Лечение хронических заболеваний сосудов: задач много – решение одно

С 17 по 29 июня 2021 г. при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов и Российского общества хирургов в г. Казань состоялась XXXVI Международная Конференция «Горизонты современной ангиологии, сосудистой хирургии и флебологии». Одной из ключевых целей мероприятия был широкий обмен опытом в проведении сосудистых операций и ознакомление с новыми технологиями и методами диагностики и эндоваскулярных вмешательств. В рамках этого масштабного мероприятия, объединившего ведущих экспертов в области сосудистой хирургии и кардиологии, при содействии компании «АльфаСигма» состоялся симпозиум «Лечение хронических заболеваний сосудов: задач много – решение одно». Модераторами мероприятия выступили Стойко Юрий Михайлович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой, врач-хирург высшей категории, заслуженный врач и заслуженный деятель науки Российской Федерации и Сокуренко Герман Юрьевич, д.м.н., профессор, врач высшей квалификационной категории, главный врач ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» имени А.М. Никифорова МЧС России.

Эндотелиальный гликокаликс в обеспечении функции сердечно-сосудистой системы

Симпозиум открыл доклад Стойко Юрия Михайловича. Спикер подробно остановился на современных представлениях о патогенезе эндотелиальной дисфункции и роли гликокаликса в этом процессе.

В 1945 году впервые были обнаружены мембранные структуры эндотелия, участвующие в транспортных процессах. Это открытие послужило основной современным представлениям о структурно-функциональных характеристиках эндотелия, играющего ключевую роль в сопряжении множества процессов в системе кровообращения, и о механизмах, лежащих в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза, гипертонии, почечной и сердечной недос��аточности.

Изучение молекулярных механизмов функции эндотелия привело к возникновению нового определения клинической формы эндотелиальной дисфункции, объединяющей большой спектр нарушений сердечно-сосудистой системы. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) определяется как неадекватное образование в эндотелии различных биологически-активных веществ. Нарушение эндотелиальной функции может развиваться в результате ряда патофизиологических процессов, в том числе венозной гипертензии, ишемии/гипоксии тканей и сосудистой стенки, свободнорадикального повреждения эндотелия, действия цитокинов, гипергомоцистеинемии, эндогенной и экзогенной интоксикации, возрастных изменений и др.

В основе регуляции сосудистого тонуса лежит синергическое взаимодействие физиологических факторов – вазоконстрикторов и вазодилататоров. В 1998 году Роберт Форшготт, Луис Ингнарро и Ферид Мьюрэд были удостоены Нобелевской премии по биологии и медицине за открытие роли окиси азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе.

Влияние эндотелия на функцию сердечно-сосудистой системы стало предметом многих научных исследований. В частности, все больший интерес вызывает роль гликокаликса – компонента стенки эндотелиоцита – в регуляции фильтрационных свойств капиллярной стенки и, следовательно, барьерной функции и транскапиллярного обмена в эндотелии.

Термин «гликокаликс» впервые был предложен H. Bennett в 1963 году. Расположение гликокаликса на внутрисосудистой поверхности эндотелия свидетельствует о его важной роли в патогенезе различных системных заболеваний – сахарного диабета, атеросклероза, сепсиса, а также процессах ишемии/реперфузии.

Гликокаликс, наружная составная часть мембраны клетки, образован молекулами олигосахаридов, полисахаридов, гликопротеинов и гликолипидов, «заякоренных» в плазмалемме. Эти свойства определяют функцию гликокаликса в качестве физического фильтра, ограничивающего доступ экзогенных молекул к плазмалемме и обеспечивающего непрерывность трансмембранного обмена веществами клетки с внешней средой. Кроме того, гликокаликс участвует в реализации иммунной функции клетки, способствует предотвращению деформации мембраны и участвует в регуляции системы гемостаза и тромбообразования.

Роль эндотелиального гликокаликса в патогенезе атеросклероза на протяжении последних десятилетий вызывает все больший интерес. В начале 1980-х годов Lewis et al. [1], используя окрашивание рутением красным коронарных артерий голубей, обнаружил, что в местах, обладающих наиболее высокой склонностью к возникновению атеросклеротических процессов, эндотелиальный гликокаликс имеет наименьшую толщину.

Атеросклероз брахиоцефальных артерий и ЭД

В исследованиях, проведенных на базе НМХЦ им. Н.И. Пирогова, определена структура генетических полиморфизмов, отражающих функцию эндотелия и участвующих в патогенезе эндотелиальной дисфункции. Так, мутации в гене синтазы оксида азота выявлены у 50.5% пациентов, эндотелиального фактора роста сосудов – у 41.9%, метилентетрагидрофолатредуктазы – у 74.2%, ангиотензинпревращающего фермента – у 20.4%, Р-селектин лиганда – у 18.3% и ингибитора активатора плазминогена – у 54.8% больных.

Генетически опосредованная ЭД, в частности снижение эндотелий-зависимой вазодилатации, повышает риск развития стеноза после каротидной эндартерэктомии (отношение шансов, ОШ 2.6), в то время как увеличение уровня гомоцистеина практически не увеличивает риск развития рестеноза (ОШ 0.3, P=0.001).

Инфекционный эндокардит как форма ангиогенного сепсиса

Сепсис оказывает выраженное повреждающее действие на микроструктуру эндотелиального гликокаликса, напрямую изменяя его анионный заряд и геометрию, что способствует увеличению межэндотелиальных промежутков. Изменение баланса провоспалительных и противовоспалительных медиаторов приводит к повышению экспрессии молекул адгезии эндотелиальных рецепторов ICAM1 и PECAM1 в эндотелиальном гликокаликсе.

Традиционно для интегральной оценки ЭД используется балльная система, позволяющая количественно определить степень выраженности ЭД на основании изменений значений ключевых патогенетически маркеров, в частности расширения плечевой артерии более и менее 10%, констрикции плечевой артерии, повышения количества ДЭК и фибриногена. Суммарное количество баллов позволяет определить степень выраженности ЭД.

Бактериемия, токсинемия при повреждении эндокарда сопровождает переход артериальной фазы в изменения микроциркуляторного русла, опосредованные эндотелием, способствуя нарушению фильтрационной способности эндотелия.

Говоря о встречаемости ЭД при различных патологиях, спикер отметил, что умеренная ЭД преимущественно обнаруживается при атеросклерозе (61%), артериальной гипертензии (83%), пороках сердца (ревматизм; 82%) и хронической венозной недостаточности (ХВН; 68%). При инфекционном эндокардите чаще всего наблюдается выраженная ЭД (64%).

У пациентов с инфекционных эндокардитом наблюдается повышение уровня десквамированных эндотелиоцитов (P<0.05). В первые сутки (3-5 дней) после оперативного вмешательства наблюдается увеличение маркеров ЭД, которые нормализуются к 12-15 суткам после операции, указывая на улучшение функционального состояния эндотелия у пациентов с инфекционным эндокардитом и эффективность оперативного вмешательства.

Повреждение эндотелия и другие патологические процессы системы кровообращения сопровождаются повышением уровня циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК; в норме содержание ЦЭК в венозной крови – 0-4×10⁴ клеток/мл крови) – одного из ключевых маркеров ЭД. Наличие признаков ЭД выявляется у 30% у больных внутрикожным и сегментарным подкожным варикозом без патологического вено-венозного сброса и у 91% пациентов с сегментарным подкожным варикозом с рефлюксом по поверхностным и перфорантным венам. Однако среди больных с трофическими расстройствами кожи и мягких тканей голени не наблюдается признаков ЭД – повышения уровня ЦЭК – в периферической крови. Вероятно, отмечает Юрий Михайлович, это связано с отсутствием эндотелиального слоя на протяжении длинных участков вен на фоне выраженных склеротических изменений венозной стенки в результате слущивания основной части эндотелиального покрова на более ранних стадиях болезни. Таким образом, патологический процесс на поздних стадиях характеризуется преимущественно нарушениями микроциркуляции и нарастанием склеротических изменений венозной стенки, поэтому на стадии декомпенсации венозного оттока не обнаруживается повышения уровня маркеров ЭД на фоне прогрессирования повреждения эндотелия.

Сулодексид – комбинация двух гликозаминогликанов (ГАГ)

Гликозаминогликаны (ГАГ) – представители группы кислых гетерополисахаридов, образованные неразветвленными полисахаридными цепями из повторяющихся дисахаридных единиц и входящие в состав гликокаликса. В последние годы применение ГАГ в терапии ЭД вызывает все больший интерес. Комбинация двух гликозаминогликанов в составе препарата сулодексид позволяет координировать действие гликокаликса и адгезионные процессы в стенке сосудов. Препарат способствует восстановлению гликокаликса и оказывает противовоспалительное и антиапоптотическое действия, ингибируя гепариназу и металлопротеиназы. Компоненты препарата – мягкая гепариноподобная фракция (80%) и дерматансульфат (20%) являются составляющей частью гликокаликса и проявляют высокий тропизм к сосудистой стенке.

Сулодексид способствует восстановлению отрицательного заряда гликокаликса на мембране эндотелия, препятствующего адгезии форменных элементов, как лейкоцитов, так и тромбоцитов, и увеличению экспрессии гепарансульфата на поверхности клеток. Кроме того, по данным нативной темнопольной микроскопии и флюоресцентной ангиографии, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) прием сулодексида приводит к увеличению толщины гликокаликса на капиллярах подъязычной области и сетчатки глаза.

Отвечая на вопрос аудитории о роли генетических полиморфизмов в патогенезе ЭД, спикер отметил, что генетические полиморфизмы должны рассматриваться, скорее, как вероятные факторы риска, нежели детерминанты развития патологии эндотелия.

Можно ли решить задачу хронических заболеваний вен в одно действие?

Доклад на эту тему представил Золотухин Игорь Анатольевич, д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, заведующий отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии НИИ клинической хирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва.

Спикер начал свой доклад с определения, что значит решить проблему хронических заболеваний вен (ХЗВ):

• Полностью предотвратить появление заболевания;
• Провести ликвидацию внешних правлений и свести частоту рецидивов к нулю;
• Ликвидировать физический дискомфорт, устранив субъективные симптомы.

Как считает Игорь Анатольевич, полностью предотвратить появление ХЗВ невозможно. Касаемо рецидивов варикоза, еще в 1940-е годы

[2] было показано, что более чем у 50% больных рецидив случается в течение 10 лет после лечения, что приводит к необходимости проведения комбинированной радикальной флебэктомии. Однако как показали данные исследований 1990-х годов [3], такое радикальное вмешательство не позволяет полностью избежать рецидивов: спустя 5 лет частота рецидивов достигает 25%.

По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Lawaetz et al. [4], частота рецидивов варикоза спустя 5 лет варьирует в зависимости от метода лечения. Так, при лазерной облитерации частота рецидивов составляет 38.6%, при радиочастотной облитерации – 18.7%, после обычной операции – 34.6%, а после пенной склеротерапии – 31.7%. Таким образом, несмотря на долгую историю использования хирургических методов лечения ХЗВ, независимо от выбранного способа оперативного вмешательства, частота рецидивов остается постоянной, хотя, как отмечает спикер, может незначительно меняться в зависимости от квалификации оперирующего врача.

Кроме того, как показали результаты рандомизированного клинического исследования [5], хирургическое вмешательство также не может полностью решить проблему внешних проявлений заболевания, в частности болевого синдрома: отсутствие боли после операции наблюдается только у 30% пациентов.

Однако Игорь Анатольевич обращает внимание аудитории на то, что фармакотерапия также не способна полностью решить проблему с венозными жалобами. По данным многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO

[6] с участием пациентов старше 18 лет с ХЗВ класса С3–С4, фармакотерапия сулодексидом приводит к снижению выраженности субъективной симптоматики, но не позволяет добиться полного исчезновения симптомов. Так, на фоне приема сулодексида наблюдалось снижение частоты боли с 50% при первом визите до 25% при третьем визите у пациентов с С3 и с 79% до 49% у пациентов с С4; ощущение тяжести и отека снижалось практически на треть у больных с С3 и на 20% у пациентов с С4. Таким образом, результаты исследования ALLEGRO показывают, что на фоне терапии сулодексидом происходит снижение частоты выявления «классических» венозных жалоб, особенно у пациентов с С3, но в настоящее время ни один из веноактивных препаратов не может полностью устранить симптоматику.

На вопрос о том, можно ли решить проблему ХЗВ, спикер дает однозначный ответ – нет, но подчеркивает, что для достижения максимальной эффективности терапии важно выбирать комбинированный подход с учетом индивидуальных особенностей пациента и тяжести течения заболевания, избегая избыточных действий.

«Варикозное расширение вен – это комплекс молекулярно-клеточных событий с участием лейкоцитов, эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, молекул адгезии, цитокинов, структурных белков и ферментов, в частности матриксных металлопротеиназ. На первом этапе лейкоциты связываются с эндотелием и мигрируют в венозную стенку, высвобождая молекулярные факторы, индуцирующие морфофункциональные изменения венозной стенки, что вызывает варикозное расширение вен и ремоделирование стенки вен» – продолжил профессор.

Некоторые фармакологические подходы, в частности применение аспирина и статинов, демонстрируют высокую эффективность в снижении веноспецифического воспаления. Говоря о динамике биомаркеров воспаления в ответ на действие сулодексида, спикер привел в пример результаты исследования in vitro [7], в которых показано значительное снижение уровня маркеров воспаления – IL-1β, IL-7, IL-6, TNF-α, IFN-γ и др. – и подавление активности металлопротеиназ, участвующих в дезорганизации внеклеточного матрикса, в культурах клеток в ответ на воздействие сулодексида в дозе 0.12 МЕ/мл в течение 18 часов. Таким образом, сулодексид действует на отдельные элементы веноспецифического воспалительного процесса.

Подводя итоги, спикер отмечает, что в основе успешного лечения ХЗВ лежит индивидуальный комплексный подход, сочетающий гемодинамическую хирургию вместо радикального оперативного вмешательства, и таргетную фармакотерапию, направленную на коррекцию веноспецифического воспаления.

Отвечая на вопросы аудитории, Игорь Анатольевич подчеркивает, что для решения проблемы ХЗВ требуется привлечение и объединение усилий врачей различных специальностей – генетиков, биофизиков, физиологов, гистологов.

Патогенетические подходы к терапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей

Симпозиум завершил доклад Сапелкина Сергея Викторовича, д.м.н., профессора, ведущего эксперта сосудистого отделения ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского».

Атеросклеротическому процессу, лежащему в основе патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) и заболеваний периферических артерий (ЗПА), сопутствуют атеротромботические процессы – кровоизлияние в бляшке, нарушение целостности покрова эндотелиальной выстилки и ремоделирование артериального сосуда.

На начальных этапах формирования атеросклеротической бляшки (АСБ) ЭД сопутствует гипертрофия гладкомышечных клеток (ГМК). При формировании АСБ происходит миграция и пролиферация ГМК и перестройка матрикса в результате нарушения эндотелиально-адгезивных взаимодействий, высвобождения экспрессивных молекул и миграции моноцитов. Далее происходит увеличение поглощения липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и формирование атеротромбов, за которыми следует ангиогенез и неоваскуляризация.

Воспалительный процесс играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза. Согласно липидной теории, повреждению эндотелия и формированию атеросклеротических бляшек предшествует повышение уровня холестерина и субэндотелиальная задержка воспалительных липидных комплексов. Согласно альтернативной гипотезе, атеросклеротическое повреждение сосудов происходит в результате агрегационных процессов и аккумуляции компонентов плазмы в субэндотелиальном пространстве в ответ на повреждение сосуда. Наконец, моноклональная теория гласит, что атеросклероз развивается вследствие клональной экспансии пролиферирующих ГМК.

Заболевания, связанные с атеросклеротическим повреждением эндотелия, в частности ишемическая болезнь сердца, мозга и кишечника, ишемическое поражение нижних конечностей и атеросклероз почечных артерий, вызваны целым комплексом патогенетических факторов, включая нарушение сосудистой проницаемости и регуляции сосудистого тонуса, расстройство свертывания и фибринолиза, адгезию форменных элементов крови к поверхности эндотелия, нарушение клеточного роста, дисфункцию иммуновоспалительных реакций и нарушение обмена ЛПНП.

«Факторы нарушения эндотелиальной функции – это звенья многогранного процесса, при котором происходит ремоделирование сосудистой стенки и сосудистой сети, нарушение регуляции сосудистого тонуса и процессов клеточного роста, адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к поверхности эндотелия, окисления ЛПНП и сосудистой проницаемости» – подчеркивает спикер. Таким образом, дисфункция эндотелия – общий патологический процесс для различных сердечно-сосудистых заболеваний и патологий венозной, артериальной и лимфатической систем.

Повреждение и пролиферация эндотелия – центральное звено микрососудистых осложнений при микроциркуляторных нарушениях, облитерирующих заболеваниях и диабетической ангиопатии, которое сопровождается ремоделированием сосудов, высвобождением цитокинов, активацией факторов роста и адгезии, оксидативным стрессом и снижением уровня оксида азота.

Спикер отметил, что отправными точками при выборе терапевтической стратегии лечения ЗПА являются:

• Консервативная терапия как дополнение хирургической реваскуляризации;
• Учет всех факторов риска и их коррекция;
• Максимальная коррекция микроциркуляторных нарушений, исходя из патогенеза ЗПА;
• Понимание системности поражений;
• Особый учет коагуляционных, метаболических нарушений;
• Системность мероприятий;
• Следование в русле доказательной медицины.

По данным опроса врачей общей практики в США (n=500), в 72% врачей считает, что ампутация является наиболее эффективным методом лечения ЗПА; для диагностики ЗПА более 90% врачей используют лодыжечно-плечевой индекс. Кроме того, около половины терапевтов лечат больных с ЗПА самостоятельно, не направляя больных к хирургу, а 40-70% врачей лечат пациентов даже с язвами и направляют к ангиохирургам только при неэффективности лечения.

Говоря о риске сосудистых событий или сердечно-сосудистой смерти, прекращение курения и повышение уровня физической активности позволяют добиться снижения сердечно-сосудистого риска смерти на 75%, статины – на 20-36%, антиагрегантная терапия – на 25-34%.

Сергей Викторович привел практические рекомендации [8] в терапии перемежающейся хромоты, среди которых отметил:

• Модификацию факторов риска – отказ от курения, нормализацию уровня глюкозы в крови, лечение гиперлипидемии и артериальной гипертензии;
• Оптимальную медикаментозную терапию (антиагреганты):
• Дозированные физические нагрузки;
• Фармакотерапия, направленная на увеличение дистанции безболевой ходьбы;
• Проведение вмешательств только в случае клинически выраженных проявлений со значимым снижением качества жизни или в случае критической ишемии.

Главной целью фармакологической терапии является улучшение прогноза и качества жизни пациента. В первом случае, наиболее эффективна антитромботическая и/или антикоагулянтная терапия, гипотензивная терапия и прием статинов. Для улучшения качества жизни рекомендуется прием статинов и препаратов, способствующих увеличению дистанции безболевой ходьбы – цилостазола, сулодексида, пентоксифиллина и др.

При нарушении артериального кровотока необходимо ориентироваться на патогенетически-обоснованную терапию с улучшением реологических свойств крови при окклюзии атеросклеротической бляшкой, снижением активности свертывающей системы крови при атеротромбозе и периферического сосудистого сопротивления при вазоспазме.

Отвечая на вопрос об эффективности фармакологической терапии в лечении эндотелиальной дисфункции, спикер подчеркивает доказанную эффективность сулодексида в поддержании нормальной функции эндотелия, что обусловлено его антиопротективным действием: восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия и нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны. Сулодексид стимулирует экспрессию факторов роста, играющих важную роль в регенерации и защите эндотелия и способствует снижению сердечно-сосудистой смертности. Результаты мета-анализа [9] 2020 года показали, что при заболеваниях периферических артерий прием сулодексида в дозе 60-100 мг/сутки в течение 3 месяцев способствует увеличению дистанции безболевой ходьбы практически на 70 м (P<0.001) и позволяет добиться снижения симптоматики, эквивалентно действию Цилостазола. ГАГ в составе препарата способствуют восстановлению эндотелиального гликокаликса венозной и артериальной стенки и снижают продукцию воспалительных молекул. Гепарин обладает антитромботическим эффектом, снижая частоту развития тромбоэмболических осложнений, оказывая при этом выраженное противовоспалительное действие.

В случае асимптомных ЗПА рекомендуются модификация образа жизни, отказ от курения, прием статинов и контроль АД, а также, в некоторых случаях, антитромботическая монотерапия. При симптомных ЗПА, дополнительно рекомендуется использование антагонистов PAR-1, препараты для повышения дистанции безболевой ходьбы и применение тинопиридинов.

В заключении Сергей Викторович подчеркнул, что модификация факторов риска является ключевым звеном в терапии ЗПА, в то время как антиагрегантная терапия позволяет снизить риск сердечно-сосудистых событий. Однако до сих пор нет убедительных доказательств влияния реваскуляризирующих вмешательств при инфраингвинальных поражениях при перемежающей хромоте.

Список литературы

1. Lewis J.C., Fuster V., Kottke B.A. Thrombocytes in atherosclerosis-resistant and atherosclerosis-susceptible breeds of pigeon: A comparative ultrastructural study // Experimental and Molecular Pathology. 1976. Vol. 25, № 3. P. 332–343. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0014480076900435
2. Баранович В.Ю., Максимкин Даниил Александрович, Файбушевич А.Г., Шугушев З.Х., Алькам Д.М., Евсеева О.В., Таричко Ю.В. Непосредственные и отдаленные результаты электрокардиостимуляции межжелудочковой перегородки // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2013. №1. https://cyberleninka.ru/article/n/neposredstvennye-i-otdalennye-rezultaty-elektrokardiostimulyatsii-mezhzheludochkovoy-peregorodki
3. Kostas T. et al. Recurrent varicose veins after surgery: a new appraisal of a common and complex problem in vascular surgery // Eur J Vasc Endovasc Surg. 2004. Vol. 27, № 3. P. 275–282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14760596/
4. Lawaetz M. et al. Comparison of endovenous ablation techniques, foam sclerotherapy and surgical stripping for great saphenous varicose veins. Extended 5-year follow-up of a RCT // Int Angiol. 2017. Vol. 36, № 3. P. 281–288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28217989/
5. Michaels J.A. et al. Randomized clinical trial comparing surgery with conservative treatment for uncomplicated varicose veins // Br J Surg. 2006. Vol. 93, № 2. P. 175–181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16432825/
6. Ilyukhin E.A. et al. Multiple-Center Prospective Observational Trial on Assessment of the Compliance of Patients with Chronic Venous Insufficiency to Sulodexide Therapy in Routine Outpatient Practice ALLEGRO // Flebol. 2020. Vol. 14, № 2. P. 74. https://www.mediasphera.ru/issues/flebologiya/2020/2/1199769762020021074
7. Ligi D. et al. Chronic venous disease — Part I: Inflammatory biomarkers in wound healing // Biochim Biophys Acta. 2016. Vol. 1862, № 10. P. 1964–1974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27478145/
8. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей // Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов, Российское общество хирургов, Российское кардиологическое общество, Российская ассоциация эндокринологов, 2019; http://www.angiolsurgery.org/library/recommendations/2019/recommendations_LLA_2019.pdf
9. Gaddi A.V. et al. Sulodexide improves pain-free walking distance in patients with lower extremity peripheral arterial disease: A systematic review and meta-analysis // JRSM Cardiovasc Dis. 2020. Vol. 9. P. 2048004020907002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32110390/