Клинический разбор: тучная пациентка с неалкогольной жировой болезнью печени и дислипидемией

Всовременном обществе проблема ожирения приобрела высокое медико-социальное значение. У тучных пациентов практикующие врачи диагностируют сразу несколько серьезных заболеваний, среди которых сочетание неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и атерогенной дислипидемии встречается довольно часто. Согласно нашим данным, у 52% больных НАЖБП и ожирением выявляется атерогенная дислипидемия с повышением уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), гипертриглицеридемией и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [1].

При лечении данной патологии лекарственные средства должны не только улучшать функциональное состояние печени и предотвращать развитие фиброза печени у больных с НАЖБП, но и параллельно устранять высокий атерогенный потенциал липидного спектра для профилактики развития сердечно-сосудистых катастроф.

В последнее время для лечения НАЖБП все чаще применяются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале® форте Н). Наличие у эссенциальных фосфолипидов множественных положительных свойств, таких как мембраностабилизирующее действие, влияние на проницаемость мембран гепатоцитов, способность нейтрализовать реактивные формы кислорода, снижать оксидативный стресс, тормозить развитие фиброза, а также улучшение функции инсулиновых рецепторов и влияние на регуляцию ферментов метаболизма проатерогенных и антиатерогенных липопротеидов, крайне привлекательны при лечении НАЖБП и дислипидемии у больных с ожирением и инсулинорезистентностью [2].

В качестве примера успешного использования такой терапии приводится разбор клинического случая НАЖБП и дислипидемии у тучной пациентки.

Клинический разбор

Пациентка П., 38 лет обратилась с жалобами на снижение работоспособности, повышенную утомляемость; головные боли в височных и затылочной областях на фоне повышения артериального давления (АД) максимально до 200/110 мм рт. ст.; ноющие боли и тяжесть в правом подреберье после приема жареной, жирной пищи.

Из анамнеза заболевания известно, что подъемы АД впервые стали беспокоить пациентку в 31 год во время беременности, осложненной гестозом и артериальной гипертензией (АГ). Цифры АД достигали 160/90 мм рт. ст. В дальнейшем подъемы АД стали беспокоить пациентку все чаще, и АД колебалось от 150/90 до 200/100 мм рт. ст. Постоянной антигипертензивной терапии не получала, лишь эпизодически самостоятельно использовала короткодействующие препараты (Коринфар, Адельфан) для купирования высокого АД.

Следует отметить, что пациентка всегда была полной женщиной, уже в 30 лет ее индекс массы тела (ИМТ) составлял 28 кг/м². Эта молодая женщина прогрессивно набирала вес, в 35 лет ИМТ достигал отметки в 34 кг/м², а на момент поступления в клинику ИМТ увеличился до 40 кг/м². Данная тенденция была связана с образом жизни и диетическими пристрастиями больной: она часто питалась в ресторанах фаст-фуда, в чрезмерном количестве употребляла жирную пищу, не могла жить без мучного и сладкого, что в большой степени связано с пищевыми привычками, заложенными в ее семье еще в детстве.

Напомним, что семья играет особую роль в развитии привычек здорового питания и физической активности. Развитие ожирения у детей связано с образом жизни всех членов семьи в целом, их пищевого поведения. Интересно, что у девочек, чьи матери страдают ожирением, риск стать тучными в три раза выше в сравнении с девочками из семей с нормальной массой тела. У мальчиков такой тенденции не наблюдается, ИМТ их родителей не влияет на развитие у них ожирения во взрослой жизни.

При объективном осмотре состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы бледно-розовые, фиолетово-малиновые стрии на коже живота. Периферических отеков нет. Рост 158 см, вес 100 кг. ИМТ = 40 кг/м². Антропометрические маркеры абдоминального типа ожирения, а именно: окружность талии (ОТ) 113 см, обхват бедер (ОБ) 120 см, соотношение ОТ/ОБ 0,94 см. В легких — дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Смещение перкуторных границ сердца влево (левая граница относительной тупости сердца по левой срединно-ключичной линии), что, скорее всего, у больной с высокой степенью АГ свидетельствовало в пользу гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ). Тоны сердца ритмичные, акцент 2-го тона на аорте. АД 200/100 мм рт. ст. Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жирового слоя, безболезненный при пальпации, печень на 2 см от края реберной дуги по правой срединно-ключичной линии, край закруглен, поверхность гладкая, эластической консистенции. Болезненность при пальпации в точке желчного пузыря (рис. 1).

Следует сказать о методике измерении окружности талии. ОТ необходимо измерять по линии, находящейся на середине расстояния между нижним краем реберной дуги и гребнем подвздошной кости. При измерении ОТ пациент принимает вертикальное положение. Руки могут принять одну из двух позиций: 1) опущены вдоль туловища и отведены от тела под углом в 30°; 2) скрещены на груди. Сантиметровая лента не должна перетягивать тело, лишь плотно облегать его. Измерение проводится в конце обычного выдоха для исключения влияния мышц брюшного пресса. Обычно делается два измерения и берется среднее значение, третье требуется, если разница между первым и вторым составляет более 5% (допустимы колебания в 1 см).

Абдоминальное ожирение и повышение АД свидетельствовали о наличии у пациентки метаболического синдрома (МС) или синдрома инсулинорезистентности (табл.) [3].

По данным лабораторного обследования выявлены другие признаки МС: атерогенная дислипидемия с повышением уровня общего холестерина до 284 мг/дл, гипертриглицеридемией до 300 мг/дл, повышением уровня ЛПНП до 172 мг/дл, снижением ЛПВП до 45 мг/дл. Определялась гипергликемия натощак: глюкоза — 105 мг/дл. Результаты глюкозотолерантного теста (глюкоза натощак — 105 мг/дл, через 2 часа после еды — 160 мг/дл) указывали на нарушенную толерантность к глюкозе.

Определялась патология инсулинового обмена: гиперинсулинемия до 20 мкМЕ/мл, повышение уровня С-пептида до 1680 пмоль/л. Были рассчитаны индексы инсулинорезистентности. В реальной клинической практике применяются индексы НОМА (Homeostasis Model Assessment) и QUICKI (Quantitave Insulin sensitivity Check Index). НОМА рассчитывается по формуле: иммунореактивный инсулин натощак (мкМЕ/мл) × глюкоза крови натощак (ммоль/л/22,5); QUICKI: 1/[log (I0) + log (G0)], где I0 — базальное содержание инсулина крови (мкМЕ/мл), G0 — базальное содержание глюкозы в крови (мг/дл). У больной П. значения индекса НОМА составили 5,2 (норма менее 2,5), QUICKI — 0,3 (норма более 0,342), что подтверждало наличие инсулинорезистентности.

Кроме того, сывороточные транс­аминазы были повышены в два раза: АЛТ — 76 ед/л, АСТ — 706 ед/л, HCVAb и HBSAg — не обнаружены. С высокой степенью вероятности повышение АСТ, АЛТ у тучной больной указывало на неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

На ЭКГ — синусовый ритм, ЧСС 72 удара в мин, косвенные признаки гипертрофии ЛЖ. При ЭХОКГ умеренная гипертрофия ЛЖ (толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ 1,2 см), сохранная фракция выброса 65%, признаки диастолической дисфункции миокарда (Е/А = 1, Е/Еm = 10). При суточном мониторировании АД выявлена систолодиастолическая АГ днем и диастолическая АГ ночью с повышением индексов гипертонической нагрузки и нарушением суточного профиля (non-dipper).

По данным УЗИ брюшной полости у пациентки имелись не только проявления НАЖБП, но и поражение желчевыводящих путей: печень увеличена, паренхима гиперэхогенная, с выраженными явлениями стеатоза. Желчный пузырь: стенки уплотнены, не утолщены, желчь густая, по стенкам — единичные мелкие холестеромы (рис. 2).

Клинический диагноз был сформулирован следующим образом: «Гипертоническая болезнь II стадии, очень высокого риска. Атеросклероз аорты. Абдоминальное ожирение. Атерогенная дислипидемия. Нарушенная толерантность к глюкозе. Неалкогольный стеатогепатит. Холестероз желчного пузыря. Билиарный сладж».

Подробнее остановимся на диагностике НАСГ, который наряду со стеатозом печени является одной из форм (стадий) НАЖБП. В пользу НАСГ у больной говорили: исключение вирусной, алкогольной, аутоиммунной этиологии; наличие ожирения, МС; подтвержденная инсулинорезистентность; УЗИ-признаки жировой инфильтрации печени; повышение биохимических маркеров НАСГ (АСТ и АЛТ). Морфологически диагноз НАСГ верифицируется при выявлении некровоспалительной реакции на фоне крупнокапельного стеатоза печени (рис. 3) [4].

Одновременное наличие у разбираемой больной НАЖБП и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) заставляет задуматься о потенциальном влиянии НАЖБП на сердечно-сосудистый риск. Согласно последним научным исследованиям НАЖБП позиционируется как новый предик­тор ССЗ. НАЖБП служит предиктором ССЗ независимо от других факторов риска, риск развития ССЗ повышен в 4,12 раза (95% CI, 1,58–10,75, р = 0,004) [5].

Анализ половых особенностей показывает, что риск ССЗ у женщин при наличии НАЖБП возрастает в 7,32 раза (р < 0,029), а у мужчин — в 3,56 раза (р < 0,027) [5]. Вопрос влияния женского пола на заболеваемость НАЖБП и ССЗ в настоящее время остается открытым. Известно, что у женщин корреляционная связь между НАЖБП и ССЗ сильнее, чем у мужчин. В то же время эпидемиологические данные о половых различиях распространенности НАЖБП противоречивы. Большинство работ указывают на преобладание НАЖБП среди женщин (у 65–80%) [6]. Согласно другим сведениям в целом НАЖБП чаще диагностируется у мужчин (24,6% против 13,6% соответственно, p < 0,001) [7], распространенность НАЖБП у женщин превышает таковую у мужчин с возрастом и после наступления менопаузы. В менопаузе риск ишемической болезни сердца возрастает втрое, а риск НАЖБП в два раза по сравнению с фертильными женщинами [8].

У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) часто выявляется НАЖБП, что можно объяснить наличием у этих заболеваний общего патогенетического механизма — инсулинорезистентности. Кроме того, не последнюю роль играют гормональные нарушения, ведь для СПКЯ характерна гиперандрогения. У 41,5% женщин с СПКЯ выявляется НАЖБП, 64% из которых имеют проявления НАСГ. Женщины с СПКЯ и НАЖБП отличаются более высоким уровнем инсулинорезистентности и более выраженным абдоминальным ожирением, чем пациентки без НАЖБП [9]. По аналогии с ССЗ развитию и прогрессированию НАЖБП в менопаузе способствуют повышение массы тела, перераспределение жировой ткани в организме в сторону увеличения доли висцерального жира, угасание функции яичников со снижением синтеза эстрогенов, метаболические нарушения и пр. В свою очередь эстрогены оказывают гепатопротективное действие и способствуют снижению частоты НАЖБП у женщин в фертильном периоде. Среди возможных механизмов гепатопротективного действия эстрогенов на течение НАЖБП выделяют: усиление секреции инсулина, снижение оксидативного стресса, уменьшение воспаления, снижение прогрессирования фиброза, то есть влияние на все стадии патогенеза НАЖБП [10].

При выборе тактики ведения пациентки П., 38 лет необходимо было учитывать некоторые особенности ее истории болезни. Пациентке, молодой женщине, требовалось сохранить высокую социальную активность, обязательным условием терапии являлось снижение массы тела. Следовало обязательно достигнуть адекватного контроля АД и липидного профиля для профилактики сердечно-сосудистых катастроф, провести коррекцию гликемии, уменьшить инсулинорезистентность и не допустить развития сахарного диабета (СД) 2-го типа. НАСГ у больной характеризовался высоким потенциалом прогрессирования с развитием фиброза и цирроза печени, так как имелись предикторы развития фиброза печени при НАСГ: повышенный ИМТ более 32 кг/м

Больной была назначена гипохолестериновая гипокалорийная диета со снижением общей суточной калорийности с 3000 ккал до 1800 ккал, увеличена физическая активность. В качестве препарата, улучшающего инсулиночувствительность, больной был назначен метформин 1000 мг/сут.

Для лечения АГ больной назначен комбинированный препарат Коапровель (300/12,5 мг), содержащий гидрохлортиазид и блокатор рецепторов к ангиотензину (БРА) ирбесартан. Наш выбор был обусловлен удобством приема 1 раз в день, содержанием в одной таблетке сразу двух антигипертензивных средств, что несомненно повышает комплайнс больных, доказанным превосходством комбинированной антигипертензивной терапии над монотерапией и возможностью использования Коапровеля при лечении АГ у больных НАЖБП. Клинические исследования доказали не только высокую антигипертензивную эффективность БРА, положительное влияние на диастолическую функцию миокарда, улучшение инсулиночувствительности, профилактику СД 2-го типа, микроальбуминурии, но и возможность уменьшать фиброз печени, воспаление, стеатоз, снижать активность печеночных трансаминаз [14].

Гиполипидемическая терапия осуществлялась симвастатином в дозе 20 мг/сут. Статины безопасны для применения у больных НАЖБП при условии умеренного повышения уровня печеночных трансаминаз. Убедительные данные о связи между увеличением уровня АСТ/АЛТ и гистологически подтвержденным повреждением печени на фоне статинов отсутствуют. Наличие у статинов выгодных для больных НАЖБП механизмов действия (снижение провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли альфа, С-реактивного белка, интерлейкина-6, снижение доставки свободных жирных кислот в печень, влияние на инсулин через адипонектин, торможение фиброгенеза) позволяют назначать статины для коррекции дислипидемии при НАСГ [15].

Терапия НАСГ у больной проводилась препаратом, содержащим эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), Эссенциале® форте Н в первоначальной дозе: 2 капсулы 3 раза в день в течение 3 недель с переходом на поддерживающую дозу: 1 капсула 3 раза в день в течение 6 месяцев. Препарат Эссенциале® форте Н наиболее широко используется практикующими врачами и представляет собой наилучшую комбинацию эссенциальных фосфолипидов, активным действующим веществом которого является высокоочищенная фракция фосфатидилхолина.

Если рассматривать патогенез НАЖБП с позиции теории множественных ударов (multi-hit), то препараты ЭФЛ воздействуют на многие звенья патогенеза НАСГ. Так, при НАСГ повышается проницаемость мембран гепатоцитов и других клеточных структур, таких как митохондрии. Полиненасыщенный фосфатидилхолин (ПФХ) за счет способности конкурентно замещать эндогенный фосфолипид фосфатидилхолин клеточных мембран и встраиваться в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток замещает дефекты и восстанавливает барьерную функцию липидного слоя клеточных мембран, стимулирует синтез эндогенных фосфолипидов, тем самым обусловливая мембраностабилизирующий эффект.

Также ПФХ повышает энзиматическую активность и текучесть биологических мембран, что приводит к нормализации их проницаемости и улучшению обменных процессов. Окислительный стресс при НАСГ возникает в результате невозможности подвергнуть митохондриальному бета-окислению большое количество жирных кислот, содержащихся в гепатоците. В условиях стеатоза функциональные способности митохондрий истощаются, включается альтернативное микросомальное окисление липидов системой цитохрома Р 450 2Е1, что приводит к образованию свободных радикалов и реактивных форм кислорода (РФК). Возникший «окислительный» стресс повышает продукцию провоспалительных агентов, и развивается воспалительная реакция в печени — стеатогепатит.

Препараты ЭФЛ повышают активность фосфолипидзависимых ферментов, в частности цитохромоксидазы, которая способствует нейтрализации свободных радикалов и снижению выраженности окислительного стресса. При окислительном стрессе и повреждении митохондрий наблюдается некроз печеночных клеток или же гибель гепатоцитов по механизму Fas-опосредованного апоптоза [16]. ПФХ понижают синтез противовоспалительных цитокинов, что актуально при НАСГ. В результате повышения активности коллагеназы ПФХ замедляют синтез коллагена, пре­дупреждают трансформацию звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие, подавляют трансформацию клеток печени в фибробласты, что крайне тормозит фиброгенез у больных НАСГ (рис. 4).

Кроме того, Эссенциале® форте Н имеет дополнительные «полезные» эффекты для терапии НАЖБП с сопутствующей дислипидемией и МС. Гипогликемический эффект и уменьшение гиперинсулинемии обеспечиваются улучшением функции инсулиновых рецепторов и трансмембранного сигнала в инсулиновых клетках-мишенях. Нормализация липидного обмена (за счет влияния на фосфолипидзависимые ферменты) происходит за счет влияния на ферменты липидного метаболизма. ЭФЛ повышают активность ЛП-липазы, ответственной за внутрисосудистое расщепление липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к снижению общего холестерина и триглицеридов. Под влиянием ЭФЛ активируется лецитинхолестеринацилтрансфераза, которая участвует в эстерификации холестерина в ЛПВП, что повышает акцепторные свойства ЛПВП [17].

На фоне проводимой терапии через 6 месяцев отмечалось клиническое улучшение: состояние удовлетворительное, головные боли отмечаются редко, масса тела снизилась со 100 кг до 86 кг, ОТ уменьшился на 15 см и составил 98 см, АД 125/80 мм рт. ст. Нормализовался уровень печеночных трансаминаз: АСТ — 22 ед/л, АЛТ — 30 ед/л; липидный спектр: ОХ — 180 мг/дл, ТГ — 150 мг/дл, ЛПВП — 56 мг/дл, ЛПНП — 100 мг/д, глюкоза — 100 мг/дл, индекс НОМА снизился с 5,2 до 3,3.

Заключение

Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует пример успешного лечения НАЖБП и дислипидемии у тучной больной. Еще раз хочется подчеркнуть, что у больных ожирением наблюдается множественная сочетанная патология. С учетом новых данных о тесном взаимодействии ССЗ и НАЖБП при лечении таких больных целесообразно применять препараты, воздействующие непосредственно как на этапы формирования НАЖБП, так и благотворно влияющие на другие патогенетические составляющие НАЖБП и ССЗ при ожирении и МС. В этой связи препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, могут иметь приоритетное значение в терапии НАСГ при ожирении.

Литература

1. Корнеева О. Н., Драпкина О. М, Павлов Ч. С., Бакулин И. Г., Ивашкин В. Т. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме // Consilium medicum (приложение Гастроэнтерология). 2007, № 2, с. 18–21.
2. Драпкина О. М., Корнеева О. Н., Ивашкин В. Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды // Лечащий Врач. 2010, № 2, с. 43–45.
3. Barclay L. Medscape Medical News. New definition of the metabolic syndrome: a newsmaker interview with G. Alberti. http://www.medscape.com/viewarticle/504382.-Accessed 8.07.2005.
4. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N Engl J Med. 2002; 346: 1221–1231.
5. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease // World J Gastroenterol. 2007; 13 (10): 1579–1584.
6. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. 2-е изд. М.: Издательский дом «М-Вести», 2005. 536 с.
7. Amarapurkar D., Kamani P., Patel N. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease: population based study / /Annals of Hepatology. 2007; 6 (3): 161–163.
8. Clark J. M. The epidemiology of non alcoholic fatty liver disease in adults // J Clin Gastroenterol. 2006; 40 (Suppl 1): S5–10.
9. Cerda C., Perez-Ayuso R., Riquelme A. Nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome // J of Hepatol. 2007; 47: 412–417.
10. Shimizu I. Impact of oestrogens on the progression of liver disease // Liver Int. 2003; 23: 63–69.
11. Angulo P., Keach J. C., Batts K. P. et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 1999, Dec; 30 (6): 1356–1362.
12. Dixon J. B., Bhathal P. S., O’Brien P. E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. 2001; 121 (1): 91–100.
13. Ratziu V., Giral P., Charlotte F. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology. 2000; 118 (1): 1117–1123.
14. Yokohama S., Yoneda M., Haneda M. et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin ii receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2004, 40: 1222–1225.
15. Драпкина О. М., Дуболазова Ю. В. Статины и печень: тупик или новые горизонты // Русский медицинский журнал. 2009, т. 17 (4), с. 210–214.
16. Корнеева О. Н., Драпкина О. М., Буеверов А. О., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005, № 4,с. 24–27.
17. Драпкина О. М. Применение эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Consilium medicum (приложение «Гастроэнтерология»). 2009, № 2, с. 3–5.