Трудности диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей первых пяти лет жизни

Втечение последних двух десятилетий достигнуты значительные успехи в ведении пациентов с бронхиальной астмой (БА) благодаря использованию улучшенных стратегий диагностики, терапии и профилактики болезни. Прогресс был обусловлен внедрением в клиническую практику глобальной инициативы по стратегии лечения и профилактики астмы — GINA [23], Международных (PRACTALL) [6], национальных программ [2]. Несмотря на то, что у детей и взрослых в формирование болезни включаются одинаковые механизмы, существуют определенные отличия течения астмы, ответа на противоастматические препараты у взрослых и детей. Россия является одной из немногих стран, где была принята Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». Это руководство (в 2008 г. вышло третье издание) существенно повлияло на медицинскую практику и, как следствие, на улучшение результатов лечения пациентов. Однако астма часто дебютирует в раннем детстве, и существуют особые проблемы, связанные с диагностикой и лечением астмы у детей первых пяти лет жизни [28].

Клиническая диагностика

Современное определение астмы сфокусировано на хроническом воспалительном процессе в дыхательных путях, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Для астмы типичны четыре главных компонента:

1. симптомы;
2. обратимость бронхиальной обструкции;
3. бронхиальная гиперреактивность;
4. воспаление.

Какой-то один домен не может быть основой для диагноза, но не все исследователи имеют возможность объективно оценивать все четыре компонента, особенно в педиатрии. Поэтому у детей первых пяти лет жизни рекомендуется для постановки диагноза БА использовать тщательный сбор семейного и индивидуального анамнеза, анализ симптомов, физикальное обследование.

Анамнез

Для детей пяти лет и младше, имеющих повторяющиеся респираторные симптомы, предположить диагноз БА позволяет семейный анамнез — указания на наличие астмы у ближайших родственников (особенно матери), и/или атопии (атопический дерматит, экзема), пищевой аллергии, аллергического ринита у кровных родственников или самого ребенка.

Симптомы

К основным симптомам астмы относятся свистящие хрипы, эпизоды одышки, кашель, заложенность в грудной клетке.

Свистящие хрипы

Свистящие хрипы (wheeze) — непрерывные музыкальные звуки, продолжающиеся не менее 250 мс и вызываемые вибрацией противоположных стенок дыхательных путей, что приводит к их сужению вплоть до полного закрытия. Хрипы могут быть высоко- и низкотональными, состоящими из одного или нескольких звуковых оттенков, возникающих как во время вдоха, так и выдоха, создаваемых дыхательными путями любого размера — от крупных экстраторакальных до мелких интраторакальных. К появлению свистящих хрипов может приводить обструкция: верхних и нижних экстраторакальных дыхательных путей, нижних дыхательных путей. Астма не является самой частой причиной свистящих хрипов. У детей, особенно в возрасте младше трех лет, отмечается чрезвычайно широкая распространенность хрипов в грудной клетке и кашля даже в отсутствие БА [18, 29]. Выделяют три типа свистящих хрипов в младшей возрастной группе:

Преходящие ранние хрипы:

• нередко связаны с недоношенностью и курением родителей;
• дети часто «перерастают» эти хрипы в первые три года жизни.

Персистирующие хрипы с ранним началом (в возрасте до трех лет) у детей без признаков атопии или семейного анамнеза атопии:

• эпизоды хрипов в грудной клетке, обусловленные респираторными вирусными инфекциями: у детей до двух лет с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией; у детей дошкольного возраста старше двух лет — с прочими вирусными инфекциями;
• эти эпизоды, как правило, продолжаются и в школьном возрасте, к 12 годам их можно выявить у значительной части детей.

Хрипы с поздним началом/БА:

• отмечаются в течение всего детства и во взрослом возрасте;
• типична атопия в анамнезе (часто проявляющаяся как атопический дерматит/экзема) и характерные для БА нарушения бронхиальной проходимости;
• для астмы характерны периодически возникающие хрипы, а также хрипы, возникающие во время сна, смеха, при плаче.

Кашель

Кашель как симптом БА у детей младшей возрастной группы имеет следующие особенности:

• возникает периодически или присутствует постоянно (вне связи с простудой или респираторной инфекцией);
• нередко сопровождается хрипами и затрудненным дыханием, одышкой;
• типично появление кашля в ночное время или перед пробуждением;
• физическая нагрузка, смех, плач усиливают кашель.

Дополнительные методы обследования для подтверждения диагноза астмы

Исследование функции легких нередко является недостаточно надежным методом у детей младшего возраста. Дети в возрасте 4–5 лет могут научиться пользоваться пикфлоуметром, однако для получения точных результатов пикфлоуметрия должна проводиться под наблюдением родителей.

В научных целях в крупных исследовательских центрах используются такие методы, как бодиплетизмография для измерения сопротивления дыхательных путей, определения легочных объемов, методы разведения газов (обычно с использованием гелия) и вымывания инертных индикаторных газов (обычно азот); импульсная осциллометрия, повышение объема форсированного выдоха при торакоабдоминальной компрессии (RVRTC — Raised-Volume Rapid Thoracoabdominal Compression) и др. [5, 30]. Эти исследования требуют сложного оборудования, что затрудняет их применение в рутинной клинической практике. В России был предложен метод бронхофонографии, который позволяет с помощью компьютера анализировать паттерны дыхания и дает дополнительную информацию о характере нарушения дыхательной функции [1].

Эпизодические респираторные симптомы, такие как свистящее дыхание и кашель, часто могут встречаться и у детей без астмы, особенно в первые два года жизни. Поскольку в данной возрастной группе отсутствует возможность оценивать бронхиальную обструкцию и ее обратимость с помощью объективных методов, то дополнительное использование тестов для выявления атопии и обнаружение аллергенспецифических IgE может быть дополнительным аргументом для подтверждения диагноза астмы. Аллергическая сенсибилизация — главный фактор риска для развития астмы, персистенции и тяжести. Наличие атопического дерматита у ребенка и/или пищевой аллергии увеличивает риск сенсибилизации к ингаляционным аллергенам и может быть предиктором развития астмы.

У детей младшей возрастной группы более информативным по сравнению с кожными пробами (prick-test) является обнаружение аллергенспецифических IgE в сыворотке с помощью лабораторных тестов (Phadia: ImmunoCAP System® — «золотой стандарт» диагностики по рекомендации ВОЗ; множественная диагностика аллергии с применением хемилюминесцентного анализа (МАСТ); иммуноблот для диагностики аллергенспецифических IgE-антител в сыворотке крови человека на основе панелей с индивидуальными аллергенами с помощью системы Rida® Allergy Screen; иммуноферментный анализ (ИФА) и др.).

Полезным методом подтверждения диагноза астмы в этой возрастной группе является пробное лечение бронходилятаторами короткого действия и ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС): выраженное клиническое улучшение на фоне терапии в течение 8–12 недель и ухудшение после ее прекращения говорят в пользу диагноза «бронхиальная астма».

Неинвазивные маркеры воспаления в дыхательных путях (определение оксида азота в выдыхаемом воздухе — NОx или окиси углерода СОx неспецифичны для БА, также требуют специального оборудования и пока не рекомендуются для рутинной практики у детей раннего возраста [25].

Рентгенографическое исследование грудной клетки не играет большой роли в диагнозе БА. Данный метод помогает исключить другие заболевания. У детей чаще всего это структурные аномалии дыхательных путей (например, врожденные пороки развития, врожденная эмфизема долевая, сосудистое кольцо) или другие диагнозы [28].

Таким образом, подходы к диагностике БА у детей в возрасте пяти лет и младше отличаются от других возрастных групп. Диагноз БА обычно основывается только на жалобах, данных анамнеза и осмотра и типичных симптомах.

Признаками вероятной БА у детей в возрасте пяти лет и младше являются:

• частые эпизоды свистящих хрипов в грудной клетке (более одного в месяц);
• кашель или хрипы, вызванные физической нагрузкой;
• кашель по ночам в отсутствие вирусной инфекции;
• отсутствие сезонных изменений хрипов, а также сохранение симптомов после трех лет.

Дифференциальная диагностика

Для окончательного принятия решения о диагнозе БА необходимо исключить заболевания, которые также могут сопровождаться повторными эпизодами свистящих хрипов у детей:

• инфекционные процессы (повторные вирусные инфекции нижних дыхательных путей, хронический риносинусит, туберкулез);
• врожденные аномалии (бронхолегочная дисплазия, синдром первичной цилиарной дискинезии, муковисцидоз, иммунодефицит; пороки развития, обусловливающие сужение внутригрудных дыхательных путей; врожденные пороки сердца, трахеомаляция);
• механические проблемы (аспирация инородного тела, гастроэзофагеальный рефлюкс).

Опыт изучения и практического использования тех знаний и положений доказательной медицины, которые накопили ведущие специалисты при диагностике астмы у детей младших возрастных групп, оказался полезным для оценки прогноза развития БА у детей раннего возраста со свистящими хрипами. У детей в возрасте пяти лет и младше сочетание свистящих хрипов с одним «большим» фактором риска (к большим факторам риска относится БА или экзема у родителя) или двумя-тремя «малыми» факторами риска (к малым факторам риска относится эозинофилия; наличие хрипов в отсутствие простудного заболевания; аллергический ринит) является предиктором развития БА в старшем возрасте. Для оценки прогноза развития астмы разработан индекс прогноза астмы (Asthma Predictive Index — API). Было показано, что дети, у которых было четыре и более эпизодов бронхиальной обструкции в течение года и API от 4 до 10, имеют шанс в возрасте от 6 до 10 лет заболеть астмой, в то время как у 95% детей с отрицательным API астма не развивается [8, 12, 14, 15, 19].

Лечение астмы у детей пяти лет и младше

После верификации диагноза астмы выбираются оптимальные стратегии терапевтических вмешательств с точки зрения доказательной медицины.

Важным компонентом лечения является создание партнерских отношений между врачом и родителями (опекунами), членами семьи больного ребенка. Повышают эффективность терапии образовательные программы.

Определение болезни звучит следующим образом: «Бронхиальная астма — хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратимой спонтанно или под влиянием лечения». Исходя из такого определения, невозможно говорить о выздоровлении от болезни, поэтому целью терапии является достижение контроля. Понятие контроля астмы включает в себя два обязательных компонента — не только текущий контроль (контроль «сейчас» — отсутствие симптомов, минимальную потребность в препаратах скорой помощи, нормальные показатели легочной функции, а также возможность пациента вести активный образ жизни), но и снижение рисков в будущем (контроль «завтра»), как это представлено в новой версии GINA (

Значимость различий между «текущим контролем» (по оценке влияния на симптомы, клинические признаки астмы, их уменьшение или исчезновение в последние несколько недель или месяцев) и «будущими рисками» (вероятность развития осложнений лекарственной терапии, появления обострений, замедление развития легких) и отношения между этими двумя компонентами у маленьких детей изучены в меньшей степени, чем в других возрастных группах. Но, тем не менее, в настоящее время получены убедительные доказательства того, что клинические проявления астмы, симптомы, нарушения сна, ограничения повседневной активности, нарушение функции легких, частота использования бронхорасширяющих препаратов могут хорошо контролироваться соответствующей базисной терапией.

У детей младшей возрастной группы имеются свои особенности в оценке уровней контроля (табл. 2). Они основаны на клинических признаках, отсутствует определение функции внешнего дыхания (ФВД), отличается подход к определению неконтролируемой астмы [2, 6, 27, 28].

Несмотря на то, что терапия ИГКС является краеугольным камнем терапии у детей младшей возрастной группы, предметом дискуссии остается вопрос о том, как рано следует начинать базисную терапию, стоит ли уже после 1–2 эпизодов бронхиальной обструкции включать на регулярной основе ИГКС у детей раннего возраста. Существуют определенные опасения по поводу раннего (после 1–2 эпизодов обструкции) назначения ИГКС у маленьких детей. Сдержанное отношение обусловлено тем, что ИГКС могут оказывать влияние на рост альвеол, есть определенные трудности в прогнозировании хорошей эффективности, продолжительное лечение ИГКС у маленьких детей не всегда влияет на естественное течение заболевания и, кроме того, клеточное воспаление и ремоделирование могут зависеть от других патогенетических механизмов. Поскольку пока нет доказательств, что использование ИГКС в подобных случаях приносит пользу, большинство экспертов считает, что использование ИГКС должно быть ограничено только контингентом детей с атопической экземой, или аллергической сенсибилизацией, или отягощенным по атопии семейным анамнезом с тремя и более эпизодами бронхоспазма, развившегося на фоне вирусной инфекции [7, 9, 24, 28]. Эквипотентные дозы ИГКС для детей этой группы представлены в табл. 3.

Как и в других возрастных группах, у детей пяти лет и младше предпочтение отдается ингаляционной терапии. Выбор ингаляционного устройства проводится на индивидуальной основе [2, 6, 13, 17, 23, 28]. Возможные способы доставки представлены в табл. 4.

При использовании низких доз ИГКС клинически значимых серьезных побочных системных эффектов в клинических испытаниях не установлено и препараты считаются безопасными (уровень доказательности А). Более высокие дозы могут сопровождаться некоторыми системными эффектами [2, 3, 23].

Антилейкотриеновые препараты

Важным вариантом лечения для детей с БА в возрасте ≤ 5 лет кроме ИГКС являются антилейкотриеновые препараты (АЛП). Эта точка зрения базируется на большом количестве данных, доказывающих эффективность антилейкотриенового препарата монтелукаста в отношении улучшения контроля астмы [2, 7, 23, 28, 31]. Было показано, что монтелукаст эффективен в лечении детской астмы, вызванной распространенными триггерами (вирусы, физическая нагрузка, аллергены). Монтелукаст в настоящее время рекомендуется в качестве одного из двух вариантов начала лечения детей с персистирующей БА.

Кроме того, АЛП снижают частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией, у детей в возрасте 2–5 лет с интермиттирующей БА в анамнезе.

Роль монтелукаста как альтернативы препаратам первого выбора (ИГКС) для базисной терапии БА еще раз указывает на важность раннего начала лечения воспаления и расширяет возможности врача в отношении индивидуального подбора терапии.

Из всех антилейкотриеновых препаратов при детской астме изучался только монтелукаст (сильнодействующий селективный анатагонист цис-ЛТ-1-рецепторов), который продемонстрировал высокий профиль безопасности у детей раннего возраста.

Кромоны

Кромогликат натрия и недокромил натрия играют небольшую роль в длительной терапии БА у детей [2, 28, 35].

Кромоны обладают очень слабым противовоспалительным эффектом и являются менее эффективными, чем даже низкие дозы ИГКС.

Результаты одного метаанализа показали, что длительная терапия кромогликатом натрия у детей с БА статистически значимо не превосходила по эффективности плацебо. Данные другого метаанализа подтвердили превосходство низких доз ИГКС перед кромогликатом натрия при персистирующей БА.

Показано, что недокромил натрия уменьшает частоту обострений, однако его влияние на другие параметры состояния при БА не отличалось от влияния плацебо.

Однократный прием кромогликата натрия или недокромила натрия уменьшал выраженность бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой или вдыханием холодного воздуха.

Кромоны имеют высокий профиль безопасности. Побочные эффекты — кашель, раздражение глотки и бронхоспазм у небольшой части пациентов, получающих кромогликат натрия. Самыми частыми побочными эффектами недокромила являются неприятный вкус, головная боль и тошнота [28].

В Кохрановском обзоре был сделан вывод, что положительный эффект лечения кромолином натрия у дошкольников не доказан (уровень доказательности А) [35], а недокромил не был изучен у детей дошкольного возраста. Таким образом, кромоны не рекомендуются для лечения БА в этой возрастной группе.

Теофиллин

У детей в возрасте пяти лет и младше нет достаточного количества доказательных исследований, но те немногие данные, которые были получены, подтверждают наличие определенного клинического эффекта теофиллина. В нескольких исследованиях у детей пяти лет и младше клинический эффект от регулярного применения теофиллина был невелик и в основном статистически незначим [32]. Эффективность теофиллина меньше, чем низких доз ИГКС, а побочные эффекты распространены (уровень доказательности D).

Длительно действующие бета2-агонисты (ДДБА)

Последний Экспертный совет FDA единогласно проголосовал за то, что у детей риск монотерапии ДДБА перевешивает пользу.

ДДБА не представлены в качестве варианта лечения ни для одной из ступеней терапии в данной возрастной группе [16, 20, 24, 28, 34]. Назначение ДДБА как альтернативы повышению доз ИГКС не рассматривается, предпочтение отдается повышению дозы ГКС.

У детей в возрасте пяти лет и младше эффекты ингаляционных бета2-агонистов длительного действия или комбинированных препаратов (ДДБА/ИГКС) изучены недостаточно [2, 28]. Комбинированные препараты (ДДБА/ИГКС) лицензированы для использования у детей 4–5 лет, однако у детей младше четырех лет доказательных исследований не проводилось.

Подходы к ступенчатой фармакотерапии БА у детей пяти лет и младше с позиций достижения и сохранения контроля представлены в табл. 5. [6, 28].

Бета2-агонисты короткого действия

Как видно из табл. 5, для всех пациентов в качестве бронхорасширяющей терапии могут использоваться ингаляционные бета2-агонисты короткого действия, которые являются наиболее эффективными ситуационными препаратами [2, 6, 28]. Предпочтительным способом доставки для купирования приступа астмы у детей пяти лет и младше является дозируемое аэрозольное устройство со спейсером (уровень доказательности А). Если техника ингаляции не выполнима (из-за отсутствия комплаенса, дистресса или из-за выраженности бронхоспазма и гипоксии), может использоваться небулайзерная терапия. Назначение бронхолитиков per os не рекомендуется из-за медленного начала действия и увеличения частоты системных эффектов. Ингаляционные бета2-агонисты короткого действия являются препаратами выбора, и по сравнению с ними назначение ингаляций ипратропия бромида не играет важной роли в повседневной практике ведения детей пяти лет и младше с БА (уровень доказательности А) [21].

Некоторые дети могут быть нечувствительны к эффектам ИГКС. В таких случаях необходимо вместе с родителями обсудить проблемы комплаенса, проверить технику ингаляции. При соблюдении всех условий правильного лечения следует подумать о фенотипе астмы, трудно поддающейся лечению [4, 10, 22, 24, 26, 33] и пересмотреть назначенную терапию. Важным компонентом контролируемого течения БА является предотвращение острых приступов астмы [11].

При приступах БА не рекомендуется следующая терапия:

• седативные препараты (строго противопоказаны);
• муколитические препараты (могут усилить кашель);
• все виды физиотерапии, включая физиотерапию на грудную клетку (могут усилить дискомфорт пациента);
• гидратация для детей старшего возраста и взрослых большими объемами жидкости (может быть необходима для детей младшего возраста и грудных детей);
• антибиотики (не лечат обострение, однако могут быть показаны для тех, кто имеет сопутствующую пневмонию или другую бактериальную инфекцию, например синусит);
• легкие обострения можно лечить на дому, если ребенок/семья подготовлены для этого и имеется индивидуальный план самоведения, включающий пошаговые мероприятия);
• среднетяжелые обострения, скорее всего, потребуют, а тяжелые — обычно требуют лечения в медицинском учреждении.

Для лечения обострений используются специальные протоколы.

Внедрение в клиническую практику доказательных методов диагностики и терапии астмы у детей пяти лет и младше будет способствовать эффективному и безопасному ведению самых маленьких пациентов.

Литература

1. Геппе Н. А., Малышев B. C., Лисицын М. Н., Селиверстова Н. А., Поденова Т. А. Бронхофонография в комплексной диагностике бронхиальной астмы у детей //Пульмонология. 2002, № 5, с. 33–39.
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (3-е изд., испр. и доп. М.: Издательский дом «Атмосфера». 2008. 108 с.
3. Чучалин А. Г., Белевский А. С., Огородова Л. М., Петровский Ф. И., Куликов Е. С. Эффективность стратегий достижения и поддержания контроля над бронхиальной астмой в условиях реальной клинической практики: данные многоцентрового исследования СТРЕЛА-АСТ // Пульмонология. 2010. № 1, с. 80–86.
4. Arnold D., Jones B. L. Personalized medicine: a pediatric perspective // Curr Allergy Asthma Rep. 2009, Nov; 9 (6): 426–432.
5. Assessment & Interpretation of Lung Function in the first years of life ERS School Course. 2007.
6. Bacharier L. B., Boner A., Carlsen K. H., Eigenmann P. A., Frischer T., Götz M., Helms P. J., Hunt J., Liu A., Papadopoulos N., Platts-Mills T., Pohunek P., Simons F. E., Valovirta E., Wahn U., Wildhaber J. European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. 2008, Jan; 63 (1): 5–35.
7. Bacharier L. B., Phillips B. R., Zeiger R. S., Szefler S. J., Martinez F. D., Lemanske R. F. Jr., Sorkness C., Bloomberg G. R., Morgan W. J., Paul I. M., Guilbert T., Krawiec M., Covar R., Larsen G., Mellon M., Moss M. H., Chinchilli V.M., Taussig L. M., Strunk R. C. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with intermittent wheezing //J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: 1127–1135.
8. Bisgaard H., Bonnelykke K. Long-term studies of the natural history of asthma in childhood // J Allergy Clin Immunol. 2010, Aug; 126 (2): 187–97.
9. Brand P. L., Baraldi E., Bisgaard H., Boner A. L., Castro-Rodriguez J. A., Custovic A., de Blic J., de Jongste J. C., Eber E., Everard M. L., Frey U., Gappa M., Garcia-Marcos L., Grigg J., Lenney W., Le Souef P., McKenzie S., Merkus P. J., Midulla F., Paton J. Y., Piacentini G., Pohunek P., Rossi G. A., Seddon P., Silverman M., Sly P. D., Stick S., Valiulis A., van Aalderen W. M., Wildhaber J. H., Wennergren G., Wilson N., Zivkovic Z., Bush A. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: An evidence-based approach // Eur Respir J. 2008; 32: 1096–1110.
10. Bush A., Menzies-Gow A. Phenotypic differences between pediatric and adult asthma // Proc Am Thorac Soc. 2009, Dec; 6 (8): 712–719.
11. Busse W. W., Lemanske R. F. Jr., Gern J. E. Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations // Lancet. 2010, Sep 4; 376 (9743): 826–834.
12. Castro-Rodriguez J. A., Holberg C. J., Wright A. L., Martinez F. D. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing // Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1403–1406.
13. 13. Castro-Rodriguez J. A., Rodrigo G. J. Beta-agonists through metered-dose inhaler with valved holding chamber versus nebulizer for acute exacerbation of wheezing or asthma in children under 5 years of age: A systematic review with meta-analysis //
14. J Pediatr. 2004; 145: 172–177.14. Castro-Rodriguez J. A., Rodrigo G. J. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: A systematic review with meta-analysis // Pediatrics. 2009; 123: e519–e525.
15. Castro-Rodriguez J. A. The Asthma Predictive Index: a very useful tool for predicting asthma in young children // J Allergy Clin Immunol. 2010, Aug; 126 (2): 212–216.
16. Cates C. J., Lasserson T. J. Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious adverse events // Cochrane Database Syst Rev. 2010, Jan 20; 1.
17. Cates C. J., Crilly J. A., Rowe B. H. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma // Cochrane Database Syst Rev. 2006.
18. Chipps B. E. Evaluation of infants and children with refractory lower respiratory tract symptoms // Ann Allergy Asthma Immunol. 2010, Apr;104 (4): 279–283.
19. Devulapalli C. S., Carlsen K. C., Haland G., Munthe-Kaas M. C., Pettersen M., Mowinckel P., Carlsen K. H. Severity of obstructive airways disease by age 2 years predicts asthma at 10 years of age // Thorax. 2008; 63: 8–13.
20. Ducharme F. M., Ni Chroinin M., Greenstone I., Lasserson T. J. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children // Cochrane Database Syst Rev. 2010, May 12; 5.
21. Everard M. L., Bara A., Kurian M., Elliott T. M., Ducharme F., Mayowe V. Anticholinergic drugs for wheeze in children under the age of two years // Cochrane Database Syst Rev. 2005.
22. Gibeon D. S., Campbell D. A., Menzies-Gow A. N. The Systematic Assessment of Difficult-to-Treat Asthma: Why Do It- // Clinical Pulmonary Medicine. 2010, 17 (6), 255–269.
23. GINA-Global strategy for asthma management and prevention. Update 2002, 2007, 2009. www.ginasthma.org.
24. Hedlin G., Bush A., Lodrup Carlsen K., Wennergren G., De Benedictis F. M., Melen E., Paton J., Wilson N., Carlsen K. H. Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative group.Problematic severe asthma in children, not one problem but many: a GA2 LEN initiative // Eur Respir J. 2010, Jul; 36 (1): 196–201.
25. Kercsmar C. Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of childhood asthma. Ther Adv Respir Dis. 2010 Apr; 4 (2): 71–82.
26. Langmack E. L., Martin R. J. Heterogeneity of response to asthma controller therapy: clinical implications // Curr Opin Pulm Med. 2010, Jan; 16 (1): 13–18.
27. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: Executive summary of the GINA Dissemination Committee report // Allergy. 2004; 59: 469–478.
28. Pedersen S. E., Hurd S. S, Lemanske R. F. Jr. et al. Global Strategy for the Diagnosis and Management of Asthma in Children 5 years and younger Pediatr. Pulmonol. © 2010 Wiley-Liss, Inc.
29. Pinto L. A., Stein R. T., Ribeiro J. D. Genetic associations with asthma and virus-induced wheezing: a systematic review // J Bras Pneumol. 2009, Dec; 35 (12): 1220–1226.
30. Robertson C. F., Price D., Henry R., Mellis C., Glasgow N., Fitzgerald D., Lee A. J., Turner J., Sant M. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: A randomized controlled trial // Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175: 323–329.
31. Raised volume forced expirations in infants: guidelines for current practice. ATS/ERS Consensus statement. RVRTC standardization repository 03 March 2004.
32. Seddon P., Bara A., Ducharme F. M., Lasserson T. J. Oral xanthines as maintenance treatment for asthma in children // Cochrane Database Syst Rev. 2006.
33. Spycher B. D., Silverman M., Kuehni C. E. Phenotypes of childhood asthma: are they real- // Clin Exp Allergy. 2010, Aug; 40 (8): 1130–1141.
34. Szefler S. J. Advances in pediatric asthma in 2009: gaining control of childhood asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010 Jan; 125 (1): 69–78.
35. Van der Wouden J. C., Tasche M. J., Bernsen R. M., Uijen J. H., de Jongste J. C., Ducharme F. M. Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children // Cochrane Database Syst Rev. 2003; CD002173.