Физиологическая и патологическая менопауза. Возможности коррекции с позиции онколога. Видеозапись и обзор лекции

Сушинская Татьяна Валентиновна, онколог, гинеколог, старший научный сотрудник отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов МНИОИ им П. А. Герцена, филиала ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России.

Смотреть всё

Менопауза – закономерный этап в жизни женщины. Снижение уровня эстрогенов в период менопаузы приводит к системным изменениям в организме, затрагивающим не только репродуктивную систему, но также метаболические, нейроэндокринные и психоэмоциональные функции. Клинические проявления дефицита эстрогенов развиваются поэтапно. Ранние симптомы включают вазомоторные нарушения (приливы, гипергидроз, колебания артериального давления) и эмоционально-психические расстройства (лабильность настроения, когнитивные нарушения, беспокойство, раздражительность, депрессия, диссомния и бессонница). Средневременные проявления характеризуются урогенитальными нарушениями (атрофические изменения половых путей, уретральный синдром, потеря либидо, диспареуния, зуд, цистоуретрит, истинное недержание мочи, опущение гениталий) и изменениями кожи с ее придатками (сухость кожи, сухость и ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос). Поздние симптомы включают нейроэндокринные и метаболические расстройства (висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия) и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний (атерогенная дислипидемия, снижение ЛПВП, повышение ЛПНП и ХЛС, артериальная гипертензия, изменение гомеостаза: повышение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, коронарная болезнь сердца, тромбоз, инсульт). Все эти симптомы во многом обусловлены изменением активности рецепторов к эстрогену (ER). Последние представляют собой лиганд-активируемые факторы транскрипции, которые состоят из нескольких функциональных доменов, ответственных за связывание гормонов, взаимодействие с ДНК и активацию транскрипции.

Ядерный рецептор ERα (NR3A1, подсемейство ядерных рецепторов 3, группа А, член 1), один из двух основных типов рецептора эстрогена, играет ключевую роль в формировании женского репродуктивного фенотипа. Он кодируется геном ESR1 (рецептор эстрогена 1) и представляет собой хроматин-связывающий белок, активируемый эстрогенами. ERα опосредует пролиферативные процессы в миометрии и эндометрии, а также участвует в развитии и функционировании различных систем организма, включая репродуктивную, нервную, скелетно-мышечную и сердечно-сосудистую. Активная экспрессия ERα наблюдается в матке, яичниках, молочной железе, костной ткани, гипофизе, гипоталамусе, печени, легких, почках, селезенке и жировой ткани. ERβ (NR3A2, подсемейство ядерных рецепторов 3, группа A, член 2, кодируется геном ESR2) – второй основной тип рецепторов эстрогена и член надсемейства факторов транскрипции ядерных рецепторов. ERβ локализован в ядре, цитоплазме и митохондриях и содержит характерные N-концевой ДНК-связывающий и С-концевой лиганд-связывающий домены. При взаимодействии с 17-β-эстрадиолом, эстриолом или родственными лигандами ERβ образует гомо- или гетеродимеры с ERα, регулируя транскрипцию генов-мишеней. Некоторые изоформы подавляют активность других членов семейства рецепторов эстрогена. Например, ERβ проявляет антипролиферативное действие и противодействует эффектам

ERα в репродуктивных тканях, выступая в качестве супрессора опухолевого роста при различных типах рака, включая рак яичников.

Терапия климактерического синдрома: современные подходы

Современная стратегия лечения эстроген-дефицитных состояний базируется на шести ключевых принципах. Первый и основной принцип – индивидуальный подход к каждой пациентке, учитывающий особенности ее гормонального фона, анамнеза и текущего состояния. Второй принцип подчеркивает критическую важность безопасности компонентов используемых препаратов, особенно при длительной гормональной терапии. Третий принцип предполагает тщательную персонификацию терапии с обязательной оценкой факторов риска, включая сердечно-сосудистый риск, риск рака молочной железы (РМЖ) и постменопаузального остеопороза, а также наличия коморбидных состояний. Четвертый принцип основан на подборе минимально эффективных дозировок, позволяющих достичь терапевтического эффекта при наименьшей медикаментозной нагрузке. Пятый принцип предусматривает использование дифференцированных режимов терапии, учитывающих возраст пациентки, стадию репродуктивного старения согласно классификации STRAW +10 (Рис. 1) и ее индивидуальные потребности. Наконец, шестой принцип подчеркивает необходимость регулярного мониторинга и периодической коррекции дозировок в зависимости от динамики репродуктивного старения, возраста, эффективности проводимого лечения и его переносимости.

Рисунок 1. Стадии старения репродуктивной системы женщины, начиная с перименопаузы STRAW+10 (Stages of Reproductive Aging Workshop +10). Классификация стадий репродуктивного старения по системе STRAW +10 не может быть применена у пациенток с синдромом поликистозных яичников, преждевременной недостаточностью яичников, после гистерэктомии или аблации эндометрия, а также у женщин, использующих в настоящее время внутриматочные системы с левоноргестрелом или принимающих комбинированные оральные контрацептивы. Источник: предоставлено лектором

Лечение климактерического синдрома включает два основных направления: заместительную гормональную терапию (ЗГТ или менопаузальная гормональная терапия, МГТ) и альтернативные негормональные методы. При назначении ЗГТ, помимо возраста, стадии репродуктивного старения по системе STRAW+10 и длительности постменопаузы, особое внимание следует уделять метаболическим параметрам – наличию ожирения (индекс массы тела >30 кг/м²), инсулинорезистентности или сахарного диабета, а также заболеваниям гепатобилиарной системы в анамнезе, таким как холелитиаз, холецистит и состояние после холецистэктомии. Важное клиническое значение имеют сопутствующие патологии: хронические заболевания печени и неврологические заболевания (мигрень, эпилепсия), дислипидемия и неконтролируемая артериальная гипертензия. Необходимо также учитывать образ жизни пациентки (например, курение) и гинекологический анамнез, включая миому матки, эндометриоз и осложнения беременности (артериальную гипертензию, преэклампсию, гестационный сахарный диабет). Особую группу риска составляют женщины с отягощенным семейным анамнезом по венозным тромбоэмболиям, повышенным риском развития РМЖ и системными заболеваниями соединительной ткани (коллагенозы). Все эти факторы требуют тщательной оценки при определении индивидуальной тактики гормональной терапии – режима, дозы и путей введения МГТ. В целом, МГТ не рекомендуется назначать женщинам при отсутствии четких показаний – значимых симптомов или физических последствий дефицита эстрогенов. Гормональная терапия строго противопоказана при кровотечениях из половых путей неясного генеза, требующих тщательного диагностического поиска. Категорическим противопоказанием к назначению МГТ также служит диагностированный, подозреваемый или имеющийся в анамнезе РМЖ, а также любые диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (эндометрия, яичников, матки), наличие полипа эндометрия и злокачественных опухолей печени. Для гестагенного компонента терапии противопоказанием являются прогестагензависимые новообразования, такие как менингиома [3].

Вопрос о потенциальной связи между применением МГТ и риском развития РМЖ остается предметом научных дискуссий. Данные масштабного исследования Women's Health Initiative не выявили повышенного риска развития РМЖ у женщин, начинающих МГТ в первые 5-7 лет терапии. Однако при длительном (более 5 лет) применении комбинации конъюгированных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом (КЭЭ+МПА) отмечалось увеличение риска, хотя скорректированные показатели относительного риска с учетом других факторов не достигали статистической значимости. Абсолютный риск развития РМЖ на фоне МГТ остается достаточно низким – менее 0.1% в год или менее 1 случая на 1000 женщин-лет терапии. Этот показатель существенно ниже рисков, связанных с эндогенными факторами, включая повышенная плотность ткани молочных желез, ожирение, гиподинамия или регулярное потребление алкоголя. Особого внимания заслуживает тот факт, что схемы МГТ, содержащие микронизированный прогестерон или дидрогестерон, согласно данным исследований, не ассоциированы с повышением риска развития рака молочной железы.

Для женщин, имеющих противопоказания к менопаузальной гормональной терапии (включая пациенток с гормонально-зависимыми онкологическими заболеваниями) или не желающих использовать гормональные препараты, рекомендуется применение негормональных методов лечения климактерических расстройств. Альтернативные методы терапии климактерических нарушений обладают сходным с гормональной терапией механизмом действия, но при этом не увеличивают пролиферативную активность в миометрии, эндометрии и молочной железе, а также не повышают тромбогенный потенциал крови. Эти препараты, часто на основе природных компонентов, лишены побочных аллергических и токсических эффектов, не вызывают синдрома отмены и привыкания и позволяют контролировать симптомы климактерического синдрома без рисков, связанных с гормональной терапией [1,2]. Пример биологически активного препарата альтернативной негормональной терапии – экстракт корневищ клевера или цимицифуги кистевидной,

Cimicifuga racemosa (группа «Прочие препараты, применяемые в гинекологии» по АТХ-классификации, код G02CX), который показан для лечения вазомоторных симптомов легкой и средней степени тяжести. Экстракт Cimicifuga racemosa не является фитоэстрогеном в классическом понимании и обладает центральным действием – влияет на серотониновые, дофаминовые и норадреналиновые рецепторы в головном мозге. В качестве средства альтернативной негормональной терапии менопаузальных расстройств также широко используются биологически активные добавки на основе изофлавонов красного клевера Trifolium pratense L, в котором обнаружена наибольшая концентрация этих биологически активных соединений. Например, в одной дозе БАДа Феминал Премиум® содержится 100 мг сухого экстракта красного клевера, стандартизированного до 40% изофлавонов. Препарат применяется для коррекции симптомов ранней менопаузы и постменопаузы (по 2-3 капсулы в течение месяца), а также в качестве средства поддерживающей терапии (1-2 капсулы в день в течение 12 месяцев и более) [4,5].

Изофлавоны представляют собой фитоэстрогены растительного происхождения, обладающие эстрогеноподобным действием. Они содержатся во всех частях растения – корнях, листьях и цветках. Красный клевер является уникальным природным источником четырех основных изофлавонов: биоканина А, формононетина, дайдзеина и генистеина. Механизм действия изофлавонов красного клевера основан на их способности связываться с эстрогеновыми рецепторами, проявляя более высокую аффинность к рецепторам β-подтипа. Это селективное связывание объясняет многие физиологические эффекты, включая способность снижать уровни гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) и проявлять антиоксидантную активность [1,6].

Результаты систематического обзора, включавшего анализ 80 научных публикаций, подтверждают антиоксидантные и противоопухолевые свойства изофлавонов [7]. Генистеин проявляет выраженную селективность в отношении ERβ-рецепторов (полумаксимальная эффективная концентрация, EC50 0.45±0.10 мкг/мл), что позволяет предположить его защитную роль против потенциально негативных эффектов ERα у женщин в менопаузе [8]. Противоопухолевая активность генистеина является дозозависимой и реализуется через ряд молекулярных механизмов, включая подавление тирозинкиназной активности, модуляцию сигнальных путей Hedgehog-Gli1, эпигенетическую регуляцию, контроль клеточного цикла и влияние на Akt-MEK каскад [9].

Клинический эффект препаратов на основе изофлавонов красного клевера развивается постепенно: положительные изменения отмечаются уже через 2-4 недели после начала терапии, тогда как максимальное лечебное действие достигается к третьему месяцу регулярного применения. Исследования подтверждают, что изофлавоны красного клевера (в том числе в составе Феминал Премиум®) обеспечивают комплексное улучшение состояния при климактерических расстройствах. Например, они способствовали уменьшению частоты приливов и снижению интенсивности потливости примерно на 70%, одновременно нормализуя эмоциональный фон. У пациенток отмечалось выраженное снижение уровня тревожности и депрессивных проявлений – в среднем в четыре раза по сравнению с исходными показателями. Помимо купирования основных вегетативных и психоэмоциональных симптомов, изофлавоны оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы, липидный профиль крови и сердечно-сосудистую систему. Также показан их защитный эффект в отношении костной ткани, что особенно важно для профилактики постменопаузального остеопороза [1,10–12].

Для лечения тревожных и депрессивных расстройств у женщин с климактерическим синдромом, имеющих противопоказания к менопаузальной гормональной терапии или отказывающихся от ее применения, рекомендовано использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Эти препараты купируют вазомоторные и психоэмоциональные симптомы и способствуют нормализации сна. Среди противотревожных средств особое место занимает тофизопам (Грандаксин®, группа «Анксиолитики другие» по АТХ-классификации, код N05BX) – атипичный анксиолитик, не вызывающий побочных эффектов классических бензодиазепинов: привыкания, зависимости, ухудшения когнитивных функций и психомоторных реакций, и обладающий умеренной стимулирующей активностью [13]. Грандаксин® показал эффект при тревожных расстройствах различного генеза, в том числе связанных с изменением уровня женских половых гормонов в менопаузе. Препарат оказывает комплексное действие, способствуя купированию вазомоторных, психоэмоциональных, урогенитальных и метаболических нарушений, характерных для климактерического периода [14]. Это подтверждается данными научных исследований: хороший результат, а именно снижение менопаузального индекса Купермана более чем на 40%, наблюдался у 67% пациенток, принимающих тофизопам. Удовлетворительный результат (снижение индекса Купермана на 15-30%) отмечался у 30% женщин, и только 2% сообщали об отсутствии эффекта (снижение индекса Купермана менее чем на 10%).

Грандаксин® может применяться как однократно, так и длительными курсами (3 месяца и более) по 1-2 таблетки 1-3 раза в день (от 50 до 300 мг) [13]. При назначении тофизопама также следует учитывать противопоказания к применению: гиперчувствительность к компонентам препарата, выраженное психомоторное возбуждение, дыхательную недостаточность, синдром обструктивного апноэ, коматозные состояния, а также одновременный прием с такролимусом, сиролимусом или циклоспорином. Препарат выписывается по обычному рецепту и может применяться у пациенток с онкологическими заболеваниями [14,15].

Список литературы

1. Beck V., Rohr U., Jungbauer A. Phytoestrogens derived from red clover: an alternative to estrogen replacement therapy? J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005;94(5):499–518.
2. Балан В.Е., Афаэлян И.В., Ковалева Л.А. Фитоэстрогены: терапевтические возможности. Медицинский совет. 2012;(7):16–19.
3. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. М.: Российское общество акушеров-гинекологов; 2021.
4. Marini H., Bitto A., Altavilla D., Burnett B.P., Polito F., Di Stefano V. et al. Breast safety and efficacy of genistein aglycone for postmenopausal bone loss: a follow-up study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(12):4787–4796.
5. Феминал: Инструкция по применению (капсулы).
6. Novakovic R., Rajkovic J., Gostimirovic M., Gojkovic-Bukarica L., Radunovic N. Resveratrol and Reproductive Health. Life. 2022;12:294
7. Mohsen A., Fatemeh K., Leila N., et al. Pharmacological and therapeutic properties of the Red Clover (Trifolium pratense L.): an overview of the new finding. J. Tradit. Chin. Med. 2021;41(4):642–649.
8. Mbachu O.C., Howell C., Simmler C., et al. SAR Study on Estrogen Receptor α/β Activity of (Iso)flavonoids: Importance of Prenylation, C-Ring (Un)Saturation, and Hydroxyl Substituents. J. Agric. Food Chem. 2020;68(39):10651–10663.
9. Bhat S.S., Prasad S.K., Shivamallu C., et al. Genistein: A Potent Anti-Breast Cancer Agent. Curr. Issues Mol. Biol. 2021;43(3):1502–1517.
10. Lipovac M, Chedraui P, Gruenhut C, et al. The effect of red clover isoflavone supplementation over vasomotor and menopausal symptoms in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol. 2012;28(3):203-207.
11. Lipovac M., et al. Improvement of Postmenopausal Depressive and Anxiety Symptoms After Treatment With Isoflavones Derived From Red Clover Extracts. Maturitas. 2010;65(3):258–261.
12. Terzic M., Micic J., Dotlic J., et al. Impact of phytoestrogens on serum lipids in postmenopausal women. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2012;72(6):527–531.
13. ОХЛП Грандаксин. Регистрационное удостоверение ЛП-№(000172)-(РГ-RU).
14. Стрижаков А.Н., и соавт. Грандаксин как возможная альтернатива заместительной гормональной терапии. Вестник (уточнить название журнала). 2000;(3):67–69.
15. Приказ Минздрава РФ от 24.11.2021 N 1094Н.