Лекарственная гиперчувствительность при оперативных вмешательствах

При применении любых лекарственных препаратов могут развиваться неблагоприятные события, способные повлиять на течение заболевания и состояние пациента [1–4].

Для контроля нежелательных эффектов лекарственных средств (НЭЛС), т. е. любых вредных эффектов, возникающих при применении лекарственных препаратов, организованы международные, национальные, региональные центры. Для описания НЭЛС специалисты используют ряд терминов, позволяющих конкретизировать наступившие события во время лекарственной терапии:

• побочные явления — любые неблагоприятные с медицинской точки зрения проявления, которые возникают во время лечения препаратом, но которые не обязательно имеют причинно-следственную связь с этим лечением. Возможно, что неблагоприятные проявления совпадают по времени с приемом препарата;
• неблагоприятная побочная реакция — любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики;
• побочное действие лекарств (ПДЛ), побочный эффект — любое непреднамеренное действие лекарственного средства (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического), обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения — фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и не результат передозировки.

Побочная реакция на лекарственное средство — неожиданный и нежелательный эффект, проявляющийся у больного при приеме лекарственных средств в терапевтической (диагностической, профилактической дозе).

Среди разнообразных побочных реакций важная роль принадлежит реакциям лекарственной гиперчувствительности, которые могут быть аллергическими и неаллергическими и иметь разную степень тяжести:

• серьезные — предполагается значительный вред или ущерб для больного вследствие развития состояний, пре­дусмотренных определением «серьезные побочные явления» (смерть или угрожающие жизни состояния, инвалидизация, госпитализация или ее удлинение и др.);
• тяжелые — предполагается степень выраженности побочных явлений;
• несерьезные неблагоприятные побочные реакции — любые из побочных реакций, которые не отвечают критериям «серьезной побочной реакции»;
• местные реакции — реакции в месте применения лекарства.

Лекарственная аллергия — это повышенная чувствительность организма к лекарственному препарату, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Именно участие иммунологического механизма отличает лекарственную аллергию от иных нежелательных эффектов лекарственных средств.

Кроме лекарственной аллергии в практике врача могут встречаться сходные по клиническим проявлениям, но отличающиеся по механизмам развития неаллергические (неиммунологические) реакции. Для обозначения реакций с участием неиммунологических механизмов используются термины «неаллергическая гиперчувствительность» и «неаллергическая анафилаксия» (вместо устаревших «псевдоаллергия», «анафилактоидный») [5].

Неаллергическая гиперчувствительность, мимикрирующая аллергические симптомы, может быть обусловлена неспецифическим высвобождением гистамина (опиаты, радиоконтрастные вещества, ванкомицин); вовлечением брадикинина (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)); активацией комплемента (радиоконтрастные вещества, протамин); индукцией синтеза лейкотриенов (Аспирин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)); ирритантным эффектом (индукция бронхоспазма при высвобождении SO2) [6].

Значимость проблемы

Реакции лекарственной гиперчувствительности, развивающиеся в пред-, интра- и послеоперационном периоде, характеризуются высокой распространенностью, развитием жизнеугрожающих реакций, высокими затратами на их лечение. Симптомы варьируют от легкой крапивницы до смертельного анафилактического шока (3–10% смертельных случаев при оперативных вмешательствах обусловлены такими реакциями). Риск развития периоперативной анафилаксии на общие анестетики оценивается от 1 случая на 3500–13 000 вмешательств до 1 случая на 10 000–20 000 анестезий. При тяжелых реакциях может быть вовлечена только одна система, как правило, кардиоваскулярная. Около 60% немедленных реакций гиперчувствительности во время анестезии связаны с IgE-реакциями на лекарственные препараты (ЛП), однако у 16–50% пациентов не было предшествующего применения анестетиков и, следовательно, возможности сенсибилизации. 28% демонстрируют возвратные симптомы в течение последующих 8 часов [7–9].

Выявление аллергической реакции во время оперативного вмешательства — сверхсложная задача. С одной стороны, уже в предоперационном периоде больной может подвергаться воздействию целого ряда факторов, способных индуцировать реакции гиперчувствительности (профилактическое введение антибиотиков, контакт с антисептиками, латексом, предшествующее обследование с применением рентгеноконтрастных средств, использование анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, седативных лекарств, биологически активных добавок и т. д.) [10–13]. С другой стороны, само оперативное вмешательство, общая анестезия, наркоз являются особыми состояниями, представляющими потенциальную опасность вследствие изменения жизненно важных функций во время анестезии. На этом этапе, когда больной из-за наркоза недоступен контакту, не может предъявить жалобы, когда невозможно распознавание ранних симптомов (зуд, тошнота, чувство «прилива», сердцебиение, удушье и т. п.) или кожных проявлений (пациент укрыт стерильными простынями), выявить «винов­ный» фактор практически невозможно [14–16].

Поэтому необходимо тесное междисциплинарное взаимодействие госпитальных специалистов и аллергологов для выработки стратегий профилактики лекарственной гиперчувствительности у пациентов групп высокого риска.

Основные причины лекарственной гиперчувствительности при оперативных вмешательствах

Анализ причин анафилаксии при оперативных вмешательствах показывает, что на первом месте по частоте возникновения реакций гиперчувствительности (50–70% среди всех причин периоперативной анафилаксии) находятся нейромышечные блокирующие агенты (НМБА).

Второе место по частоте возникновения реакций гиперчувствительности занимает латекс (16,7–22,3%); далее следуют антибиотики (10–20%) и гораздо реже другие лекарственные средства (коллоиды — альбумин, декстран, желатин, хетастарч — 1–2%; апротинин — полипептидный ингибитор сывороточной протеазы — 0,5–5%; протамина сульфат < 0,5%; антисептики — хлоргексидин, повидон-йод) < 0,5%; красители (патентованый голубой, Isosulfan) < 0,5% [17–19].

Вопросы гиперчувствительности к рентгеноконтрастным веществам, нестероидным противовоспалительным препаратам и локальным анестетикам в данной статье не обсуждаются, так как их использование связано не только с периоперативными процедурами и требует отдельного анализа [12, 20].

Факторы риска лекарственной гиперчувствительности

Генетическая предрасположенность

Склонность к аллергии, скорость ацетилирования, случаи лекарственной аллергии в семье, наличие определенных генетических маркеров (у лиц, склонных к лекарственной аллергии, определяются DR-4, B-13 HLA-антигены, при устойчивости к развитию аллергических реакций преобладают DQW 1, B-12 HLA-антигены, при высоком риске развития аллергических реакций к латексу — HLA-антигены DRB 1*04, DQB1*0302) — каждый из перечисленных или в совокупности — способны влиять на развитие сенсибилизации и формирование клинически выраженных реакций на лекарственные препараты [1, 2].

Существенное значение имеют рецепторы, сопряженные с G-белками (G protein-coupled receptors — GPCRs), с которыми связаны процессы передачи внеклеточных сигналов через клеточную мембрану путем специфического распознавания и связывания разнообразных по химической структуре лигандов, включая фотоны (световые стимулы), ионы, нейротрансмиттеры, пептиды. Генетическая регуляция сигнального пути активации клеток имеет решающее значение [21, 22].

Возраст

Наиболее часто лекарственная аллергия встречается в молодом и среднем возрасте: аспириновая повышенная чувствительность формируется чаще между 30–40 годами; реакция на рентгеноконтрастные средства (РКС) диагностируется чаще у лиц в возрасте между 20–50 годами; пенициллиновая аллергия между 20–50 годами.

Пол

Лекарственная аллергия чаще встречается у женщин. Из всех зарегистрированных случаев 80% реакций на миорелаксанты, 75% — на тиопентал, 80% — на ингибиторы АПФ, 66% — на местные анестетики, 75% — на химопапаин встречались у женщин.

Связанные с лекарствами факторы риска

Качественная характеристика лекарственного препарата (гаптен или полноценный аллерген), его структурные особенности, молекулярная масса, наличие огромного количества добавочных компонентов, появляющихся в ходе производства в коммерческом препарате, присутствие в них оптических изомеров и т. п. существенно влияют на развитие реакций гиперчувствительности. Кроме этого важное значение имеют особенности метаболизма (способность к биодеградации, полимеризации, появлению разнообразных промежуточных и конечных продуктов) и конъюгации (с протеинами, полисахаридами, аминокислотами, мембранами клеток, различные механизмы связывания — через имидазольные, карбодиимидные и др. связи).

Способность лекарств активировать иммунологические системы может быть связана с путями введения, дозой, продолжительностью действия, частотой применения лекарства [1, 2, 9].

Отягощающие течение лекарственной гиперчувствительности факторы

Некоторые заболевания предрасполагают к более частому формированию лекарственной гиперчувствительности (ВИЧ, Эпштейн–Барр-ассоциированные вирусные инфекции, муковисцидоз). Бронхиальная астма способствует более тяжелым реакциям на лекарства. При атопических заболеваниях повышается риск лекарственных осложнений от применения формальдегида, этилен-оксида, фталевого ангидрида (перечисленные средства используются при диализе), введении протамин-цинк-инсулина. Среди пациентов с аллергическими реакциями на рентгеноконтрастные вещества 56% составляют лица с атопией (в контрольной группе без атопии реакция на рентгеноконтрастные вещества регистрировалась лишь в 22%) [9, 21–23].

Лечение бета-блокаторами увеличивает риск смертельных анафилактических реакций из-за неэффективности терапии адреналином.

Препараты для общей анестезии, наркозные средства

Ингаляционные средства общей анестезии (галотан, энфлуран, изофлуран) не рассматриваются как причина реакций гиперчувствительности, в отличие от средств, используемых для вводной анестезии [3, 6, 8, 9].

Для неингаляционного наркоза используются производные барбитуровой кислоты, тиобарбитуровой кислоты (тиопентал натрий) и представители других химических групп: пропанидид (Эпонтол, Сомбревин), кетамина гидрохлорид (Калипсол, Кеталар); пропофол (Диприван); Альтезин (смесь альфаксолона и альфадолона); мидазолам; гидроксидиона натрия сукцинат (Предион, Виадрил), натрия оксибутират и др.

Тиопентал натрия. Несмотря на частое использование препарата, побочные эффекты редкие (1/23 000–1/29 000). Факторами риска развития гиперчувствительности является предшествующее применение, женский пол. У женщин реакции наблюдаются в 3 раза чаще, чем мужчин. Основные клинические проявления: анафилактический шок, бронхоспазм, кожные сыпи (генерализованная эритема, ангиоотек, фиксированная эритема. Возможно развитие отсроченных реакций, со стороны крови — гемолитическая анемия. Механизмы развития — аллергические (как правило, IgE-зависимые) и неаллергические реакции (высвобождение гистамина неиммунологическим путем).

Пропанидид (Эпонтол, Сомбревин). Этот короткодействующий анестетик нередко используется в стоматологической практике при экстракции зубов. Реакции гиперчувствительности отмечаются часто (1 случай на 500–700 анестезий), тяжелые реакции — 0,007–0,13%. Основные клинические проявления: анафилактический шок, бронхоспазм, различные замедленные реакции со стороны кожи. Возможны гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея). Поскольку препарат нерастворим в воде, для растворения и стабилизации применяют специальный детергент (поверхностно-активное вещество) кремофор EL. Последний вызывает активацию комплемента по классическому или альтернативному пути, высвобождая активированный компонент комплемента С3а и способствует неиммунологическому высвобождению гистамина.

Кетамина гидрохлорид (Калипсол, Кеталар) — реакции гиперчувствительности крайне редкие. Клинические проявления — анафилактический шок, кожные сыпи, крапивница, ларингоспазм. Возможный механизм развития — IgE-опосредованная гиперчувствительность.

Пропофол (Диприван). Частота реакций гиперчувствительности невысокая (1/60 000), от всех причин анафилактических шоков при оперативных вмешательствах на его долю приходится лишь 1,2%. Факторами риска развития реакций гиперчувствительности является предшествующая лекарственная аллергия, гиперчувствительность к миорелаксантам, одновременное использование с артракуриумом. В большинстве случаев имеет место IgE-зависимая лекарственная аллергия (пропофол содержит 2 изопропиловых группы, которые рассматриваются как эпитопы).

Альтезин представляет собой смесь двух прегнандионовых дериватов: стероида I — альфаксолона и стероида II — альфадолона, растворенных в кремофоре — 20% растворе полиоксиэтилированного касторового масла в воде. Возможный механизм развития реакций гиперчувствительности связан с кремофором — активацией комплемента по классическому или альтернативному пути, высвобождением активированного компонента комплемента С3а, неиммунологическим высвобождением гистамина.

Мидазолам крайне редко вызывает появление сыпи, крапивницы, зуда и неаллергической анафилаксии.

Гидроксидиона натрия сукцинат (Предион, Виадрил) — в настоящее время практически не применяется.

Натрия оксибутират обычно хорошо переносится.

Нейромышечные блокирующие агенты (миорелаксанты)

В клинике широко используются деполяризующие (суксаметоний, листенон, дитилин, сукцинилхолин) и недеполяризующие, конкурентные НМБА — анкурониум, векурониум, атракуриум, цисатракуриум, панкуроний, тубокурарин.

Распространенность анафилаксии от НМБА при оперативных вмешательствах высокая и составляет 1 случай на 6500 назначений миорелаксантов. У женщин гиперчувствительность к НМБА отмечается чаще, чем у мужчин (80% по сравнению с 20%) [3, 6, 8, 9, 14].

Клинические проявления могут быть разнообразными: системными (коллапс, тахикардия, аритмия, острый инфаркт); респираторными (бронхоспазм); со стороны кожи и слизистых — сыпь, диффузная эритема, генерализованная крапивница, ангиоотек; гастроинтестинальные (диарея), описаны гематологические осложнения (ДВС-синдром).

Первоначально существовала точка зрения, что основной механизм гиперчувствительности к миорелаксантам обусловлен их гистамин-высвобождающим действием. Гистамин-высвобождающее действие присуще недеполяризующим миорелаксантам из группы бензилизохинолинов (атракуриум, мивакуриум), за исключением цисатракуриума. По степени высвобождения гистамина (по убывающей) препараты можно расположить в следующем порядке: тубокурарин > метокурин (диметилтубокурарин) > атракуриум > мивакуриум. Мивакуриум и тубокурарин в настоящее время из-за этого частого побочного эффекта практически не применяются.

Структура молекулы препарата в значительной степени определяет многие его химические свойства. Бензилизохинолиновые соединения состоят из четвертичных аммониевых групп, связанных тонкой цепочкой метиловых групп. Благодаря такому строению они в большей степени, чем аминостероиды, способны подвергаться частичному разрушению в плазме, и они в большей степени вызывают выброс гистамина. Аминостероиды (векуроний, панкуроний, пипекуроний, рокуроний) гистаминвысвобождающим действием не обладают.

Позже было установлено, что у большинства пациентов реакции на миорелаксанты носят IgE-опосредованный характер, хотя атопическая конституция выявляется не всегда. Большее значение имеет фактор предшествующего введения препарата. IgE-зависимый ответ был подтвержден как кожным тестированием, так и тестами in vitro. НМБА относятся к третичным и четвертичным аммониевым соединениям и обладают значительной перекрестной реактивностью.

Такие соединения широко распространены и входят в состав многих лекарственных, косметических средств, пищевых продуктов, дезинфицирующих препаратов и др. Поэтому возможна сенсибилизация при контакте с указанными материалами. Это может быть объяснением того факта, что реакции гиперчувствительности могут развиваться у тех пациентов, которым ранее не вводились НМБА. Последние исследования показали, что аллергические реакции к НМБА могут развиваться у пациентов, принимавших противокашлевые сиропы, содержавшие фолкодин (Галенфол, Фолкомед, Гексапневмин). Этот компонент стимулирует бессимптомную продукцию антител, которые имеют перекрестную реактивность с НМБА. В силу этих обстоятельств противокашлевой сироп Tuxi был исключен из употребления в Норвегии весной 2007 года [23].

Латекс

Латекс — это млечный сок каучукового дерева (Hevea brasiliensis). Латекс состоит из цис-1,4-полиизопрена, безвредного органического полимера, который придает латексу прочность и эластичность. Латекс содержит также несколько видов сахаров, липиды, нуклеиновые кислоты и вызывающие аллергию протеины.

Клинические проявления: анафилактический шок развивается, как правило, через 15–20 минут после индукции анестезии. Симптомы сыпи или крапивница наблюдаются через 2–3 минуты после коллапса и бронхоспазма (или без бронхоспазма). Анафилактический шок может развиваться после контакта с хирургическими перчатками. Имеются сообщения о развитии анафилактического шока при гинекологическом обследовании или проведении стоматологических процедур. Другие клинические проявления — краснота, контактный дерматит или крапивница, ангиоотек, ринит, астма, конъюнктивит [24, 25].

Из латекса было выделено более 200 видов полипептидов. Протеины, которые содержит латекс, вызывают аллергическую реакцию разной остроты. Состав протеина зависит от страны, где выросло каучуковое дерево, а также от процесса производства. Знание процесса производства латекса помогает при диагностировании заболеваний, вызванных латексом. Основные аллергены латекса — Hev b 1; Hev b 3; Hev b 5; Hev b 6; Hev b 7.

Содержат латекс многие применяемые в медицинской практике предметы: хирургические перчатки, клизмы, интубационные трубки, резиновые зубные протезы, дренажи, катетеры и др. Аллергическая реакция может возникнуть после контакта латекса с кожей, слизистой оболочкой, дыхательными путями (оральными, назальными, эндотрахеальными тканями), а также после определенных медицинских процедур. Пациент может также вдохнуть частички латекса непосредственно в медицинском учреждении, где порошок, который содержится в латексных перчатках, находится в воздухе.

К группе риска относят пациентов с аллергическими заболеваниями, частыми хирургическими вмешательствами, а также детей со spina bifida, meningomyelocele, работников резиновой и пищевой промышленности, медицинских работников, контактирующих с изделиями из латекса. Распространенность аллергии к латексу среди медицинских работников колеблется от 10% до 17% (данные для США). При обследовании медицинских работников, контактирующих с латексными изделиями, среди врачей сенсибилизация к латексу выявлена у 1,5%, среди медсестер — у 1,2%, среди лаборантов — у 5,4% (данные ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ). У пациентов со spina bifida и урогенитальной патологией, которые часто подвергаются оперативным вмешательствам, аллергия к латексу выявлена у 24–60% больных и прямо коррелирует с количеством оперативных вмешательств. У больных с менингомиелоцеле распространенность латексной аллергии колеблется от 12% до 67% [25].

В дополнение к этим группам риска следует упомянуть лиц с пищевой аллергией (на бананы, авокадо, каштан, абрикос, киви и др.). Однако не все пациенты с пищевой аллергией потребует исключения контакта с латексом, а также не все пациенты с латексной аллергией будут иметь латексно-фруктовую перекрестную аллергию. Перекрестную реактивность с латексом имеют другие растения (например, фикус), контакт с которыми может вызывать сенсибилизацию.

Повсеместно отмечается рост распространенности аллергии к латексу (с 0,5% в 1980 г. до 20% в 2002). По клинико-эпидемиологическим данным системные реакции на латекс могут принимать жизнеугрожающее течение с высоким уровнем летальности (1% всех реакций на латекс). На долю латекса среди всех случаев периоперативной анафилаксии приходится 20% [9, 26].

Антибиотики

Аллергия к бета-лактамам возникает чаще, чем на другие антибиотики. Клинические проявления самые частые — макулопапулезная сыпь, далее по частоте возникновения следуют крапивница, анафилаксия, синдром Стивенса–Джонсона. При метаболизме бета-лактамов образуются разно­образные гаптены, каждый из которых способен стать причиной развития любых форм лекарственной аллергии (от I до IVa-d типа) [27].

Между препаратами этой группы существует перекрестная реактивность. Между пенициллинами и цефалоспоринами при немедленных IgE-зависимых реакциях 1-го типа документирована перекрестная реактивность у 4–11% пациентов, исследования касаются преимущественно 1-го поколения цефалоспоринов (цефалотин, цефалоридин). При замедленных реакциях перекрестная реактивность бывает очень редко или отсутствует [28, 29].

Ванкомицин является причиной появления «синдрома красного человека» вследствие гистаминолиберации, особенно при быстром внутривенном введении. Гистамин-высвобождающей активностью обладают также некоторые цефалоспорины, тетрациклины.

Генерализованные реакции отмечены при использовании бацитрацина, применяемого для обработки ран на завершающих этапах оперативного вмешательства.

Опиоидные аналгетики

Частота появления реакций гиперчувствительности к морфину, кодеину, меперидину, фентанилу и их производным крайне редкая. Клинические манифестации — анафилаксия, крапивница, бронхоспазм. Основной механизм обусловлен неспецифическим высвобождением гистамина из тучных клеток кожи. Тучные клетки других тканей (желудочно-кишечный тракт, легкие), базофилы менее чувствительны к гистаминвысвобождающему действию опиоидов. Большинство вызываемых опиоидами кожных сыпей проходят самопроизвольно [7–9].

Для морфина описана IgE-опосредованная гиперчувствительность, антигенной детерминантой может быть циклогексиниловое кольцо с гидроксильной группой в С6 и N-замещенной метильной группой.

Препараты крови и плазмы

Вызывают немедленные генерализованные реакции в 0,1–0,2% от всех процедур переливания. Анафилактический шок развивается у 1 из 20 000–50 000 больных, получающих переливание крови. Группа риска — больные с дефицитом IgA, в сыворотке крови которых могут присутствовать антитела (класса IgE или IgG) к IgA. Они могут быть причиной анафилактических реакций при повторных введениях крови или заместительных препаратов.

Коллоидные растворы, заменители плазмы

Декстраны (Полиглюсоль, Ронде­феррин, Рондекс, Рондекс-М, Полифер, Лонгастерил 70 c электролитами, моновалентный декстран-1 Fresenius и др.) и желатины (Гелоплазма баланс, Гелофузин, Желатиноль, ХАЕС-стерил — 6%, HAES-стерил — 10%, Плазмастерил Fresenius, Рефортан, Рефортан-плюс, Стабизол, Волекам и др.) широко используются в клинической практике. Помимо основного объемзамещающего действия синтетические коллоидные растворы улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию. Коллоидные растворы в 0,03–0,22% случаев могут вызвать реакции гиперчувствительности разной степени тяжести. Эти реакции проявляются в виде кожных симптомов (крапивница) или могут привести к покраснению лица и шеи. В редких случаях может отмечаться падение артериального давления, развитие анафилактического шока (чаще неаллергического) вследствие неиммунологического высвобождения гистамина. Описаны летальные исходы [20, 21].

Другие препараты

Апротинин (Контрикал, Трасилол, Гордокс и т. п.) — поливалентный ингибитор протеаз. При применении апротинина возможны реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции. Симптомы анафилактической реакции или реакции гиперчувствительности могут варьировать от покраснения, крапивницы, зуда, тошноты, снижения артериального давления, тахикардии или брадикардии, бронхоспазма и отека гортани до гипотензии тяжелой степени и анафилактического шока с летальным исходом в редких случаях. В случае повторного применения апротинина уровень риска развития аллергических/анафилактических реакций возрастает до 5%, особенно у пациентов при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. Механизм развития анафилаксии связан с образованием IgE- и IgG-антител [9].

Протамин — антагонист гепарина. Может повышать интенсивность и длительность действия недеполяризующих миорелаксантов. Фармацевтически несовместим с цефалоспоринами и пенициллинами. Клинические проявления — сыпь, крапивница, бронхоспазм, анафилаксия. Точных данных о распространенности таких реакций нет (ориентировочно от 0,19% до 0,69%, получавших препарат). Риск развития побочных реакций на внутривенное вливание в 40 раз выше у больных с сахарным диабетом, получавших содержащие протамин препараты инсулина. Основные механизмы — IgE- и IgG-опосредованные реакции и вовлечение комплемента [3, 4, 11].

Диагностика лекарственной гиперчувствительности

Сложности диагностики периоперативной лекарственной гиперчувствительности обусловлены не только особым состоянием больного, но и отсутствием стандартизированных рутинных и валидизированных методов диагностики гиперчувствительности для большинства лекарственных препаратов.

В последние два десятилетия к этому вопросу приковано внимание многих специалистов, для получения базы данных о лекарственной гиперчувствительности был разработан специальный вопросник — Drug hypersensitivity questionnare [30]; созданы объединения специалистов Европейских стран: ENDA — European Network of Drug Allergy (prof. A. de Weck) [31]; группа интересов в EAACI — drug hypersensitivity group of interest [32]. В 2009 году вышла позиционная статья по использованию объединенной базы данных по проблемам лекарственной гиперчувствительности [6].

Основные подходы к диагностике лекарственной гиперчувствительности можно сформулировать следующим образом.

Виновный лекарственный препарат идентифицируется на основании совокупности анамнеза, клинических проявлений и целенаправленных диагностических тестов. Кожные тесты могут быть выполнены через 6 недель после острой реакции (исключение — определение триптазы, гистамина при анафилаксии, которые проводятся в первые часы после реакции). Тип тестирования зависит от характера реакции (немедленный или замедленный тип), при необходимости можно провести дозируемый тест [2, 33, 34].

Кожные и провокационные пробы проводятся только по строгим показаниям для жизненно важных ЛП, введение которых может потребоваться в будущем. Осуществляются подготовленным врачом-специалистом в строгой последовательности от менее опасных к более опасным — капельные, прик или скарификационные, внутрикожные. В кожных пробах могут использоваться только стандартизованные лекарственные аллергены [35].

Диагностика с помощью кожных проб проводится только в специальном кабинете, где имеется все необходимое для лечения анафилактической реакции. Осуществляется длительное наблюдение за больным после пробы или провокации. Перед постановкой пробы проводится обязательная оценка риск/польза.

Кожные и провокационные тесты не должны проводиться, если подозреваемый ЛП редко используется, если для ЛП существует альтернатива, если у пациентов был синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или висцеральные (органные) проявления. Тесты не должны проводиться ради удовлетворения любопытства больного, поскольку тесты in vivo могут быть опасны. Для их проведения требуется информированное согласие пациента. Кожные пробы имеют ограниченное применение. При периоперативной гиперчувствительности разработаны протоколы кожных проб с миорелаксантами (чувствительность составляет приблизительно 94%), латексом, бета-лактамными антибиотиками.

Специфическое аллергологическое обследование (тесты кожные) — позволяет выявить признаки конкретного типа иммунного ответа — выработки антител или клеточно-опосредованного ответа на тот или иной агент.

Указанные тесты сами по себе не позволяют установить диагноз или предсказать наличие аллергического заболевания, при корреляции с анамнезом помогают клиницисту в диагностике аллергического заболевания.

Провокационные тесты могут быть положительными при аллергической и неаллергической гиперчувствительности. Опиоиды, протамин, плазмозаменители и другие вещества с гистаминвысвобождающим эффектом не могут использоваться для кожных проб из-за неприемлемо высокого уровня ложно-положительных проб [32, 36].

Дозируемые тесты разработаны для местных анестетиков.

В качестве диагностического теста in vivo в ГНЦ ФМБА НИИ иммунологии используется тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов в полости рта [33].

Лабораторные тесты являются альтернативой тестам in vivo.

Тесты in vitro не всегда предназначены для идентификации винов­ного аллергена. При поздних реакциях некоторые лабораторные тесты рекомендуются для оценки тяжести процесса. Эти тесты не идентифицируют лекарственный аллерген. К ним относятся: анализ клеточных элементов крови (эозинофилия и лимфоцитоз, лейкоцитоз); тесты для уточнения функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, АЛП); определение сывороточного креатинина; анализ мочи (микроскопия и др. — нефрит, протеинурия).

Наиболее эффективные методы лабораторной диагностики для идентификации аллергена: тесты высвобождения гистамина из базофилов и лейкоцитов в контролируемых условиях; определение высвобождения интерлейкинов (ИЛ) после провокации in vitro; CAP-техника (Pharmacia, Uppsala, Sweden) для пенициллоилов G, V, ампициллина, амоксициллина; CAST — Cellular Allergen Stimulation Test и FAST — Flowcytometric Basophil Stimulation Test FLOW-CAST.

Технология CAST (Cellular Antigen Stimulation Test, тест антигенной стимуляции клеток) основана на определении сульфидолейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4), секретируемых примированными IL-3 базофилами под действием аллергенов in vitro. Его также называют провокационным тестом in vitro. Метод патентован, авторы — проф. De Weck и д-р Sainte-Laudy. Благодаря синтезу сульфидолейкотриенов (SLT) de novo анализ CAST® обладает высочайшей специфичностью по сравнению с классическим тестом высвобождения гистамина.

Компанией Buhlmann laboratories также был разработан цитометрический вариант теста стимуляции базофилов — FLOW-CAST® (FAST). Этапы выделения лимфоцитов и стимуляции аллергенами для обоих вариантов, иммуноферментного и цитометрического, идентичны. Но вместо SLT в третьем этапе определяется количество активированных базофилов, экспрессирующих на поверхности антиген CD63 (gp53) в ответ на стимуляцию аллергеном. Тест высокочувствителен и специфичен, особенно при лекарствен��ой гиперчувствительности [6, 7, 9, 15].

При замедленных реакциях — тест трансформации лимфоцитов. Определение пролиферации T-клеток на лекарство in vitro. Преимущества теста — возможность использования с различными ЛП с разным вариантом иммунного ответа, поскольку лекарство-специфичные T-клетки почти всегда вовлекаются в реакции лекарственной гиперчувствительности. Недостатки — сам по себе тест достаточно громоздкий и технически сложный, чувствительность ограничена [28, 29].

Общие принципы ведения больных при возникновении реакций гиперчувствительности

После оценки степени риска обязательная отмена подозреваемого препарата (важный лечебный и полезный диагностический и прием).

• При анафилаксии [37–39]: использовать алгоритм ABC (Airway — дыхательные пути, Breathing — дыхание, Circulation — кровообращение).
• Удалить все потенциальные причины реакции (включая латекс, в/в коллоиды, антибиотики и др.) и продолжить анестезию, если необходимо, ингаляционными препаратами.
• Ввести внутривенно адреналин. Это жизнеспасательная инъекция при анафилаксии. Начальная доза для взрослых 0,3–0,5 мл 0,1% раствора. Может потребоваться несколько доз при тяжелой гипотензии или бронхоспазме [40–42].
• Если требуется несколько доз, рассмотреть начало внутривенной инфузии адреналина (у адреналина короткий период полувыведения).
• Наладить подачу кислорода. Интубировать трахею, если необходимо, и начать вентиляцию кислородом.
• Приподнять ноги больного при гипотензии.
• Если необходимо, начать сердечно-легочную реанимацию в соответствии с руководством ALS.
• Восполнение объема циркулирующей крови.

Симптоматическое лечение по показаниям: антигистамины внутрь или в/м при гистаминергических процессах; системные глюкокортикостероиды для лекарственно-индуцированной гиперчувствительности (DiHS) и синдрома Стивенса–Джонсона; высокие дозы в/в IgG 1 г/кг/день × 2 дня: при токсическом эпидермальном некролизе [2, 33].

Профилактика

При выявлении аллергии на латекс в предоперационном периоде принимаются все меры для предотвращения дополнительных, независимых факторов риска: должна быть сделана запись об аллергии на латекс в истории болезни и на браслете больного; должны быть предупреждены бригада хирургов, сестры и анестезистки. Операционная должна быть подготовлена накануне, чтобы предотвратить высвобождение частиц латекса, и больной должен быть первым в операционном списке. Надпись «Аллергия на латекс» должна быть размещена на дверях операционной.

Для больных, у которых выявлена реакция на гистаминолибераторы, проводится премедикация с антигистаминными препаратами и стероидами. Больным, у которых во время анестезии отмечались осложнения типа аллергической или неаллергической анафилаксии, бронхоспазма, крапивницы, назначить обследование аллерголога [43]. Консультация аллерголога необходима при сомнениях в диагнозе лекарственной аллергии; при сомнениях в роли лекарственного препарата как виновного аллергена; для соответствующей оценки и специфического аллергологического обследования; при необходимости проведения десенситизации лекарственным препаратом [44].

Заключение

Возникновение реакций гиперчувствительности при оперативных вмешательствах является серьезной медико-социальной проблемой. Драматические последствия возникающих непрогнозируемых осложнений лекарственной терапии нередко становятся предметом жалоб и судебных разбирательств. Учитывая высокий медико-юридический и страховой риск при оперативных вмешательствах, в том числе связанных с непереносимостью, требуют от врача четкой документации на всех этапах ведения пациента.

Эта документация должна включать детальное описание случая (семиология, хронология для всех принимаемых лекарств), детальное описание тяжести симптомов, включая лабораторные анализы (при подозрении на серьезные реакции, например, триптаза при анафилаксии). Врачу необходимо провести оценку временной взаимосвязи между приемом лекарств и развившимися симптомами (график для ЛП, принимавшихся последний месяц), факторов риска (связанных с болезнью и самим пациентом), разработать направления дифференциального диагноза. После постановки диагноза и выявления причинно-значимого лекарственного аллергена (идентификация — тесты in vitro и in vivo) необходимо дать рекомендации пациенту по алгоритмам безопасного лечения, при необходимости — решение вопроса о десенситизации. Важно научить больного принципам профилактики, которые учитывают индивидуальные факторы риска.

Несмотря на то, что атопическая конституция не повышает риск развития сенсибилизации к пенициллину, больным, страдающим бронхиальной астмой, дерматитами, не назначаются препараты пенициллинового ряда и их производные. Это обусловлено тем, что у атопиков приобретенные реакции к бета-лактамам протекают тяжелее. Больным, у которых во время анестезии отмечались осложнения типа аллергической или неаллергической анафилаксии, бронхоспазма, крапивницы, назначить обследование аллерголога. Главный метод лечения лекарственной аллергии — элиминация виновного аллергена и рациональное решение проблем лекарственной гиперчувствительности — это (почти всегда) поиск достойной альтернативы непереносимому лекарству.

Развитие отношений сотрудничества с пациентом, понимание механизмов развития аллергии, знание паттернов лекарственной гиперчувствительности, образование пациентов позволят свести к минимуму число осложнений лекарственной терапии и облегчить последствия наступившей аллергической реакции.

О всех возникших нежелательных эффектах лекарственной терапии необходимо направить информацию в Федеральный центр мониторинга и безопасности лекарственных средств (ФЦМБЛС) и соответствующий региональный центр.

Литература

1. BSACI guidelines for the management of drug allergy //Clinical and Experimental Allergy. 2008, 39, 43–61.
2. Горячкина Л. А., Астафьева Н. Г., Передкова Е. В. Лекарственная аллергия. В кн.: Клиническая аллергология и иммунология: руководство для практикующих врачей. Под ред. Л. А. Горячкиной и К. П. Кашкина. М.: Миклош, 2009. С. 363–381.
3. Gomes E. R., Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: 309–316.
4. Mirakian R., Ewan P. W., Durhamw S. R. et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy // Clinical and Experimental Allergy. 2009, 39, 43–61.
5. Muraro A., Roberts G., Clark A. et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology // Allergy. 2007: 62: 857–871.
6. Bousquet P.-J., Demoly P. et al. Position Paper. Pharmacovigilance of drug allergy and hypersensitivity using the ENDA–DAHD database and the GA2 LEN platform. The Galenda project // Allergy. 2009: 64: 194–203. European Network for Drug Allergy (ENDA) under the aegis of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology and SOPs have been published. Based on ENDA and Global Allergy and Asthma European Network (GA2 LEN, EU Framework Programme 6) SOPs, a Drug Allergy and Hypersensitivity Database (DAHD) has been established under FileMaker Pro.
7. Ewan P. W., Dugue P., Mirakian R., Dixon T. A., Harper J.. N., Nasser S. M. BSACI. BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia // Clin Exp Allergy. 2010, Jan; 40 (1): 15–31.
8. Lobera T., Audicana M. T., Pozo M. D. et al. Study of Hypersensitivity Reactions and Anaphylaxis During Anesthesia in Spain // J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; Vol. 18 (5): 350–356.
9. Anaphylaxis. Ed. J. Ring Munich. XXVI+228 p. 2010 // Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2010, vol. 95.
10. King A. R., Russett F. S., Generali J. A., Grauer D. W. Evaluation and implications of natural product use in preoperative patients: a retrospective review // BMC Complementary and Alternative Medicine. 2009, Oct 13–38, 9. http://www.biomedcentral.com/1472–6882/9/38.
11. Caballero M. R., Lukawska J., Dugue P., Hidden A. Cause of Perioperative Anaphylaxis // J Investig Allergol Clin Immunol. 2010; Vol. 20 (4): 353–354.
12. Brockow K. et al. Management of hypersensitivity reactions to iodinated contrast media // Allergy. 2005: 60: 150–158.
13. Langer M. Perioperative antibiotic prophylaxis in adults: the 2008 update of the Italian guidelines/How can we as anesthetists contribute to the reduction of surgical site infections // Minerva Anestesiologica. 2009, September, 540–542.
14. Lobera T. 1 MT Audicana,2 MD Pozo et al. Study of Hypersensitivity Reactions and Anaphylaxis During Anesthesia in Spain // J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; Vol. 18 (5): 350–356.
15. Mertes P. M., Lambert M., Gueant-Rodriguez R. M. et al. Perioperative anaphylaxis // Immunol Allergy Clin North Am. 2009, Aug; 29 (3): 429–451.
16. Mertes P. M., Tajima K., Regnier-Kimmoun M. A. et al. Perioperative anaphylaxis // Med Clin North Am. 2010, Jul; 94 (4): 761–789.
17. Mertes P. M., Aimone-Gastin I., Gueant-Rodriguez R. M., Mouton-Faivre C., Audibert G., O’Brien J., Frendt D., Brezeanu M., Bouaziz H., Gueant J. L. Hypersensitivity reactions to neuromuscular blocking agents // Curr Pharm Des. 2008; 14 (27): 2809–2825.
18. Moneret-Vautrin D. A., Mertes P. M. Anaphylaxis to general anesthetics // Chem Immunol Allergy. 2010; 95: 180–189.
19. Nanavaty M. A., Wearne M. J. Perioperative antibiotic prophylaxis during phaco-emulsification and intraocular lens implantation: national survey of smaller eye units in England // Clin Experiment Ophthalmol. 2010, Jul; 38 (5): 462–466.
20. Khan D. A., Solensky R. Drug allergy // J Allergy Clin Immunol. 2010, Feb; 125 (2 Suppl 2): S126–137.
21. Bernard Thong Cassim Motala Daniel Vervloet Drug Allergies Posted: January 2007 www.worldallergy.org/gloria.
22. Dewachter P., Mouton-Faivre C. Allergic risk during paediatric anaesthesia // Ann Fr Anesth Reanim. 2010, Mar; 29 (3): 215–226.
23. Guttormsen A. B., Harboe T., Pater G., Florvaag E. Anaphylaxis during anaesthesia // Tidsskr Nor Laegeforen. 2010, Mar 11; 130 (5): 503–506.
24. www.latexallergyresources.org.
25. Heitz J. W., Bader S. O. An evidence-based approach to medication preparation for the surgical patient at risk for latex allergy: is it time to stop being stopper poppers // J Clin Anesth. 2010, Sep; 22 (6): 477–483.
26. Gordon Sussman M. D., Milton Gold. Guidelines for the Management of Latex Allergies and Safe Latex Use in Health Care Facilities American College of Allergy, Asthma & Immunology. 1996.
27. European Academy of Allergology Asthma and Immunology (EAACI). Diagnosis of immediate reactions to beta-lactam antibiotics.http://www.eaaci.net/media/LACTAM_DIAGNOSIS. PDF/B/234.lactam_diagnosis.pdf.
28. Posadas S. J., Pichler W. J. Delayed drug hypersensitivity reactions — new concepts // Clin Exp Allergy. 2007; 37: 989–999.
29. Pichler W. J., Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity // Allergy. 2004; 59: 809–820.
30. Demoly P., Kropf R., Bircher A., Pichler W. J. Drug hypersensitivity: questionnaire. EAACI interest group on drug hypersensitivity // Allergy. 1999; 54: 999?10?03.
31. Gomes E. R., Pichler W. J., Demoly P. et al. The Drug Ambassador Project. The Diversity of Diagnostic Procedures for Drug Allergy Around Europe/for ENDA,* and the EAACI interest group on drug hypersensitivity // Allergy Clin Immunol Int — J World Allergy Org. 2005, 17, 1.
32. Aberer W., Bircher A., Romano A. et al. Position paper. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. For ENDA* and the EAACI interest group on drug hypersensitivity // Allergy. 2003: 58: 854–863.
33. Аллергология и иммунология: национальное руководство. Под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 482–491.
34. Aberer W., Bircher A., Romano A., Blanca M., Campi P., Fernandez J. et al. For ENDA, the EAACI interest group on drug hypersensitivity. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: General considerations // Allergy. 2003; 58: 854–863.
35. Dewachter P., Mouton-Faivre C. Patients who experience a perioperative anaphylactic reaction should not be skin-tested too early // Can J Anaesth. 2007, Sep; 54 (9): 768–769.
36. European Academy of Allergology Asthma and Immunology (EAACI). Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: General considerations http://www.eaaci.net/site/Drug_provocation.pdf.
37. Muraro A., Roberts G., Clark A. et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology // Allergy. 2007: 62: 857–871.
38. Sheikh A., Shehata Y. A., Brown S. G. A., Simons F. E. R. Adrenaline (epinephrine) for the treatment of anaphylaxis with and without shock /C ochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2008.
39. Kemp S. F., Lockey R. F., Simons F. E. R. Epinephrine: The Drug of Choice for Anaphylaxis — A Statement of the World Allergy Organization // WAO Journal & July. 2008, Suppl. 2, s. 18–26.
40. Jensen A. G., Callesen T., Hagemo J. S. et al. Clinical Practice Committee of the Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Scandinavian clinical practice guidelines on general anaesthesia for emergency situations // Acta Anaesthesiol Scand. 2010, Sep; 54 (8): 922–950.
41. Stephen F. Kemp, Richard F. Lockey, F. Estelle R. Simons. Epinephrine: The Drug of Choice for Anaphylaxis — A Statement of the World Allergy Organization, on behalf of the World Allergy Organization ad hoc Committee on Epinephrine in Anaphylaxis, WAO Journal. July 2008, Suppl. 2: S18 YS26.
42. Burburan S. M., Xisto D. G., Rocco R. M. Anesthesia for patients with asthma // Minerva Anestesiologica. 2007; 73 (6): 357–365.
43. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Consultation and referral guidelines citing the evidence: How the allergist-immunologist can help // J Allergy Clin Immunol. 2006; 117 (2 suppl consultation): S495–S523.
44. Pichler W., Thong B. Drug Allergy. GLORIA MODULE 11 (part. 1, 2). www.worldallergy.org/gloria.