Современные аспекты терапии инсомнии

Большое число людей в течение жизни испытывают трудности со сном. Американские ученые в 1995 г. показали, что 49% взрослых американцев не получают удовлетворения от сна по крайней мере 5 ночей в месяц. Популяционные данные демонстрируют, что в США от 10% до 40% взрослого населения периодически испытывают нарушения сна, а 15% страдают хронической инсомнией, что ассоциируется со снижением работоспособности, ростом частоты дорожно-транспортных происшествий и госпитализаций [1, 2]. Наиболее распространены проблемы со сном у женщин и пожилых людей [3]. Несмотря на очень высокую экономическую стоимость инсомнии с точки зрения снижения производительности труда и аварий, подавляющее большинство людей с бессонницей остаются без лечения [4]. Экономические последствия нарушений сна оцениваются в 100 млрд долларов в год [5]. Две трети пациентов с инсомнией плохо представляют себе варианты лечения, а многие прибегают к алкоголю (28%) или безрецептурным средствам (23%) [6].

В клинической практике нарушения сна являются частой причиной консультаций у педиатра и могут быть органической природы (например, синдром обструктивного апноэ во сне) или поведенческого характера (то есть расстройства инициации засыпания, инсомния). Однако когда проблема не распознана, она может перерасти в хроническое состояние и при этом увеличивается риск поведенческих и органических расстройств [7, 8]. Фактически наличие нарушений сна в младенческом возрасте может рассматриваться как предиктор последующих эмоциональных и поведенческих проблем во взрослом состоянии [9].

В четвертой редакции Руководства по диагностике и статистической классификации психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), DSM-IV, инсомния определена как совокупность жалоб пациентов на неудовлетворительные количественные и качественные характеристики сна, беспокоящие больного минимум три раза в неделю на протяжении одного месяца. В целом инсомния является одной из самых распространенных жалоб на сон, с преобладанием в 40% случаев пациентов зрелого возраста, однако около 40% подростков сообщают, что имеют проблемы со сном, включая апноэ во сне, храп [10].

Инсомния может быть эпизодической (продолжительностью до одной недели), возникающей как реакция на какую-либо жизненную ситуацию, вследствие изменения гигиены сна, нарушения привычных хронобиологических ритмов, вследствие приема лекарственных препаратов и т. д. Острая инсомния, длящаяся менее 4 недель, которая развивается при длительных стрессовых воздействиях, хронических болевых синдромах, ряде соматических заболеваний, нарушениях адаптации. Хроническая инсомния (4 и более недель) может быть следствием психической или соматической патологии или возникает как первичное расстройство. Причинами перехода эпизодической инсомнии в хроническую могут быть поведенческие, медицинские, психиатрические проблемы, прием лекарственных препаратов и токсическое воздействие, нарушения циркадианного ритма. Поведенческие нарушения — основная причина хронических нарушений сна и развития психофизиологической инсомнии [11, 12].

Если эпизодическая инсомния не является большой проблемой и часто разрешается самостоятельно, то хроническая инсомния беспокоит большую часть тех пациентов, которые начинают активно искать помощь, при этом далеко не всегда у доктора. Имеются данные, что более половины больных, получающих первичную медицинскую помощь, могут иметь инсомнию, но только около трети из этих пациентов сообщают о данной проблеме врачу и лишь 5% обращаются за медицинской помощью [13, 14]. В основном врач имеет дело с больными хронической инсомнией. Факторы хронификации инсомнии: персистирование стресса; депрессия; тревога; ипохондризация; продолженное течение заболевания, вызвавшего инсомнию; длительное применение «долгоживущих» бензодиазепинов. Адекватное эмпирическое подтверждение получили два вида лечения инсомнии: применение гипнотических препаратов и когнитивно-поведенческая терапия. Инсомнию можно лечить с помощью фармакологических средств, фитотерапии, психотерапии, физических методов воздействия. К наиболее часто используемым препаратам относят средства, имеющие гипнотическое/седативное действие, однако при таком лечении могут развиваться такие побочные эффекты, как ухудшение памяти, лекарственная устойчивость, зависимость и аддикция (патологическое влечение к снотворным препаратам). Среди немедикаментозных средств лечения бессонницы известен точечный массаж, используемый уже больше 5000 лет в восточной медицине и становящийся в настоящее время все более популярным во всем мире [15].

Американская академия медицины сна (American Academy of Sleep Medicine, AASM) в 2006 г. опубликовала алгоритмы диагностики и лечения хронической инсомнии, основанные на большой доказательной базе. Указанная терапия включает фармакологические и нефармакологические методы коррекции. В нефармакологической терапии инсомнии рекомендуются мультикомпонентная поведенческая психотерапия, использующая методики контроля стимулов, прогрессирующая мышечная релаксация, метод аутотренинга с обратной связью. В качестве базовой медикаментозной терапии хронической инсомнии рекомендован индивидуальный подбор разрешенных лекарственных средств: бензодиазепинов, непрямых агонистов бензодиазепиновых рецепторов и антидепрессантов с седативным действием [16].

Современная фармакотерапия во многом представлена снотворными средствами, воздействующими на постсинаптический ГАМК-ергический комплекс (ГАМК — гамма-аминомасляная кислота). Эти группы включают барбитураты (применяются редко), бензодиазепины, циклопирролоны, имидазопиридины. Появление в 1960-е гг. бензодиазепинов стало значительным шагом в лечении инсомний, однако принесло и определенные проблемы, среди которых привыкание, развитие зависимости, необходимость постоянного увеличения суточной дозы, синдром «отмены», возможное усиление проявлений синдрома апноэ во сне (как результат миорелаксирующего действия бензодиазепинов) и ухудшение показателей бодрствования (это последнее в основном касается препаратов с длительным периодом полувыведения — более 15 ч). По этой причине актуальной остается проблема подбора препаратов других фармакологических групп для использования в терапии нарушений сна. Одним из гипнотиков является Донормил (доксиламин) — блокатор H1-гистаминовых рецепторов из группы этаноламинов [17]. Доксиламин (Донормил) известен начиная с 1948 г. Он оказывает выраженное М-холинолитическое действие. Достоверно сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не нарушает структуры и фаз сна. Хорошо абсорбируется из ЖКТ. Проходит гистогематические барьеры (включая гематоэнцефалический барьер) и распределяется по тканям и органам. Метаболизируется в печени. Экскретируется почками (60% в неизмененном виде) [30].

В ряде работ было показано, что доксиламин составляет достойную альтернативу бензодиазепинам. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с 3 параллельными группами и участием 338 пациентов в возрасте от 18 до 73 лет сравнивалась эффективность и переносимость доксиламина (15 мг) с золпидемом (10 мг) и плацебо при лечении инсомнии (с изучением синдрома отмены). Исследование подтвердило преимущество доксиламина над плацебо в отношении снотворного действия. С другой стороны, была продемонстрирована как высокая эффективность доксиламина и золпидема, так и хорошая переносимость препаратов без развития синдрома отмены. Доксиламин был эффективнее плацебо в отношении большинства симптомов инсомнии (время засыпания, качество и продолжительность сна, частота пробуждений) и не отличался от золпидема по влиянию на дневную сонливость. Интересно, что высокое качество сна, отмечаемое на терапии доксиламином и золпидемом, сохранялось в течение одной недели после отмены препаратов. Положительный терапевтический эффект препарата сопровождался незначительными побочными эффектами, не требовавшими отмены лекарственного препарата и самостоятельно проходящими при прекращении курсовой терапии. Так, сонливость, астения, усталость были отмечены у 13,5% пациентов, получавших доксиламин, и у 6,7% пациентов, получавших золпидем. Функциональные гастроинтестинальные нарушения чаще отмечались при приеме золпидема (9,3%), чем плацебо (7,3%) и доксиламина (7,2%). Общая оценка исследователей в отношении переносимости препаратов после 2 недель терапии была положительной в 85% случаев. При приеме доксиламина не обнаружен синдром отмены [18–20].

После появления на рынке в 1993 г. часто назначаемыми гипнотиками стали селективные агонисты бензодиазепиновых рецепторов первого подтипа золпидем и залеплон. Эти препараты обладают максимальной селективностью к омега-1-рецепторам, которые являются составной частью ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса и близки функционально к ГАМК-хлоридным каналам — основному звену рецепторной регуляции ГАМК-эргической активности в центральной нервной системе. Эффект модуляции ГАМК лежит в основе седативного действия препаратов этой группы [21].

Золпидем характеризуется быстрым наступлением гипнотического эффекта и периодом полувыведения от 1,5 до 2,5 ч. Золпидем сокращает период засыпания и увеличивает общую длительность сна, но, в отличие от неселективных бензодиазепинов, не влияет на REM-фазу и медленно-волновой сон. Обычно препарат назначается в дозе 10 мг для приема перед сном, но у пациентов старше 65 лет или с заболеваниями печени доза снижается до 5 мг. Наиболее частыми побочными эффектами являются сонливость (5%), головокружение (5%), головная боль (3%) и желудочно-кишечные симптомы (4%). От 15% до 2% пациентов, принимающих золпидем, испытывают проблемы с памятью, жалуются на ночные кошмары, спутанность сознания, зарегистрированы отдельные случаи сенсорных нарушений и психотических симптомов. Амнезия, включая ассоциированную со сном булимию, чаще наблюдается при использовании золпидема, чем при назначении триазолама [22, 23].

Назначая золпидем, врач должен помнить, что:

• применение золпидема может быть ассоциировано с неблагоприятными психоневрологическими реакциями: галлюцинациями, искажением сенсорного восприятия, бредом, амнезией;
• риск развития побочных реакций при приеме золпидема увеличивают следующие факторы: женский пол, преклонный возраст, применение золпидема в дозе 10 мг и выше, одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина;
• у пациентов, принимающих золпидем, необходимо мониторировать побочные реакции, так как применение золпидема следует рассматривать в качестве потенциального провоцирующего фактора в случаях, когда наблюдается нехарактерное для человека беспричинное насилие, которое может сопровождаться психозом, амнезией и растерянностью.

В литературе описаны 2 случая убийства своих супругов пожилыми людьми, которые заявляли о полной или частичной амнезии данных эпизодов. Ни один из этих людей не имел в анамнезе эпизодов агрессивного поведения. Оба одновременно принимали 10 мг или более золпидема совместно с пароксетином [24].

Без сомнения, самый лучший способ лечения инсомнии — это выявление и устранение причин, которые привели к нарушениям сна. Подход к терапии в каждом конкретном случае должен быть индивидуальным, важно помнить: что подходит для одного пациента, может не подходить для другого. Стратегия поведения для людей в течение суток, страдающих инсомнией, описана ниже. Ни один из предложенных советов не может быть абсолютным требованием, однако большинство из них основаны на научных данных и, следовательно, их лучше соблюдать [27].

Стратегия поведения для людей, страдающих инсомнией

Днем

1. Не нужно дремать в течение дня, если только у вас нет веских оснований полагать, что таким образом улучшается качество вашей жизни.

Если вы вздремнули в течение дня, вы должны знать, что ваш ночной сон будет короче. Однако некоторые люди повышают свою работоспособность, если днем коротко спят.

2. Умеренные упражнения в течение дня полезны, так как необходимо физически устать к вечеру.

Умеренная физическая усталость может быть расслабляющей, чрезмерная физическая усталость может, напротив, возбуждать, поскольку это может привести к возникновению боли, которая будет мешать спать. Физическая нагрузка поздним вечером может привести к чрезмерной бодрости, которая будет сохраняться ночью и мешать ночному сну.

Вечером

1. Сведите на нет вашу физическую активность незадолго до сна, иначе вы будете слишком взбудоражены и не сможете заснуть. Таким образом, вы не должны активно физически работать в течение 4–6 часов до отхода ко сну и подвергать себя умеренному физическому напряжению в течение 2–4 часов до сна.

Простые упражнения на растяжение мышц или небольшая прогулка вокруг дома могут помочь расслабиться. Руководящим принципом является то, что вы должны быть расслабленным, а не бодрым от того, что вы делаете. Если вы покраснели, тяжело дышите или ваше сердце бьется очень быстро, это, скорее всего, не позволит вам быстро заснуть. Сексуальная активность является исключением из данного правила, поскольку ее кульминация приводит к физической и психической релаксации.

2. Не употребляйте много жидкости поздним вечером, так как вам может потребоваться встать ночью, чтобы опорожнить мочевой пузырь.

3. За час-два до сна воздержитесь от обильного приема пищи, также необходимо избегать употребления стимулирующих продуктов (например, шоколада, особенно темного) или напитков (кофе, чай, какао, кола). Однако не ложитесь спать голодным. Стакан теплого молока перед сном может помочь вам почувствовать себя сонным. Молоко содержит небольшое количество аминокислоты L-триптофана естественного происхождения, которая обладает снотворным действием в больших дозах. Однако эффективность низких доз L-триптофана глубоко не изучалась [28].

4. Избегайте употребления алкоголя и курения в конце вечера: алкоголь и никотин, как известно, могут привести к нарушению сна.

В специальном исследовании показано, что 28% лиц с инсомнией используют алкоголь для облегчения засыпания и 68% респондентов находят этот способ эффективным [29]. Тем не менее, алкоголь может оказывать стимулирующее действие на ЦНС и повышать частоту ночных пробуждений. Кроме того, применение алкоголя в качестве снотворного недопустимо из-за высокого риска развития зависимости.

5. Не принимайте прохладную ванну в течение часа или двух до сна, это бодрит. Кроме того, не принимайте горячую ванну в течение часа или двух до сна: вашему телу нужно пребывать в прохладе и свежести, если вы хотите заснуть.

6. Перед сном избегайте смеха и шуток, разговоров по телефону или любой социальной деятельности, которая заставляет вас размышлять или поднимает с постели. Кроме того, избегайте любых обсуждений и споров или другой социальной активности, которая делает вас раздражительным или сердитым.

7. Не слушайте громкую, бодрую музыку, потому что она оказывает активирующее действие. Необременительная беседа с членами своей семьи перед сном может расслабить.

8. Избегайте умственной деятельности до сна. Просмотр телепередач, разгадывание кроссвордов, игра в шахматы или другая деятельность, требующая сосредоточения на какой-либо задаче, может активизировать вас. Это может не относиться к деятельности, которую вы считаете своей работой. Например, просмотр счетов или других документов может утомить вас до такой степени, что вы с нетерпением будете ждать окончания такой деятельности, и пробудит в вас желание лечь в постель.

9. Избегайте всего, что может вызвать у вас повышение тревожности или раздражение перед сном, например, не обдумывайте волнующие вас проблемы. Если же вы напряжены, тревожны или раздражительны, предпримите попытку успокоиться и расслабиться в течение 5–20 минут до сна. Для этого можно использовать медитацию, молитвы, выполнение несложной, пустяковой работы по дому или участие в спокойной приятной беседе. Подобное расслабление особенно важно, если напряжение является результатом дневной активности, и тогда расслабляющие сессии необходимо выполнять ежедневно.

10. Избегайте воздействия яркого света, сюда же относится и просмотр телепрограмм, хотя бы 5–10 минут перед сном. Яркий свет будоражит.

11. Избегайте приема снотворных препаратов, если вы не абсолютно уверены в их необходимости. Снотворные препараты могут вызвать привыкание.

Если вы плохо спали предыдущей ночью, вы, скорее всего, будете плохо спать и следующей ночью. Это объясняется тем, что ваш организм может благополучно попасть в ритм меньшей продолжительности сна, хотя сокращение сна ведет к усталости и раздражительности днем. Кроме того, сокращение сна может сделать вас слишком напряженным, чтобы вы могли быть в состоянии расслабиться и иметь нормальный сон в последующую ночь. В таких случаях одноразовое использование снотворного приемлемо, потому что это разрушает порочный круг, в котором вы привыкли к укороченному сну и тревожности и раздражительности днем.

Перед сном

1. Планируйте свой день так, чтобы ваш сон начинался примерно в одно и то же время каждую ночь. Это поможет вашему организму получать условный сигнал из мозга, что необходимо заснуть, потому что пришло чувство сонливости. Ложитесь только тогда, когда вы чувствуете сонливость и устали. Если вы ляжете в состоянии бодрости, вы будете ворочаться, и заснуть будет трудно.

Если вы хотите спать, не затягивайте с отходом ко сну. Если откладывать сон, вы войдете в состояние бодрости, и вам будет труднее заснуть.

2. Предпочтительно спать каждую ночь в одном и том же месте. Это поможет вашему организму получать условный сигнал, что пора спать, как только голова легла на подушку на вашей кровати. Если вы часто меняете место для сна, вашему организму необходимо какое-то время, чтобы приспособиться к изменениям, прежде чем вы начнете чувствовать себя сонным.

3. Сведите к минимуму присутствие любых раздражителей в спальне. Используйте минимальное освещение (или вообще его не используйте), избегайте шума, отключите телефон. Некоторым людям легче заснуть, если фоном звучит тихая приятная музыка. Другим, напротив, музыка мешает, так как отвлекает внимание и мешает заснуть.

Если же шум дорожного движения или шум от проведения какого-либо городского торжества неизбежны, то важно принять это как должное, например, как шум от вентилятора или кондиционера. Постарайтесь не обращать на них внимание, отодвиньте подобные шумы на задний план. Если вы начинаете переживать и возмущаться, вы не сможете уснуть.

4. Убедитесь, что ваши подушки и кровать удобны. Ваше постельное белье должно соответствовать погоде.

5. Примите меры по уничтожению беспокоящих насекомых, таких как комары.

6. Когда вы уже в постели, не нужно размышлять о вопросах, которые вызывают активацию психической или эмоциональной деятельности: размышлять над неприятным или захватывающим событием, решать увлекательную задачу, думать о раздражающих или вызывающих тревогу вопросах. Думайте о приятных или нейтральных вопросах или молитесь.

7. Не концентрируйтесь на том, что нужно заснуть, не беспокойтесь по поводу того, что вы не можете заснуть. Не проверяйте периодически время. Не смотрите на часы, если вы не спите или проснулись, во избежание чувства тревоги, разочарования или раздражения.

Способы, при помощи которых можно расслабиться и заставить себя ни о чем не думать:

• направьте свое внимание на спокойные звуки, такие как, например, отдаленный шум уличного движения;
• представляйте себе приятные сцены, в которых вы сами участвуете;
• сосредоточьтесь на дыхательных движениях грудной клетки, прислушайтесь к шуму движения воздуха в легкие и из легких;
• попытайтесь расслабить тело: начните с пальцев ног, потом голени, затем бедра и двигайтесь вверх постепенно, пока не дойдете до головы, часть за частью. Представляйте, что ваше тело погружается в огромный матрас.

Если вы не можете заснуть в течение разумного периода времени, вы начнете ворочаться и чувствовать себя раздраженным и беспокойным. По этой причине, если вы не можете заснуть в течение 15–30 мин, обратите внимание на момент, когда вы начинаете чувствовать себя неспокойно, и вставайте. Почитайте или послушайте успокаивающую музыку в тускло освещенной комнате и вернитесь в постель только тогда, когда вы чувствуете себя уставшим. Повторяйте этот процесс столько раз, сколько нужно для того, чтобы почувствовать себя сонным и заснуть.

Если вы проснулись среди ночи и встали, избегайте включения яркого света, физической активности, умственной деятельности, всего того, что пробуждает вас ото сна.

Общие рекомендации

1. Подъем в одно и то же время каждое утро, независимо от времени, в течение которого вы спали в течение ночи. Если вы спите до позднего утра, вы, скорее всего, трудно заснете вечером.
2. Не используйте кровать для других видов деятельности, кроме секса или сна, другая активность в кровати может приводить к тревоге, что негативно сказывается на сне.
3. Используйте стратегии снижения тревоги и других эмоциональных нарушений, связанных с вашим образом жизни. Занимайтесь любимым делом, хобби, которые помогут вам расслабиться. Если вы получаете лекарственные препараты, уточните у своего врача, могут ли они нарушать сон, если это так, необходимо уточнить возможность их замены.

Литература

1. Kiley J. Insomnia research and future opportunities // Sleep. 1999; 22 (1): 344–345.
2. Meyer T. J. Evaluation and management of insomnia // Hosp Pract (Off Ed). 1998; 33: 75–78.
3. Lichstein K. L., Durrence H. H., Riedel B. W., Taylor D. J., Bush A. J. Epidemiology of sleep: Age, gender, and ethnicity. Mahwah N. J.: Erlbaum; 2002.
4. Stoller M. K. Economic effects of insomnia // Clin Ther. 1994; 16: 873–897.
5. Eddy M., Walbroehl G. Insomnia // Am Fam Physician. 1999; 59: 1911–1916.
6. Ancoli-Israel S., Roth T. Characteristics of insomnia in the United States: Results of the 1991 National Sleep Foundation Survey I // Sleep. 1999; 22 (Suppl 2): S347–353.
7. Carotenuto M., Esposito M., Parisi L. et al. Depressive symptoms and childhood sleep apnea syndrome // Neuropsychiatr Dis Treat. 2012; 8: 369–373.
8. Carotenuto M., Guidetti V., Ruju F., Galli F., Tagliente F. R., Pascotto A. Headache disorders as risk factors for sleep disturbances in school aged children // J Headache Pain. 2005; 6: 268–270.
9. Faruqui F., Khubchandani J., Price J. H., Bolyard D., Reddy R. Sleep disorders in children: a national assessment of primary care pediatrician practices and perceptions // Pediatrics. 2011; 128: 539–546.
10. Doghramji K. The epidemiology and diagnosis of insomnia // Am J Manag Care. 2006; 12: 214–220.
11. Hohagen F. et al. Prevalence and treatment of insomnia in general practice: a longitudinal study // Europ Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1993; 242: 329–336.
12. Simon G., Von Korff M. Prevalence, burden, and treatment of insomnia in primary care // Am J Psychiatr. 1997; 154: 1417–1423.
13. Shochat T., Umphress J., Israel A. G., Ancoli-Israel S. Insomnia in primary care // Sleep. 1999; 22 (2): 359–365.
14. Ancoli-Israel S., Roth T. Characteristics of insomnia in the United States: Results of the 1991 National Sleep Foundation Survey I // Sleep. 1999; 22 (2): 347–353.
15. Yeung W. F., Chung K. F., Poon M. M. et al. Acupressure, reflexology, and auricular acupressure for insomnia: a systematic review of randomized controlled trials // Sleep Med. 2012; 13: 971–984.
16. Practice Parameters for the Psychological and Behavioral Treatment of Insomnia: An Update. An American Academy of Sleep Medicine Report // Sleep. 2006; 29: 650–659.
17. Левин Я. И. Клиническая сомнология: проблемы и решения // Неврологический журнал. 2004, № 4 (9), с. 4–13.
18. Hausser-Hauw et al. Effect on sleep architecture and residual effect of a dose of 15 mg of Doxylamine versus triazolam treatment in persistent sleep–onset insomnia // Sep Hop Paris. 1995; 71: № 23–24, 742–750.
19. Котова О. В. Влияние стресса на сон человека // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2012; 4 (112): 79–82.
20. Котова О. В. Депрессивное расстройство с нарушениями сна в общемедицинской практике // Русский медицинский журнал. 2012; 8: 431–435.
21. Erika N. Ringdahl, Susan L. Pereira, John E. Delzell. Treatment of Primary Insomnia // J Am Board Fam Pract. 2004; 17 (3): 212–219.
22. Canaday B. R. Amnesia possibly associated with zolpidem administration // Pharmacotherapy. 1996; 16: 687–689.
23. Morgenthaler T. I., Silber M. H. Amnestic sleep-related eating disorder associated with zolpidem // Sleep Med. 2002; 3: 323–327.
24. Cheryl M. Paradis, Lawrence A. Siegel, Stuart B. Kleinman. Two Cases of Zolpidem-Associated Homicide. Prim Care Companion CNS Disord. 2012; 14 (4): PCC.12 br01363. Published online 2012 August 23. doi: 10.4088/PCC.12 br01363.
25. Elie R., Ruther E., Farr I., Elilien G., Salinas E. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic // J Clin Psychiatry. 1999; 60: 536–544.
26. Walsh J. K., Vogel G. W., Scharf M. et al. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia // Sleep Med. 2000; 1: 41–49.
27. Mahendra P. Sharma and Chittaranjan Andrade. Behavioral interventions for insomnia: Theory and practice //I ndian J Psychiatry. 2012, Oct-Dec; 54 (4): 359–366.
28. Hendrix S. Nonestrogen management of menopausal symptoms // Endocrinol Metab Clin North Am. 1997; 26: 379–390.
29. Roehrs T., Papineau K., Rosenthal L., Roth T. Ethanol as a hypnotic in insomniacs: self administration and effects on sleep and mood // Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 27–86.
30. Инструкция по медицинскому применению препарата Донормил РУ ПN008683/01–020512.

RU.DOX.13.03.01.

О. В. Котова, кандидат медицинских наук
И. В. Рябоконь, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: ol_kotova@mail.ru