Фармакотерапия тревожных расстройств в условиях оказания амбулаторной помощи: фокус на тофизопам

Особенности менталитета «типичного российского пациента» и его нежелание обращаться к психиатрам способствуют дезактуализации пациентом психических нарушений, фиксации на соматических жалобах, что приводит к все более частой встречаемости данной группы пациентов в реальной амбулаторной практике врачей – интернистов [1]. Более того, в ходе масштабного опроса на сайте Российского общества психиатров в 2017 году установлено, что даже этими специалистами тревожные расстройства диагностируются в России реже, чем в других странах мира. Пациенты с тревожными расстройствами нередко предъявляют жалобы со стороны сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной систем, акцентируют внимание на болевом синдроме (головная и мышечная боли, боли в спине и конечностях), поэтому врачи кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, терапевты должны вовремя провести дифференциальный диагноз между соматическим и психопатологическим кругом заболеваний [2]. Тревожные расстройства могут приводить к снижению трудоспособности, увеличению заболеваемости и смертности, а также к злоупотреблению алкоголем и наркотиками у значительной части населения, что влечет серьезные затраты для здравоохранения и экономики страны в целом [3-6]. Таким образом, в настоящее время своевременная диагностика и фармакотерапия тревожных расстройств является актуальной задачей врача – интерниста.

Согласно Приказа Минздравсоцразвития РФ от 07 июля 2009 г. №415н в перечень модулей, которые должен освоить врач общей практики (семейная медицина) включены в том числе и нарушения психического здоровья, т.е. врачи–интернисты могут и должны выявлять и лечить нетяжелые психические расстройства у пациентов с соматическими болезнями, следовательно, врачу любой специальности необходимо иметь четкое представление о диагностических критериях и формах тревожных расстройств.

Тревога – чувство беспокойства, нервозности, взвинченности, предчувствия беды, внутреннего напряжения без видимых причин. Типичными симптомами тревожного состояния являются раздражительность, нетерпимость к обычным бытовым раздражителям (громкой речи, шуму). Согласно международным классификации DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Meutal Disorders) выделяют следующие формы тревожных расстройств: выраженная стрессовая реакция и нарушения адаптации, фобические расстройства (агорафобия, социальные и другие фобии), паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний), генерализованное тревожное расстройство и смешанные тревожно-депрессивные расстройства. Диагностические критерии генерализованного тревожного расстройства по DSM-IV характеризуются присутствием следующих жалоб:

1. Неспособность расслабиться, чувство постоянной взвинченности;
2. Повышенная утомляемость;
3. Снижение концентрации внимания, затруднение мышления;
4. Раздражительность;
5. Мышечное напряжение;
6. Нарушения сна (затруднение засыпания, неспокойный, не приносящий удовлетворения сон).

Диагноз генерализованного тревожного расстройства предполагает сочетание трех и более из вышеперечисленных шести критериев на протяжении большинства дней недели и в течение, по меньшей мере, 6-ти месяцев.

Противотревожные препараты представляют собой одну из наиболее востребованных в клинической практике групп психофармакологических средств. В настоящее время патогенетическое лечение тревожных расстройств осуществляется анксиолитиками (транквилизаторами). Транквилизаторы представлены группой бензодиазепиновых производных и несколькими небензодиазепиновыми препаратами. При лечении тревожных расстройств с помощью транквилизаторов интернистам необходимо помнить о ряде негативных явлений, которые могут сопровождать эту терапию. В частности, некоторым транквилизаторам свойственна поведенческая токсичность, которая выражается в вялости, заторможенности, снижении скорости реакций и концентрации внимания, нарушении координации движений, выраженной миорелаксации вплоть до падений. При резком прекращении приема транквилизаторов нередко возникает синдром отмены (нарастание всей симптоматики, характерной для тревожного расстройства). Наконец, большой проблемой при применении бензодиазепинов является развитие привыкания, физической и психологической зависимости от препаратов, вплоть до токсикомании. Само по себе длительное применение бензодиазепинов не устраняет депрессию, но может способствовать ее развитию и формированию резистентности к последующей терапии антидепрессантами. Длительный прием бензодиазепинов крайне нежелателен. Более того, некорректность назначения бензодиазепинов и антидепрессантов для снижения острых травматических симптомов стресса подчеркивается в рекомендательном документе «Руководство по ведению пациентов с расстройствами, обусловленными стрессом», изданном в 2013 году Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [7]. Этот вывод основан на исследованиях, показавших на фоне типичных бензодиазепинов, замедление реабилитационного периода, ухудшение повседневной работы и бессонницу в первый месяц после потенциально травматического события как у взрослых, так у детей и подростков. В соответствии с результатами ряда исследований острых стрессорных реакций, эксперты ВОЗ акцентируют внимание на том, что бензодиазепины не следует предлагать, как это было принято ранее, взрослым, потерявшим близких, если клиническое состояние не усугублено до выраженности критериев психического расстройства. Ограничения применения типичных бензодиазепинов связаны с ухудшением течения реабилитационного периода, высокими рисками побочных эффектов, а также с наличием фармакоэкономически доступных, более безопасных анксиолитиков, химическое строение которых обеспечивает как ценные фармакодинамические эффекты типичных бензодиазепинов, так и минимизацию нежелательных побочных реакций. В этой связи актуальным представляется использование атипичного производного бензодиазепина - тофизопама.

Тофизопам - анксиолитик, известный с 1970-х годов, используемый в Европе и России, отличается от классических бензодиазепиновых транквилизаторов. Тофизопам обладает выраженным вегетокорригирующим эффектом, это быстрый дневной анксиолитик и вегетокорректор. Препарат не вызывает развития физической, психической зависимости и синдрома отмены, не обладает седативным, мышечно-релаксирующим и противосудорожным эффектами в терапевтической дозировке. Основой таких различий является химическая структура тофизопама. Препарат представляет собой производное 2,3-бензодиазепина, в то время, как, например, альпразолам, диазепам или феназепам, относится к 1,4-бензодизепинам, что опосредуется положениями атомов азота.

В соответствие с официальной инструкцией Государственного реестра лекарственных средств [8] тофизопам имеет несколько показаний к применению. В частности, одним из таких показаний являются «неврозы и неврозоподобные состояния» (состояния, сопровождающиеся эмоциональным напряжением, вегетативными расстройствами, умеренно выраженной тревогой, апатией, пониженной активностью, навязчивыми переживаниями). Неврозы и неврозоподобные состояния составляют важнейший раздел современной медицины, т.к. широко распространены в мире, и их количество продолжает расти в связи с возрастающими психоэмоциональными нагрузками и социальными конфликтами. В лечебной практике часто встречаются невротические расстройства пограничного уровня в виде невротических реакций. Неврозоподобные состояния нередко сопровождают соматические заболевания, интоксикации, травматические повреждения, сосудистые заболевания головного мозга. Под влиянием индивидуально значимой психотравмирующей ситуации развивается реактивная депрессия [9].

Основным симптомом является гипотимия – сниженное настроение. Для обоих вариантов характерна концентрация на негативных событиях, на идеях виновности, малоценности и на мрачной перспективе. Существуют характерные отличия депрессии реактивного генеза. Для реактивной депрессии, наряду со сниженным настроением, характерны все проявления реактивного процесса, а именно временная связь с психотравмирующей ситуацией, концентрация переживаний на событиях психотравмирующей ситуации, обратное развитие симптомов по мере дезактуализации психотравмы [10]. В отличие от эндогенной депрессии, где максимальный акцент делается на биологическую терапию, при реактивной депрессии преимущественная роль отдается как психотерапевтической работе, так и анксиолитикам, в частности тофизопаму, имеющему показание «реактивная депрессия с умеренно выраженными психопатологическими симптомами». Еще одной точкой приложения тофизопама в реальной клинической практике является «расстройство психической адаптации (посттравматическое стрессовое расстройство)». В новой классификации DSM-V [11] посттравматическое стрессовое расстройство выведено из группы тревожных расстройств и включено в новый DSM класс — “Trauma and Stressor-related Disorders” (расстройства, связанные с травмой и стрессором). По классификации МКБ–10 (F43.1) посттравматическое стрессовое расстройство – это расстройство, которое развивается после воздействия экстремального угрожающего или ужасающего события или серии событий, и характеризуется тремя "стержневыми" проявлениями: повторным переживанием травматического события(ий) в настоящем времени в виде ярких навязчивых воспоминаний, сопровождающихся страхом или ужасом, флешбэками или ночными кошмарами; избеганием мыслей и воспоминаний о событии(ях), или избеганием деятельности или ситуаций, напоминающих событие(я); состоянием субъективного ощущения сохраняющейся угрозы в виде гипернастороженности или усиленных реакций испуга. Для постановки диагноза врачу необходимо учитывать длительность и выраженность симптомов (не менее нескольких недель со значительным ухудшением функционирования).

Интересно отметить, что в появлении тревожных расстройств немаловажное значение имеют возрастные гормональные перестройки. Так при гипоэстрогении, при климактерическом синдроме закономерно наблюдаются изменения со стороны нескольких органов и систем, в том числе нервной системы. В условиях эстрогендефицита по данным литературы у 13% пациенток наблюдаются нейровегетативные расстройства, проявляющиеся чувством тревоги, страха, раздражительностью, в то же время у 10 % больных на передний план выходит депрессия, являющаяся тяжелым психоэмоциональным нарушением [12,13]. При применении тофизопама удается купировать нейровегетативные расстройства и психоэмоциональные нарушения, тревожные и депрессивные расстройства у женщин в период перименопаузы [14]. Тофизопам может быть использован как в сочетании с гормональной терапией, так и в виде монотерапии при наличии противопоказаний к данной группе препаратов (онкологические заболевания, риски тромбоэмболических осложнений) или отказе пациентки от гормональной терапии.

Предменструальный синдром (ПМС) в выраженной форме наблюдается у 8% — 25% женщин. В предменструальном периоде, т.е. в период гипоэстрогении наиболее часто отмечаются эмоционально-аффективные расстройства, так как активность нейротрансмиттерных систем регулируется половыми гормонами (эстрогены повышают чувствительность рецепторов к нейротрансмиттерам в нейронах, тем самым обеспечивая антидепрессивный эффект). Для лечения тяжелого течения ПМС может использоваться тофизопам, уменьшающий эмоционально-аффективные и мотивационные нарушения и вторично влияющий на возникновение вегетативных расстройств [8,15].

Тофизопам рекомендован к использованию при лечении тревожных расстройств у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно при наличии атипичных болей в области сердца, пациентов с нарушениями ритма сердца и лицам с соматовегетативной сиптоматикой. Многие авторы полагают, что необъяснимые боли в грудной клетке в отсутствие признаков органического поражения носят прежде всего психосоматический характер и в подавляющем большинстве случаев связаны с тревожными и/или тревожно-депрессивными расстройствами [16,17]. Тофизопам успешно применятся при кардиалгиях (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами). Тревога - наиболее часто встречающееся психоэмоциональное нарушение у больных ИБС [18]. В иследовании Э.В. Кулешова было показано, что у больных ИБС с разными вариантами болевого синдрома (стенокардия или сочетание стенокардии и атипичных болей), принимающих тофизопам в дозе 100 мг/сут в течение 4 недель, психоэмоциональные расстройства уменьшились в 82% случаях [19]. У пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией введение тофизопама связано с улучшенной вариабельностью сердечного ритма и сниженной частотой суправентрикулярной тахикардией. Тофизопам помогает в коррекции дисбаланса симпатической и парасимпатической отделов нервной системы у этих пациентов [20]. Тофизопам более чем в два раза снижал частоту пароксизмов наджелудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий и существенно увеличивал длительность межприступного периода. У пациентов нивелировались расстройства ипохондрического и тревожно-депрессивного круга, что подтверждалось данными MMPI [21,22].

Таким образом, тофизопам имеет широкий спектр показаний для применения в амбулаторной практике врача-интерниста. Препарат обладает как типичными для своей клинико-фармакологической группы анксиолитическими эффектами, так и рядом уникальных свойств: не оказывает седативного, миорелаксируюшего и противосудорожного эффектов, не потенцирует действие алкоголя, не нарушает внимания, не вызывает привыкания и зависимости, чем обусловлено его успешное использование в реальной клинической практике врачами кардиологами, неврологами, гинекологами, терапевтами.

Список литературы

1. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. и др. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. (Результаты программы компас) // Кардиология. 2004; 1: 48-54.
2. Culpepper L. Generalized anxiety disorder in primary care: emerging issues in management and treatment // J Clin Psychiatry. 2002; 63 (suppl. 8): 35-41.
3. Kessler R.S., Greenberg P.G. The economic burden of anxiety and stress disorders in Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress / Ed. by Kenneth L. Davis, Dennis Charney, Joseph T. Coyle, and Charles Nemeroff. – American College of Neuropsychopharmacology, 2002.
4. Leon A.C., Portera L., Weissman M.M. The social costs of anxiety disorders // Br J Psychiatry Suppl. 1995(27):19–22.
5. Wittchen H.U., Fehm L. Epidemiology, patterns of comorbidity, and associated disabilities of social phobia // Psychiatr Clin North Am. 2001; 24(4):617–641.
6. Wittchen H.U., Kessler R.C., Beesdo K. et al. Generalized anxiety and depression in primary care: prevalence, recognition, and management // J Clin Psychiatry. 2002 (63 Suppl 8):24–34.
7. World Health Organization. Guidelines for the management of conditions specifically related to stress. Geneva: WHO, 2013.
8. Государственный реестр лекарственных средств - grls.rosminzdrav.ru
9. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике. – М.: Берег, 2000.– 160 с.
10. Ясперс К. Общая психопатология / Пер. с нем. Л.О. Акопяна. — Москва: Практика, 1997. — 1056 с.
11. American Psychiatric Association, 2013. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.).
12. Барденштейн Л.М., Торчинов А.М., Умаханова М.М. и др. Клиническая типология депрессивных расстройств у женщин в перименопаузальном периоде // Аллергология и иммунология. 2005; 2(6): 269-275.
13. Попов А.А., Изможерова Н.В., Ретюнский К.Ю., Огурцова Т.А. Возможность диагностики депрессивных расстройств в перименопаузе врачами первого контакта с помощью модифицированного менопаузального индекса // Проблемы репродукции. 2005; 1: 68-71.
14. Доброхотова Ю.Э., Чернышенко Т.А., Джобава Э.М. и др. Грандаксин в коррекции психоэмоциональных и нейровегетативных нарушений при климактерическом синдроме и хирургической менопаузе // Проблемы репродукции. 2005; 11(6): 67-69.
15. Соловьева А. Д., Буячинская А.И. Грандаксин в лечении предменструального синдрома // Лечение нервных болезней. 2001. - Том 2. - №3(5). - 29-31 С.
16. Fleet R., Beitman B. Unexplained chest pain; when is it panic disorder? // Clin. Cardiol. 1997; 29 (3): 187-194.
17. Serlie A., Duivenvoorden I., Passchier J. et al. Empirical psychological modeling of chest pain; a comparative study // J. Psychosom. Res. 1996; 40 (6): 625-635.
18. Friedman S. Cardiac disease, anxiety, and sexual functioning // Am. J. Cardiol. 2000; 86 (2A), 46-50.
19. Кулешова Э.В. Применение Тофизопама (Грандаксина) для лечения больных ишемической болезнью сердца // Клиническая фармакология и терапия. 2000; 5:53-55 .
20. Kato R., Ooi K., Ueno K. A case in which Tofisopam was effective for treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia // Yakugaku Zasshi. 2003; 123: 365-368.
21. Петрова Т.Р., Скибицкий В.В. Клинико-гемодинамический эффект психотропных препаратов и психосоматические корреляции при нарушениях сердчного ритма // Тер. Архив. 1986; 58 (11): 97-101.
22. Скибицкий В.В. Дифференцированная психофармакология нарушений сердечного ритма // Кардиология. 1987; 25 (5): 48-52.