Неаутоиммунный сахарный диабет у детей

Сахарный диабет (СД) является серьезной проблемой современного здравоохранения во всем мире, влияющей на показатели здоровья, трудоспособности и, в конечном итоге, продолжительности жизни больших групп населения. Согласно определению, СД — это заболевание обмена веществ разной этиологии, которое характеризуется хронической гипергликемией, возникающей вследствие нарушения секреции, либо действия инсулина, либо обоих факторов одновременно [1, 2, 3]. Очевидно, что при сходстве финальных метаболических нарушений причины неэффективности действия гормона инсулина могут быть весьма многообразны. Поэтому для выбора адекватной терапевтической тактики важно не только диагностировать собственно диабет, но и максимально детализировать его этиологию.

В детской и подростковой популяции, длительное время считавшейся подверженной заболеваемости исключительно СД 1-го типа (СД 1), проблема дифференциальной диагностики представляется особенно актуальной. Статистика последних лет свидетельствует о возрастании вклада других типов СД в общую структуру заболеваемости СД у детей: СД 2-го типа (СД 2) — до 10%, моногенного СД (МГСД) — 1–3% [2, 3, 4, 5]. Эти данные нельзя считать окончательными в связи с ограничением доступности молекулярно-генетических методов обследования, а также сложившимися стереотипами в отношении диагностики СД у детей.

Между тем диагностические ошибки в установлении этиологии СД способны привести к неверной тактике в выборе терапии основного заболевания, планировании скрининга осложнений и коморбидных состояний и определении отдаленного прогноза. Известные в настоящее время варианты СД у детей, не относящиеся к 1-му типу, в большинстве своем не имеют четких патогномоничных проявлений, что затрудняет их диагностику, определяя необходимость анализа данных в совокупности, включая клинико-лабораторные симптомы, особенности дебюта и течения болезни, ответа на проводимую терапию [5, 6]. В связи с этим мы сочли целесообразным систематизировать современные сведения о неаутоиммунном СД у детей и предложить дифференциальный алгоритм, способный помочь практикующему врачу в диагностическом поиске.

Среди неаутоиммунных вариантов СД у детей можно выделить две основные группы — СД 2 и МГСД.

Сахарный диабет 2-го типа

СД 2 встречается примерно у 10% детей и подростков, больных диабетом. При диагностике следует учитывать особенности этого типа СД, которые должны рассматриваться в комплексе.

СД 2 у молодых имеет этнические особенности, превалируя у небелокожих европейцев, американцев и азиатов, но при этом может встречаться у лиц любой расы. По данным SEARCH for Diabetes in Youth (популяционное исследование среди 10–19-летних жителей США), СД 2 был диагностирован у 33% обследованных афроамериканцев, 22% латиноамериканцев, 40% жителей островов Тихого океана, 76% коренного населения США; при этом среди белых американцев встречался лишь у 6% обследованных. Статистика стран Восточной Азии свидетельствует о высокой заболеваемости СД 2 среди молодых: в Гонконге — до 90%, в Тайване — 50%, в Японии — 60%. Среди молодых жителей США и Европы СД 2 сильно коррелирует с избытком массы тела или ожирением, что не столь характерно для азиатов (в Японии, Индии, Тайване до 30% больных СД 2 детей и подростков имеют нормальный индекс массы тела) [4, 7, 8].

Манифест СД 2 у детей чаще приходится на второе десятилетие жизни (средний возраст — 13,5 лет), совпадая с пиком физиологической пубертатной инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, может стать триггером манифестации ранее скрытого СД 2. Варианты клинического манифеста СД 2 широко варьируют. Возможно полное отсутствие клинических симптомов, и тогда СД 2 диагностируется при диспансерном обследовании пациентов из групп высокого риска или случайно. Однако примерно у трети больных в дебюте СД 2 имеет место кетоацидоз, что является частой причиной ошибочного установления диагноза СД 1. Описывается редкий вариант манифеста с развитием тяжелой дегидратации и гиперосмолярной комы с высоким риском летального исхода [9]. Гендерные различия ассоциированы с этническим фактором. Так, в популяции коренных американцев соотношение заболеваемости мальчиков и девочек соответствует 1:4–1:6, а в азиатской популяции подобные различия отсутствуют (1:1). Случаи заболеваемости СД 2 среди родственников, в том числе не первой степени родства, характерны для данного типа диабета. Однако у 15% детей с СД 2, в отличие от взрослых, может отсутствовать отягощенная наследственность [4, 8]. Данный факт наряду с возрастанием роли семейного анамнеза в диагностике СД 1 также может стать причиной ошибок в установлении типа СД у детей.

При СД 2, в отличие от СД 1, отсутствует ассоциация с HLA-маркерами и с аутоантителами.

СД 2, в основе патогенеза которого лежит инсулинорезистентность, может протекать изолированно, но чаще ассоциирован с другими составляющими метаболического синдрома: артериальной гипертензией, дислипидемией, центральным ожирением, acantosis nigricans, овариальной гиперандрогенией, неалкогольным жировым гепатозом (NAFLD), нефропатией. У девочек преждевременное (до 8 лет) изолированное адренархе повышает риск формирования впоследствии овариальной гиперандрогении. Артериальная гипертензия, по разным данным, встречается у 35–75% детей и подростков с СД 2. Нефропатия с симптомами микро- или макроальбуминурии может быть диагностирована как в дебюте, так и при длительном течении СД 2. Есть данные об исходе нефропатии при СД 2 в фокальный сегментарный гломерулосклероз. Дислипидемия характеризуется нарушением соотношения и ростом вклада атерогенных липидных фракций. При СД 2 у детей и подростков, ассоциированным с ожирением, могут иметь место признаки системного воспаления — повышение С-реактивного белка, уровня провоспалительных цитокинов, лейкоцитов, что в целом повышает суммарный кардиоваскулярный риск у взрослых [10, 11, 12, 13].

Установлено, что совокупность кардиоваскулярных факторов риска при наличии инсулинорезистентности и СД определяет высокий риск острых коронарных событий и повышает смертность среди взрослых лиц молодого возраста. Таким образом, СД 2 является серьезной патологией, имеющей особенности в популяции детей и подростков и требующей ранней диагностики, коррекции и своевременного скрининга специфических осложнений и коморбидных состояний [4, 14].

Подходы к ведению больных СД 2 во многом отличаются от таковых при более распространенном у детей СД 1. При сохранении основных компонентов терапии СД (диета, физические упражнения, медикаментозная терапия, обучение), в лечении СД 2 используется «ступенчатый» принцип. Выделяют три терапевтические ступени: диета и физические упражнения; диета, физические упражнения, метформин; диета, физические упражнения, метформин, инсулин.

Стартовая терапия СД 2 определяется клинической картиной и уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c). При дебюте с отсутствием клинических симптомов и уровнем HbA1c < 9% терапия начинается с 1-й ступени — диета, физические упражнения. При наличии в дебюте СД 2 умеренно выраженных клинических симптомов диабета без признаков кетоза и уровне HbA1c < 9% терапия стартует со 2-й ступени — диета, физические упражнения, метформин. Если в дебюте заболевания выражены симптомы диабета с кетозом и/или кетоацидозом, уровнем HbA1c ≥ 9%, то к вышеназванной терапии присоединяется инсулин (3 ступень). Впоследствии осуществляется динамическое наблюдение с ежемесячными визитами пациента на клиническое обследование, определением HbA1c 1 раз в 3 месяца и решением вопроса об изменении терапевтической ступени, ориентируясь на вышеназванные критерии [4].

Основными целевыми установками ведения больных с СД 2 являются мотивация на изменение образа жизни, направленная на всех членов семьи, снижение избыточного веса, достижение оптимального метаболического контроля. Цели последнего также несколько отличаются от такового при СД 1, при котором целевые значения гликемии имеют возрастные и индивидуальные различия, допуская, в частности, поддержание уровня HbA1c в пределах 8–8,5% в младшей возрастной группе и у детей с бессимптомными гипогликемиями [15]. При СД 2 целевая гликемия предполагает соответственно: натощак 5,0–7,2 ммоль/л, постпрандиально < 10 ммоль/л, HbA1c < 7% [4].

Особенностью СД 2 является вероятность наличия макро- и/или микрососудистых осложнений уже в дебюте заболевания. Поэтому скрининг осложнений и коморбидных состояний, включающих другие компоненты метаболического синдрома, следует начинать сразу же при установлении диагноза СД 2. Скрининг подразумевает определение в дебюте заболевания, затем ежегодно микроальбуминурию (МАУ) и протеинурию, липидный спектр, функциональные печеночные пробы, измерение артериального давления при каждом визите. Скрининг на ретинопатию проводится также при установлении диагноза, затем ежегодно. Необходимо активно выявлять, обследовать и наблюдать в динамике проблемы пубертата, нарушения менструального цикла, ночные обструктивные апноэ у детей [4, 7, 13].

Моногенный сахарный диабет у детей

МГСД представляет собой результат наследования мутантных генов по рецессивному или доминантному типу либо спонтанной мутации de novo в отдельных генах. У детей МГСД в большинстве случаев связан с мутацией генов-регуляторов инсулиновой секреции; гораздо реже причиной могут стать мутации генов-рецепторов инсулина. МГСД может протекать изолированно либо присутствовать в составе таких генетических синдромов, как синдром Дауна, Клайнфельтера, Тернера, Вольфрама, Лоуренса–Муна–Барде–Бидля, Прадера–Вилли, атаксии Фридрейха, хореи Гентингтона, порфирии и др. Диагностика МГСД представляет определенные трудности, так как предполагает знание клинических особенностей отдельных вариантов и требует молекулярно-генетического подтверждения. Есть наблюдения, что большинству пациентов с МГСД в дебюте ошибочно диагностируется СД 1 или 2, что может негативно влиять на выбор стартовой терапии, прогнозирование степени риска и проведение превентивного мониторинга среди других членов семьи. По тем же причинам сложно судить об истинной распространенности данной патологии в детской популяции.

МГСД следует заподозрить при наличии следующих характеристик, которые не являются абсолютными и должны рассматриваться в совокупности с отсутствием типичных для СД 1 или 2 симптомов:

• аутосомно-доминантный тип наследования СД;
• сочетание с врожденной нейросенсорной глухотой, атрофией зрительного нерва, характерными синдромальными проявлениями;
• инсулинорезистентность, низкая потребность в инсулине с возможностью прекращения инсулинотерапии в фазе частичной ремиссии;
• отсутствие аутоантител;
• варианты манифеста в неонатальном периоде или в пубертате [5, 6].

Более подробная характеристика разных групп МГСД представлена ниже.

МГСД с дебютом в возрасте 0–6 месяцев

У пациентов с неонатальным СД и дебютом в первом полугодии жизни крайне редко выявляются специфические аутоантитела и, напротив, часто определяется протективный для СД 1 HLA-генотип, что свидетельствует о частоте именно МГСД в данной возрастной группе [5]. Клинически выделяют транзиторный и перманентный СД, причем обе формы практически неотличимы в дебюте. Транзиторный неонатальный СД (ТНСД) обычно завершается через 8–12 недель, но имеет высокую (до 50%) вероятность рецидива, тогда как перманентный неонатальный СД (ПНСД) протекает на протяжении всей жизни [16]. Выделяют следующие генетические варианты неонатального СД у детей.

1. Нарушение импринтинга ZAC/HIAMI генов на локусе 6q24. Является наиболее частой причиной ТНСД, в дебюте и при рецидиве проводится терапия инсулином. Сопутствующие симптомы минимальны, в 23% — макроглоссия.
2. Активирующая мутация генов, контролирующих закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов (Kir 6.2). Клинически — в 90% ПНСД, в 10% — ТНСД. В 90% случаев мутация спонтанная, наследственность не отягощена. У большинства пациентов имеет место изолированная клиника СД; у 20% сочетается с задержкой нервно-психического развития, эпилепсией (DEND-синдром). В дебюте у трети пациентов кетоацидоз, может не обнаруживаться С-пептид и показана терапия инсулином [5, 17]. Однако в ряде исследований последних лет была установлена эффективность терапии препаратами сульфонилмочевины в дозах, превышающих рекомендуемые для лечения СД 2. Есть наблюдения сохранения у части больных в возрасте от 3 месяцев до 36 лет, получавших препараты сульфонилмочевины, стойкой компенсации более одного года даже после отмены препаратов [18, 19, 20, 21].
3. Мутация SUR1. Встречается редко, у 78% — ТНСД, у остальных — ПНСД. Сочетается с задержкой нервно-психического развития [22].
4. Синдром Wolcott–Rallison (мутация EIF2AK3). Редкий синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования, по данным некоторых авторов, в мировой литературе описано всего 17 случаев [23]. Характеризуется сочетанием СД с эпифизарной костной дисплазией (90%), остеопенией (50%), острой печеночной недостаточностью (75%), задержкой развития (80%), гипотиреозом (25%). Также имеют место симптомы нарушения экзокринной функции поджелудочной железы. Возраст дебюта — чаще первое полугодие, но может быть позже. Терапия инсулином [23, 24].

Возможность данного синдрома следует рассматривать у любого пациента с дебютом в первые три года жизни, имеющего эпифизарную дисплазию или острую печеночную недостаточность [5].

5. Другие причины неонатального СД. Очень редки, связаны с мутациями INS, GCK, FOXP3 (Х-сцепленный, болеют только мальчики), IPF1, HNF-1b, PTF1A. Последние 4 варианта сочетаются с аплазией или атрофией поджелудочной железы. Поэтому перед молекулярно-генетическим обследованием следует визуализировать поджелудочную железу и оценить экзокринную функцию. Все пациенты нуждаются в заместительной терапии инсулином и, по показаниям, заместительной ферментотерапии [5, 26, 27].

«Семейный» СД с дебютом в детском и юношеском возрасте

С расширением диагностических возможностей расшифрованы генетические механизмы ряда семейных форм СД, ранее относимых к СД 1 или СД 2. При этом следует рассматривать возможность МГСД во всех случаях, когда имеется семейный анамнез СД. Среди форм наследственного СД, ранее обозначавшегося и более известного под названием MODY (maturity-onset diabetes for young), наиболее частыми являются мутации гена HNF-1 альфа (MODY 3), HNF-4 альфа (MODY 1), гена глюкокиназы (MODY 2) [5, 6].

СД вследствие мутации гена HNF-1 альфа (MODY 3) является наиболее частым вариантом в данной подгруппе. Характеризуется дебютом в молодом возрасте (у детей — чаще в пубертате), отягощенным по СД семейным анамнезом — наследование по аутосомно-доминантному типу, «мягким» началом без склонности к кетоацидозу, возможностью нормогликемии натощак с высоким (> 5 ммоль/л) приростом гликемии в ответ на углеводную нагрузку в стандартном оральном глюкозотолерантном тесте, сниженным почечным порогом, в связи с чем может определяться глюкозурия при нормогликемии, продолжительным (> 3 лет) периодом «медового месяца». Данные особенности затрудняют раннюю диагностику СД, что влияет на развитие сосудистых осложнений. Тактически пациенты с данным типом СД в дебюте могут получать только немедикаментозную терапию, но в дальнейшем нуждаются в присоединении фармакотерапии. Имеет место высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины, которые в начале лечения назначаются в дозе, составляющей 1/4 от среднетерапевтической. У детей, нуждающихся в медикаментозной терапии, применяется инсулин [6, 25].

СД вследствие мутации гена HNF-4 альфа (MODY 1) по клиническим характеристикам подобен предыдущему варианту, но без нарушения почечного порога. Может быть диагностирован, когда имеют место клинические проявления MODY 3, но при генетическом исследовании не подтверждается мутация гена HNF-1 альфа [5, 6].

СД вследствие мутации гена глюкокиназы (MODY 2) сложен для диагностики из-за скудности проявлений. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Характерными являются длительная «мягкая» гликемия натощак (5–8,5 ммоль/л), высоконормальный или пограничный уровень HbA1c, невысокий прирост гликемии (< 3,5 ммоль/л) через 2 часа после нагрузки глюкозой, случаи гипергликемии натощак или нетяжелого СД среди родственников. Установлен низкий риск сосудистых осложнений. Ответ на фармакотерапию (оральные сахароснижающие препараты, инсулин) низкий, в большинстве случаев в детском возрасте пациенты не нуждаются в медикаментозной терапии [5, 6]. Описано небольшое количество семей, в которых наблюдалось аутосомно-доминантное наследование мутаций генов IPF1 (MODY 4), NeuroD1 (MODY 6), CEL (MODY 7), клинически проявлявшихся инсулиннезависимым СД. Однако эти варианты настолько редки и необычны, что при дифференциальной диагностике СД у детей в обычной клинической практике специальный поиск этих мутаций не рекомендуется [28].

Генетические синдромы, ассоциированные с СД

МГСД может встречаться не только изолированно, но и в составе генетических синдромов. Последние следует заподозрить на основании характерных синдромальных проявлений. Мы остановимся на некоторых из них. Синдром Вольфрама, или DIDMOAD синдром (Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, defness), имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Причиной является мутация в гене WFS1, определяемая у 90% пациентов с клиническими проявлениями данного синдрома. Полный фенотип, встречающийся у 75% пациентов, включает, кроме СД, несахарный диабет, атрофию зрительных нервов, прогрессирующую до 16 лет, двустороннюю сенсорную глухоту и другие, более вариабельные неврологические симптомы. Отдельные симптомы могут встречаться среди других членов семьи. Средний возраст манифеста 6 лет. Пациенты требуют лечения инсулином с момента установления диагноза [5, 29]. Синдром Роджера, или тиаминчувствительная мегалобластная анемия, также наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина — мутация в гене SLC19A. Характеризуется нетяжелой мегалобластной анемией, отвечающей на терапию тиамином, ассоциированной с СД, и сенсорной глухотой. В дебюте терапия тиамином улучшает течение СД, но впоследствии больные нуждаются в терапии инсулином [5].

Мутация гена TCF2, кодирующего ядерный фактор гепатоцитов-1 бета (HNF-1 бета) — MODY 5, в настоящее время является предметом активного исследовательского интереса. Первоначально MODY 5 рассматривался как изолированный СД, однако впоследствии была установлена ассоциация с другими врожденными аномалиями — ренальной дисплазией, аномалией развития мочевых путей, гениталий, поджелудочной железы, печени. Причиной разнообразия клинических синдромов является полиморфизм генетических аномалий (делеции, дупликации) 17q12 хромосомы. Дифференциальный диагноз с данным вариантом МГСД может проводиться у любого ребенка с СД и недиабетическим поражением почек, особенно в сочетании с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. В терапии используется инсулин [30, 31].

СД может присутствовать в составе других генетических синдромов, таких как синдромы Дауна, Клайнфельтера, Тернера, Лоуренса–Муна–Барде–Бидля, Прадера–Вилли, атаксии Фридрейха, хореи Гентингтона, порфирии и др. Диагностика осуществляется на основании сочетания СД с характерными синдромальными проявлениями.

Митохондриальный СД

Митохондриальный СД является одним их мультисистемных проявлений митохондриальной болезни, в основе которой лежит мутация генов, кодирующих нуклеотидную последовательность митохондриальной т-РНК. Классическим примером может служить MELAS-синдром, включающий, кроме СД, системную миопатию, энцефалопатию, лактат-ацидоз, инсульт. Митохондриальный диабет обычно ассоциирован с сенсорной глухотой и низкорослостью [32]. Характеризуется прогрессирующим неаутоиммунным нарушением функции бета-клеток поджелудочной железы с быстро развивающейся потребностью в инсулине, который и применяется для терапии данного варианта МГСД.

МГСД вследствие инсулинорезистентности

Включает очень редкие генетические синдромы, причиной которых является наследование, в подавляющем большинстве по рецессивному типу, мутантных генов-рецепторов инсулина. Среди нозологических вариантов в настоящее время описаны лепрехаунизм, синдром Рабсона–Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, липоатрофический СД. Общими для всех проявлениями являются значительное повышение содержания инсулина в плазме крови при отсутствии ожирения, повышение уровня андрогенов с клиническими симптомами гиперандрогении, acantosis nigricans. Часто имеют место аномалии зубов, низкорослость. Прогноз очень серьезный, многие пациенты погибают в младенчестве. Терапия данных вариантов крайне сложна, больные часто имеют неудовлетворительный гликемический контроль и осложнения. Применяется высокодозная инсулинотерапия в базис-болюсном режиме, желательно с использованием инсулиновых помп. При парциальном липоатрофическом СД описаны попытки комбинированной терапии инсулином и метформином [1, 2, 5].

Таким образом, СД у детей является этиологически гетерогенной группой заболеваний, представленность в которой неаутоиммунных типов увеличивается по мере накопления клинического опыта и расширения диагностических возможностей. Знание особенностей течения разных вариантов СД позволяет своевременно включить пациентов в диагностический алгоритм (см. рис. и рис. на стр. 48 «Дифференциально-диагностический алгоритм моногенного сахарного диабета у детей») с последующей коррекцией терапевтической тактики в отношении самих пациентов и прогнозированием заболевания в поколениях.

Литература

1. Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. М.: Универсум Паблишинг, 2006. 600 с.
2. Сахарный диабет у детей и подростков /И. И. Дедов, Т. Л. Кураева, В. А. Петеркова, Л. Н. Щербачева. М., 2002. 392 с.
3. Craig M. E., Hattersley A., Donaghue K. C. Definition, epidemiology and classification of diabetes in children and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Compendium // Pediatric Diabetes. 2009, V. 10 (Suppl. 12). P. 3–12.
4. Rosenbloom A. L.,Silverstein J. H.,Amemiya S. et. al. Type 2 diabetes in the child and adolescent. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Compendium // Pediatric Diabetes. 2009. V. 10(12).P.17–32.
5. Hattersley A. T., Shield J., Njolstad P. et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Compendium // Pediatric Diabetes. 2009. V. 10 (12). P. 33–42.
6. Lambert A. P., Ellard S., Allen L. I. et al. Identifying hepatic nuclear factor 1 alpha mutations in children and young adults with a clinical diagnosis of type 1 diabetes // Diabetes Care. 2003. V. 26 (2).P.333–337.
7. Uracami T., Morimoto S., Nitadori Y. Urine glucose screening program at schools in Japan to detect children with diabetes and its outcome-Incidence and clinical characteristics of childhood type 2 diabetes in Japan // Pediatr. Research. 2007. V. 61. P. 141–145.
8. Wabitsch M., Hauner H., Hertrampf M. et al. Type II diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Caucasian children and adolescents with obesity living in Germany // Int. J. Obesity. 2004. V. 28. P. 307–313.
9. Pinhas-Hamiel O., Zeitler P. Acute and chronic complications of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents // Lancet. 2007. V. 369. P. 1823–1831.
10. Goldberg I. J. Diabetic dyslipidemia: causes and consequences // J Clin. Endocrinol Metab. 2001. V. 86 (3). P. 965–971.
11. Eppens M. C., Craig M. E., Cusumano J. et al. Prevalence of diabetes complications in adolescents with type 2 compared with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2006. V. 29 (6). P. 1300–1306.
12. Kerchnar A. K., Daniels S. R., Imperatore G. et al. Lipid abnormalities are prevalent in youth with type 1 and type 2 diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth Study // J Pediatr. 2006. V. 149. P. 314–319.
13. Donaghue K. C., Chiarelli F., Trotta D. et al. Microvascular and macrovascular complications associated with diabetes in children and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Compendium // Pediatric Diabetes. 2009. V. 10 (12). P. 195–203.
14. Stephen R. Daniels, Frank R. Greer and the Committee on Nutrition Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood // Pediatrics. 2008. V. 122 (1). P. 198–208.
15. Silverstein J. Care of children and adolescens with type 1 diabetes. A statement of the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2005. V. 28 (1). P. 186–212.
16. Polak M., Shield J. Neonatal and very-early-onset diabetes mellitus // Fetal&Neonatal. 2004. V. 9 (1). P. 59–65.
17. Hattersley A. T., Ashcroft F. M. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy // Diabetes. 2005. V. 54 (9). P. 2503–2513.
18. Sagen J. V., Raeder H., Hathout E. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy //
    Diabetes. 2004. V. 53 (10). P. 2713–2718.
19. Codner E., Flanagan S., Ellard S. et al. High-Dose Glibenclamide Can Replace Insulin Therapy Despite Transitory Diarrhea in Early-Onset Diabetes Caused by a Novel R201 L Kir6.2 Mutation // Diabetes Care. 2005. V. 28 (3). P. 758–759.
20. Zung A., Glaser B., Nimri R., Zadik Z. Glibenclamide Treatment in Permanent NeonatalDiabetesMellitus due to an Activating Mutation in Kir6.2 // J Clin Endocrinol Metab. 2004. V. 89 (11). P. 5504–5507.
21. Pearson E. R., Flechtner I., Njolstad P. R. et al. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations // New Engl J Medicine. 2006. V. 355 (5). P. 467–477.
22. Babenko A. P., Polak M., Cave H. et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus // New Engl J Medicine. 2006. V. 355 (5). P. 456–466.
23. Iyer S., Korada M., Rainbow L. et al. Wolcott-Rallison syndrome: a clinical and genetic study of three children, novel mutation in EIF2 AK3 and a review of the literature // Acta Paediatr. 2004. V. 93 (9). P. 1195–1201.
24. Brickwood S., Bonthron D., Al-Gazali L. et al. Wolcott-Rallison syndrome: pathogenic insights into neonatal diabetes from new mutation and expression studies of EIF2AK3 // J Med Genet. 2003. V. 40 (9). P. 685–689.
25. Ellard S., Bellanne-Chantelot C., Hattersley A. T. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young // Diabetologia. 2008. V. 51 (4). P. 546–553.
26. Njolstad P. R., Sovik O., Cuesta-Munos A. et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency // New Engl J Medicine. 2001. V. 344 (21). P. 1588–1592.
27. Njolstad P. R., Sagen J. V., Bjorkhaug L. et al. Permanent neonatal diabetesmellitus due to glucokinase deficiency — an inborn error of glucose-insulin signalling pathway // Diabetes. 2003. V. 52 (11). P. 2854–2860.
28. Raeder H., Johansson S., Holm P. I. et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction //
    Nat Genet. 2006. V. 38 (1). P. 54–62.
29. D’Annunzio G., Minuto N., D’Amato E. et al. Wolfram Syndrome (Diabetes Insipidus, Diabetes, Optic Atrophy, and Deafness). Clinical and genetic study // Diabetes Care. 2008. V. 31 (9). P. 1743–1745.
30. Bellanne-Chantelot C., Clauin S., Chauveau D. et al. Large genomic rearrangements in the hepatocyte nuclear factor-1 beta (TCF2) gene are the most frequent cause of maturity-onset diabetes of the young type 5 // Diabetes. 2005. V. 54 (11). P. 3126–3132.
31. Mefford H.C., Clauin S., Sharp A. J. et al. Recurrent Reciprocal Genomic Rearrangements of 17 q12 Are Associated with Renal Disease, Diabetes, and Epilepsy//Am J Hum Genet. 2007.V.81(5).P.1057–1069.
32. Ouwerland D., Uweland J. M., Lemkes H. H. et al. Mutation in mitochondrial tRNA (Leu) (UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness // Nature Genetics. 1992. V. 1 (5). P. 368–371.

И. Л. Никитина, доктор медицинских наук

ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Росмедтехнологий, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторе для переписки: nil@front.ru

Рис. Дифференциально-диагностический алгоритм сахарного диабета у детей