Современные стратегии ведения пациентов кардиологического профиля с диабетической нефропатией

За последние два десятилетия возросло как число больных с кардиоваскулярной патологий, так и с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом (СД). Согласно отчетам Международной федерации диабета, опубликованным в 2017 году, 425 миллионов человек (в возрасте 20–79 лет) страдают от СД, и ожидается, что к 2045 году их число возрастет до 629 миллионов [1]. Повышение систолического артериального давления (САД) >140 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) >90 мм рт. ст. по данным Всемирной Организации Здравоохранения за 2014 г. в России встречается у 33,3% населения старше 18 лет. Результаты российских исследований [2] свидетельствуют о том, что более 20% амбулаторных пациентов с АГ имеют сопутствующий сахарный диабет, более 90% пациентов наряду с АГ имеет гиперхолестеринемию, а около 10% – избыточную массу тела.

СД является ассоциированным клиническим состоянием, осложняющим течение артериальной гипертензии и ухудшающим прогноз пациентов. Крайне важно профилактировать риск диабетической нефропатии. По шкале SCORE больные с СД без поражения органов-мишеней имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. СД с поражением органов-мишеней, такими как протеинурия, или с одним из факторов риска (курение, АГ, дислипидемия) относит пациента к очень высокому сердечно-сосудистому риску. Диабетическая нефропатия является распространенным осложнением среди пациентов с СД и основной причиной хронического заболевания почек (ХБП) в развитых странах [3]. При ХБП увеличивается протеинурия и снижается скорость клубочковой фильтрации. Первой стадией развития диабетической нефропатии является микроальбуминурия. Диабетическое и гемодинамическое повреждение почек в дальнейшем приводит к необратимой терминальной почечной недостаточности (ТПН), которая может в конечном итоге потребовать диализа или трансплантации почки. Контроль артериального давления необходим для предотвращения перехода от неосложненного диабета к осложненному, в том числе диабетической нефропатией [4,5]. Без эффективного лечения у 20–40% пациентов с микроальбуминурией, страдающих сахарным диабетом 2 типа, развивается ХБП, но только у 20% из них доживают до развития ТПН, т.к. большинство из них умирают раньше, главным образом, из-за сердечно-сосудистых заболеваний.

Специфическое лечение пациентов с диабетической нефропатией предполагает снижение сердечно-сосудистого риска, контроль гликемии и контроль артериального давления. Необходимо достижение целевых уровней гликированного гемоглобина <7% и артериального давления <140/90 мм рт. ст. [6]. Различные клинико-фармакологические группы кардиотропных препаратов неоднозначно влияют на течение диабетической нефропатии, а также на углеводный и липидный обмен. Блокаторы недигидропиридиновых кальциевых каналов (БКК), включая дилтиазем и верапамил, применяются для лечения пациентов с гипертонической болезнью и диабетической нефропатией. Дигидропиридиновые БКК, такие как амлодипин и нифедипин, являются эффективными антигипертензивными средствами. БКК снижают альбуминурию высокого уровня без блокирования РААС, поэтому эту клинико-фармакологическую группу препаратов желательно использовать в качестве терапии первой линии лишь у пациентов, не переносящих ингибиторы АПФ и БРА, или в качестве препаратов второй линии в комбинации с ингибитором АПФ или БРА [7,8].

Дигидропиридиновые БКК нередко вызывают зависимый от дозы периферический отек в качестве побочного эффекта. [9]. Частота возникновения периферических отеков может быть снижена при использовании дигидропиридиновых БКК в сочетании с ингибитором АПФ [10].

В настоящее время наилучшей доказательной базой лечения диабетической нефропатии обладает терапия препаратами, блокирующими РААС. Эффективность использования ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) для ингибирования РААС с целью снижения альбуминурии, сердечно-сосудистого риска и прогрессирования диабетической нефропатии подтверждается многочисленными клиническими исследованиями [10-14].

В 2018 году авторитетными зарубежными экспертами пересмотрены клинические рекомендательные документы, определяющие современную стратегию ведения диабетической нефропатии, что освещено в статье «Update on Diabetic Nephropathy: Core Curriculum 2018» [6]. Ведущие профессиональные ассоциации диабетологов (ADA) и нефрологов (KDIGO) определяют ингибиторы АПФ или БРА в качестве терапии первой линии для лечения гипертонии у пациентов с диабетической нефропатией [15-17].

Многочисленные клинические исследования показали, что ингибирование ангиотензинпревращающего фермента снижает риск развития сахарного диабета и уменьшает протеинурию, что обусловлено ролью ренин-ангиотензиновой системы в метаболизме углеводов и диабетической нефропатии. Одним из лидирующих иАПФ с высокой доказательной базой эффективности и безопасности для пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой и нефрологической патологией является рамиприл. Помимо эффекта снижения артериального давления, рамиприл обладает протективным действием на органы-мишени. Рамиприл доказал свою эффективность в лечении диабетической нефропатии в международных многоцентровых клинических исследованиях. В 1997 году в авторитетном журнале «Lancet» были опубликованы результаты первого масштабного исследования REIN, доказавшего независимость ренопротективного действия рамиприла от интенсивности его антигипертензивного эффекта [18]. В этом исследовании рамиприл у пациентов с хронической почечной протеинурией значительно уменьшал экскрецию белка (р = 0,002) и скорость клубочковой фильтрации по сравнению с контрольной группой. Особый научный и практический интерес представляет тот факт, что величина нефропротективного влияния рамиприла на протеинурию не зависела от исходной протеинурии.

Общеизвестно, что ожирение является предиктором СД и сердечно-сосудистой патологии. В одном из анализов подгруппы исследования REIN, [19] представленного тремя группами пациентов на основе индекса массы тела (ИМТ<25 кг/м², ИМТ=25-30 кг/м², ИМТ>30 кг/м²), показано, что увеличение ИМТ напрямую связано с увеличением протеинурии. Поэтому крайне важен тот факт, что в отличие от диуретиков и бета-адреноблокаторов, ингибиторы АПФ, в частности, рамиприл, не влияют на углеводный и липидный обмен, не способствуют повышению массы тела. Диуретики способны увеличить массу тела пациента, они играют важную, но не ключевую роль в лечении гипертонии у пациентов с диабетом [15,20].

Ранее диуретики безоговорочно считались лидерами первоначальной терапии, но в недавних руководствах, в частности, в Великобритании, они, в отличие от ингибиторов АПФ, БРА и БКК не включены в группу препаратов для стартовой терапии, снижающей АД. При ХБП с рСКФ> 30 мл / мин / 1,73 м² хлорталидон и индапамид обладают эффектом снижения АД [21]. При СКФ <30 мл / мин / 1,73 м² с целью управления объемом циркулирующей жидкости более эффективны петлевые диуретики [22]. Комбинированные препараты, содержащие тиазидный диуретик с ингибитором АПФ или БРА, снижают риск гиперкалиемии.

Какие клинико-фармакологические группы лекарственных средств могут оказывать взаимодополняющее влияние как на артериальную гипертензию, так и на прогрессирование нефропатии, в частности, диабетической? Комбинации ИАПФ и БРА в связи с нейтральностью по отношению к углеводному обмену предполагалось внедрить в реальную клиническую практику. В последнее десятилетие ряд исследователей пытались выяснить, может ли комбинированное использование ингибитора АПФ и БРА замедлить прогрессирование ХБП в большей степени, чем какой-либо препарат, используемый отдельно. Данные исследований ясно демонстрируют отсутствие пользы и повышенный риск причинения вреда, что проявляется в риске гиперкалиемии и острого повреждения почек с использованием комбинированного подхода к блокаде РААС. Исследование VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), в котором использовался ингибитор АПФ + БРА у пациентов с установленной диабетической нефропатией, выявило повышенный риск гиперкалиемии и острого повреждения почек и не продемонстрировало какого-либо усиления эффекта по показателям смертности и сердечно-сосудистых событий [23]. Исследование ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial) показало, что комбинированная терапия сопровождается неблагоприятными событиями в отсутствии дальнейшего снижения сердечно-сосудистых или почечных осложнений [24]. Наконец, исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), в котором пациенты принимали прямой ингибитор ренина + ингибитор АПФ, преждевременно закончилось из-за более высокой частоты почечных и сердечно-сосудистых событий в комбинированной группе [23-25].

Таким образом, в современной гипертензиологии и нефрологии не оспаривается факт того, что применение комбинированной терапии иАПФ+БРА, воздействующей на РААС, не следует применять у людей с прогрессирующей ХБП. В отличие от БРА, блокаторы минералокортикоидных рецепторов (МР), такие как спиронолактон или эплеренон, предоставляют эффективную и более безопасную дополнительную возможность воздействия на РААС, особенно в лечении резистентной гипертонии, путем противодействия «прорыву альдостерона», который происходит в подгруппе пациентов, получающих терапию, ингибирующую РААС [22, 26, 27]. Исследования также демонстрируют большее снижение АД и альбуминурии при добавлении блокаторов МР к ингибитору АПФ или БРА. Однако использование этой комбинации сопряжено с риском гиперкалиемии и, следовательно, должно проводиться с частым мониторингом.

При возможности монотерапии иАПФ или БРА являются для пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией препаратами выбора. Однако нередко течение кардиоваскулярной патологии осложняется хронической сердечной недостаточностью (ХСН), что ограничивает у таких больных применение БРА и требует выбора ИАПФ, которые имеют доказательную базу для пациентов с ХСН. Доминирующей альтернативой, таким образом, будут препараты с несколькими зарегестрированными показаниями (АГ, ХСН, СД), в частности, рамиприл. Широкое применение рамиприла в реальной клинической практике обеспечено показаниями в терапии нескольких нозологий, в том числе, после острого инфаркта миокарда у больных со стабильной гемодинамикой, диабетической и недиабетической нефропатией, а также для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или «коронарной смерти» у пациентов с ишемической болезнью сердца, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование. Известно, что относительный риск инфаркта миокарда на фоне приема рамиприла уменьшился на 22%; инсульта на 33% и нефропатии на 24%; смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 37%, от любых причин на 24%; риск реваскуляризации на 17%. В исследовании HOPE и MICRO–HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation) комбинированная конечная точка инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смерти снижена на 25%, (рамиприл 15,3% по сравнению с 19,8% плацебо). Рамиприл снижал риск развития комбинированной конечной точки (манифестная нефропатия, диализ или лазерная фотокоагуляция) на 16% (p=0,036) [28].

Таким образом, проведенные исследования позволяют применять рамиприл в терапии нескольких нозологий: артериальной гипертензии, ХСН, в том числе после острого инфаркта миокарда у больных со стабильной гемодинамикой, диабетической и недиабетической нефропатией, а также для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или «коронарной смерти» у пациентов с ишемической болезнью сердца, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование. Уверенная позитивная доказательная база многоцентровых, плацебо-контролируемых исследований делает рамипирил приоритетным как при вышеперечисленных заболеваниях, так и для пациентов в условиях коморбидной кардиальной патологии в сочетании с сахарным диабетом.

Список литературы

1. Centers for Disease Control and Prevention, National Diabetes Statistics Report, 2017, Atlanta, GA, USA, Centers for Disease Control and Prevention, US Dept of Health and Human Services, 2017
2. Бойцов С.А., Якушин С.С., Марцевич С.Ю., и др. Амбулаторно-поликлинический регистр кардиоваскулярных заболеваний РЕКВАЗА // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2013; 9 (1): 4-14.
3. U.S. Renal Data System: USRDS 2012 Annual Data Report: Atlas of chronic kidney disease and end-stage
4. Ganesh J., Viswanathan V. Management of diabetic hypertensives // Indian J Endocrinol Metab. 2011;15: 374
5. Gu J., Yang M., Qi N. et al. Olmesartan Prevents Microalbuminuria in db/db Diabetic Mice Through Inhibition // Lancet 2015; 385: 2047-2056.4
6. Umanath K. and Lewis J. Update on Diabetic Nephropathy: Core Curriculum // Am J Kidney Dis. 2018. 71(6): 884-895. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.10.026.
7. Bakris G.L., Weir M.R., Secic M. Et al. Differential effects of calcium antagonist sub-classes on markers of nephropathy progression // Kidney Int 2004; 65:1991–2002 [PubMed]
8. Toto R.D. Management of hypertensive chronic kidney disease: role of calcium channel blockers // J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7: 15–20 [PubMed]
9. Bakris G.L., Weir M.R., Shanifar S., et al. Effects of blood pressure level on progression of diabetic nephropathy: results from the RENAAL study // Arch Intern Med 2003;163:1555–1565 [PubMed]
10. Weir M.R., Rosenberger C., Fink J.C. Pilot study to evaluate a water displacement technique to compare effects of diuretics and ACE inhibitors to alleviate lower extremity edema due to dihydropyridine calcium antagonists // Am J Hypertens 2001; 14:963–968 [PubMed]
11. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy // N Engl J Med 1993; 329:1456–1462 [PubMed]
12. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med 2001; 345:851–860 [PubMed]
13. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med 2001; 345:861–869 [PubMed]
14. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M., et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind,controlled trial // Lancet. 2008; 372: 547-553.
15. James P.A., Oparil S., Carter B.L., et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from panel members appointed to the eighth Joint National Committee (JNC 8) // JAMA 2014; 311:507–520 [PubMed]
16. KDIGO clinical practice guidelines for the management of blood pressure in chronic kidney disease // Kidney Int Suppl 2012; 2: 363–369
17. American Diabetes Association Cardiovascular disease and risk management. Sec. 8 in Standards of Medical Care in Diabetes—2015 // Diabetes Care 2015; 38(1): 49–57.
18. The GISEN Group: Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular? ltration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy // Lancet, 1997; 349(9069): 1857–1863
19. Mallamaci, F., Ruggenenti, P., Perna, A., et al. ACE inhibition is renoprotective among obese patients with proteinuria // J. Am. Soc. Nephrol., 2011; 22(6): 1122–1128.
20. Tuttle K.R., Bakris G.L., Bilous R.W., et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA consensus conference // Am J Kidney Dis 2014; 64: 510–533 [PubMed]).
21. Agarwal R., Sinha A.D., Pappas M.K., Ammous F. Chlorthalidone for poorly controlled hypertension in chronic kidney disease: an interventional pilot study // Am J Nephrol. 2014; 39: 171–182 [PubMed]
22. Botdorf J., Chaudhary K., Whaley-Connell A. Hypertension in cardiovascular and kidney disease // Cardiorenal Med 2011; 1: 183–192 [PubMed]
23. Fried L.F., Emanuele N., Zhang J.H., et al. VA NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy // N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903 [PubMed]
24. Mann J., Schmieder R., McQueen M, et al. ONTARGET Investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicenter, randomised, double-blind, controlled trial // Lancet 2008; 372: 547–553 [PubMed]
25. Parving H., Brenner B.M., McMurray J., et al. ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes // N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213 [PubMed]
26. Bomback A.S., Kshirsagar A.V., Amamoo M.A., Klemmer P.J. Change in proteinuria after adding aldosterone blockers to ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers in CKD: a systematic review // Am J Kidney Dis 2008; 51: 199–211 [PubMed]
27. Bomback A.S., Klemmer P.J. The incidence and occurrence of aldosterone breakthrough // Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 486–492 [PubMed]
28. Patel, V., Panja, S., Venkataraman, A. The HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy: effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus // The British Journal of Diabetes & Vascular Disease, 2001: 1(1), 44–51. doi:10.1177/14746514010010010701]