрастов включает незамедлительное введение адреналина подкожно, глюкокортикостероидов и физиологического раствора внутривенно [34]. За рубежом используют аутоинъектор адреналина, который после соответствующего обучения сам себе вводит пациент в необходимых случаях. Поскольку пожилые люди, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно плохо переносят адреналин, им взамен можно рекомендовать использование дифенгидрамина перорально или внутримышечно, если нет прямых показаний для срочного введения адреналина.

Лечение и профилактика анафилаксии:

• Обеспечить проходимость дыхательных путей и нормальную деятельность кровообращения.
• Адреналин для инъекций.
• Димедрол.
• Кортикостероиды.
• Паспорт аллергика (идентификационный браслет).
• Исключение потребления продуктов из красного мяса, включая говядину, свинину и баранину.
• Направить такого пациента к аллергологу-иммунологу для дальнейшего обследования и лечения.

Всем пациентам с аллергией на красное мясо млекопитающих рекомендуют избегать укуса клещей (использовать защитную одежду и специальные средства при посещении эндемических мест, особенно в жаркие месяцы). Вводить коллоидные растворы (различные операционные вмешательства, инфаркт миокарда и т. д.) больным с аллергией на желатин и бычьи протеины противопоказано [7].

Таким образом, знание клинических особенностей течения аллергии на мясо помогут врачам в постановке диагноза и назначении правильного лечения.

Приводим описание клинических случаев замедленной анафилаксии на мясо млекопитающих. Мы не встречали описания подобных случаев в России [26].

Цель работы. За период 08.2012–12.2014 г. к аллергологу-иммунологу медицинского центра г. Урус-Мартана (Чечня) обратились 309 пациентов по поводу острой крапивницы и 314 пациентов с атопическим дерматитом, которые обострение болезни связывали с ПА. Среди них аллергия на мясо встречалась крайне редко. Мы сообщаем о 4 пациентах, которые имели все клинические признаки замедленной анафилаксии на мясо.

Методы обследования. Всем пациентам с подозрением на аллергию на мясо были поставлены прик-прик-тесты на сырое и вареное мясо, а также прик-тесты коммерческими экстрактами эпидермальных аллергенов (табл. 3).

Результаты. У всех больных с аллергией на мясо клинические симптомы заболевания полностью соответствовали замедленной анафилаксии: крапивница, удушье, диарея появлялись через 2–6 часов после потребления мяса млекопитающих. Кроме того, все они в анамнезе имели укус клещей. Прик-прик-тесты на сырое мясо баранины и соус барбекю были резко положительными в 100% случаев (рис.).

Предположительно, основной причиной подобной формы ПА на мясо является сенсибилизация к гликопротеину α-gal. У наблюдаемых нами пациентов она, видимо, была связана с укусом клещей. Лечение включает: обучение таких пациентов; исключение потребления красного мяса и профилактика повторных укусов клещей; адреналин — при тяжелой аллергической реакции.

Литература

1. Theler B., Brockow K., Ballmer-Weber B. Clinical presentation and diagnosis of meat allergy in Switzerland and Southern Germany // Swiss Med Wkly. 2009; 139: 264–270.
2. Werfel S., Cooke S., Sampson H. Clinical reactivity to beef in children allergic to cow’s milk // J Allergy Clin Immunol. 1997; 99: 293–300.
3. Restani P., Ballabio C., Tripodi S., Fiocchi A. Meat allergy // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9: 265–269.
4. Commins S., Satinover S., Hosen J. et al. Delayed anaphylaxis, angioedema, or urticaria after consumption of red meat in patients with IgE antibodies specific for galactose-alpha-1,3-galactose // J Allergy Clin Immunol. 2009; 123: 426–433.
5. Saleh H., Embry S., Nauli A. et al. Anaphylactic reactions to oligosaccharides in red meat: a syndrome in evolution // Clin Mol Allergy. 2012; 10: 5.
6. Commins S., Platts-Mills T. Tick bites and red meat allergy // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13: 354–359.
7. Tripathi A., Commins S., Heymann P., Platts-Mills T. Delayed anaphylaxis to red meat masquerading as idiopathic anaphylaxis // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 259–265.
8. Hamsten C., Starkhammar M., Tran T. еt al. Identification of galactose-alpha-1,3-galactose in the gastrointestinal tract of the tick Ixodes ricinus; possible relationship with red meat allergy // Allergy. 2013; 68: 549–552.
9. Berg E., Platts-Mills T., Commins S. Drug allergens and food — the cetuximab and galactose-α-1,3-galactose story // Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 112: 97–101.
10. Apostolovic D., Tran T., Hamsten C. et al. Immunoproteomics of processed beef proteins reveal novel galactose-α-1,3-galactose-containing allergens // Allergy. 2014; 69: 1308–1315.
11. Davis P., Williams S. Protein modification by thermal processing // Ibid. 1998; 53 (46 Suppl): 102–105.
12. Fiocchi A., Restani P., Riva E. Beef allergy in children // Nutrition. 2000; 16 (6): 454–457.
13. Mullins R. Anaphylaxis: risk factors for recurrence // Clin Exp Allergy. 2003; 33: 1033–1040.
14. Drouet M., Lauret M., Sabbah A. The pork-cat syndrome: effect of sensitization to cats on sensitization to pork meat. Apropos of a case // Allerg. Immunol (Paris). 1994; 26: 305–306.
15. Mullins R. The relationship between red meat allergy and sensitization to gelatin and galactose-alpha-1,3-galactose // J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 1334–1342.
16. Posthumus J., James H., Lane C. et al. Initial description of pork-cat syndrome in the United States // Ibid. 2013; 131: 923–925.
17. Boyce J., Assa’ad A., Burks A. et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel // Ibid. 2010; 126 (6 Suppl): S1–S58.
18. Мачарадзе Д. Ш. Пищевая аллергия: клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие. (В печати).
19. Chung C., Mirakhur B., Chan E. et al. Cetuximab- induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose // N Engl J Med. 2008; 358: 1109–1117.
20. Carrapatoso I., Zavala B., Ribeiro F. et al. Allergy to red meat in adulthood: a case report // J Investig Allergol Clin Immunol. 2014; 24: 206–208.
21. Gonzalez-Quintela A., Dam Laursen A., Vidal C. et al. IgE antibodies to alpha-gal in the general adult population: relationship with tick bites, atopy, and cat ownership // Clin Exp Allergy. 2014; 44: 1061–1068.
22. Hamsten C., Tran T., Starkhammar M. et al. Red meat allergy in Sweden: association with tick sensitization and B-negative blood groups // J Allergy Clin Immunol. 2013; 132: 1431–1434.
23. Schoos A.-M., Chawes B., Følsgaard N. et al. Disagreement between skin prick test and specific IgE in young children // Allergy. 2015; 70: 41–48.
24. Michel S., Scherer K., Heijnen I., Bircher A. Skin prick test and basophil reactivity to cetuximab in patients with IgE to alpha-gal and allergy to red meat // Ibid. 2014; 69: 403–405.
25. Commins C., James H., Stevens W. et al. Delayed clinical and ex vivo response to mammalian meat in patients with IgE to galactose-alpha-1,3-galactose // J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 108–115.
26. Адаева-Янаева Х. А., Муслимова З. А., Мачарадзе Д. Ш. Замедленная анафилаксия на мясо у взрослых: случаи из практики. Международный форум «Аллергология и иммунология. Взгляд в будущее». Тезисы. Москва, 26–28 января 2015 г.

Х. А. Адаева-Янаева*
З. А. Муслимова*
Д. Ш. Мачарадзе**^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор

* Лечебно-диагностический центр «Планета здоровья», Урус-Мартан
** ГБОУ ВПО РУДН, Москва

¹ Контактная информация: dalim_a@mail.ru