Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) привлекает внимание не только гепатологов и гастроэнтерологов, но и кардиологов. При данном заболевании жировая ткань находится в условиях персистирующего воспаления, которое сопровождается повышенным синтезом провоспалительных цитокинов находящимися в ней макрофагами. Среди этих цитокинов следует отметить роль фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа), который снижает секрецию адипонектина, адипокина, обладающего противоатерогенными свойствами. Следует также отметить, что инсулинорезистентность (ИР) — основной этиологический фактор развития неалкогольного стеатоза (НС) — может приводить к развитию сахарного диабета (СД). Ожирение, еще один фактор сердечно-сосудистого риска, в большинстве случаев имеет место у пациентов с НАЖБП. Таким образом, у пациентов с НАЖБП повышен риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности [22]. НАЖБП можно считать дополнительным независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Знание патогенеза, эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики НАЖБП необходимо врачам в условиях повышения распространенности этого заболевания, связанной с увеличением числа больных с повышенной массой тела и ожирением.

Новые данные о механизмах развития НАЖБП

Большинство современных исследований по рассматриваемой теме посвящено детальному изучению патогенетических аспектов заболевания. Оценивая результаты этих работ, можно утверждать, что значительную роль в его развитии играют генетические и иммуноопосредованные звенья патогенеза, которым и будет посвящен данный раздел.

Определенную нишу в патогенезе неалкогольного поражения печени занимают CD8+ T-лимфоциты и генетический полиморфизм генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов.

Непосредственное влияние на развитие метаболического синдрома при ожирении оказывает воспалительная реакция низкой степени активности. Недавно была изучена роль CD8+ Т-лимфоцитов в данном процессе при исследовании динамики воспалительной реакции, вызванной высококалорийной диетой, в висцеральной жировой ткани у мышей линии C57B1/6. Было показано, что появление CD8+ Т-лимфоцитов происходило на несколько недель раньше тканевых макрофагов. При элиминации CD8+ Т-лимфоцитов воспалительная реакция прерывалась. Таким образом, именно Т-лимфоциты посредством цитокинов обеспечивают проникновение макрофагов в жировую ткань, их активацию и поддерживают воспалительный процесс на определенном уровне. Исследователи считают, что активные факторы, секретируемые макрофагами, вызывают прогрессирование стеатоза и стеатогепатита, усугубляют ИР (

С другой стороны, активность супрессорных и регуляторных Т-лимфоцитов заметно снижена. Можно сделать вывод, что переход от стеатоза к стеатогепатиту может быть обусловлен нарушением иммунной системы и дисбалансом в работе отдельных ее звеньев [25].

Дополняются наши знания и о генетических механизмах НАЖБП. Как стало известно, в патогенезе стеатоза важную роль служит микроРНК-10b (miRNA-10b). Этот рибонуклеотид представляет собой некодирующую одноцепочечную молекулу из 19–25 нуклеотидов, которая комплементарно связывается с матричной РНК-мишенью и блокирует трансляцию. МикроРНК образуются из двуспиральных РНК-предшественников, состоящих из 70–100 нуклеотидов, при помощи РНКазы III, носящей специальное название Dicer. Впервые микроРНК были обнаружены в 1993 году у нематоды Caenorhabditis elegans, а гены, их кодирующие, были открыты в 2001 г. В некоторых работах показано, что микроРНК регулируют дифференцировку адипоцитов, метаболизм липидов, глюкозоопосредованную секрецию инсулина. Китайские ученые обнаружили, что miRNA-10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре клеток L02, напрямую подавляя синтез альфа-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR-альфа) [30]. PPPAR-альфа активируют гены ферментов окисления жирных кислот и подавляют их транспорт в гепатоциты. Таким образом, блокада этих рецепторов, возможно, служит непосредственной причиной развития стеатоза.

Продолжая раздел, характеризующий генетические аспекты НАЖБП, следует также упомянуть о полиморфизме генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg, который выявляется у 28,7% и 18,1% пациентов соответственно и ассоциируется с ожирением, дислипидемией, риском сахарного диабета. Полиморфизм в одной нуклеотидной паре генов, регулирующих воспаление, оксидативный стресс и фиброзирование связаны с тяжестью поражения печени при НАЖБП. Гены эктоэнзим нуклеотид пирофосфат фосфодиэстеразы/антигена плазматических клеток-1 (ENPP1/PC-1) и субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) регулируют активность последнего. Поэтому нарушение связывания рецептора с инсулином служит причиной ИР — ключевого патогенетического звена НАЖБП. У пациентов с полиморфизмом указанных генов отмечается повышенный риск фиброза, ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома и более тяжелого течения заболевания [12].

Кроме перечисленных выше генов, в патогенезе НАЖБП также имеет значение полиморфизм гена PNPLA3. Данный ген кодирует синтез белка адипонутрина. Точная роль его во внутриклеточных процессах неизвестна. Самая высокая концентрация адипонутрина определяется во фракции адипоцитов белой жировой ткани, но он также определяется в печени. Матричная РНК (мРНК) данного белка-фермента определяется на низком уровне во время голодания и значительно повышается при употреблении глюкозы в обоих типах клеток. Ранее предполагалось, что описываемый фермент относится к семейству кальций-независимых фосфолипаз А2, но помимо триацилглицеролгидролазной активности, он обладает ацилглицеролтрансацилазной (включая перенос остатков жирных кислот на моно- и диацилглицеролы). Учитывая, что экспрессия PNPLA индуцируется инсулином и гипергликемией, можно предположить, что адипонутрин оказывает липолитическое действие в печени. Уровень мРНК PNPLA3 увеличивается в адипоцитах и гепатоцитах у больных ожирением. Увеличение активности продукта PNPLA3 не коррелирует с инсулинорезистентностью, и можно предположить, что действие адипонутрина приводит к увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов и других видов липидов, при этом снижается его триацилглицеролгидролазная активность [21].

Как известно, определенную роль в патогенезе НАЖБП отводят оксидативному стрессу [24]. Поэтому недостаточность синтеза ферментов антиоксидантной защиты также может приводить к стеатозу. У пациентов с НАЖБП описан полиморфизм гена GCLC — 129 C/T, кодирующий каталитическую субъединицу глутаматцистеин лигазы, участвующей в синтезе глутатиона. В том же исследовании у пациентов с НАЖБП, подтвержденной биопсией, изучался полиморфизм MTP-493 G/T гена, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Неполноценность этого белка приводит к нарушению удаления избытка липидов из клеток печени и гепатостеатозу [23].

Продолжая исследование ИР, которая имеется у 98% больных НАЖБП, следует упомянуть еще одну возможную причину ее развития. Внимание ученых привлекли псевдокиназы семейства Tribble — Tribble 1, 2, 3 (TRB 1, TRB 2 и TRB 3). В отличие от настоящих киназ, у этих ферментов отсутствует центр связывания с АТФ. Ген TRB 3 локализован в 20-й хромосоме, при транскрипции продукта этого гена — мРНК в 1074 нуклеотидных пар — образуется белок-нуклеопротеин, состоящий из 358 аминокислотных остатков. Этот белок ингибирует Akt/PKB-путь передачи сигнала инсулина, что приводит к ИР. Дальнейшее исследование этой группы белков будет способствовать раскрытию механизмов ИР [28].

Ожирение можно отнести к одному из самых распространенных факторов риска НАЖБП. ИР считается первичным нарушением метаболизма, приводящим и к НАЖБП, и к метаболическому синдрому (МС). Недавно было высказано предположение, что связующим звеном между этими состояниями служит белок плазмы фетуин-А.

При проведении исследований с животными определили, что фетуин-А, белок, секретируемый печенью и определяемый в больших концентрациях в плазме, подавляет тирозинкиназную активность инсулинового рецептора. У мышей с выключенным геном фетуина-А наблюдается повышенная чувствительность к инсулину и клиренс глюкозы, резистентность к повышению массы тела и низкий уровень жирных кислот, триглицеридов в плазме крови. Ген фетуина-А локализован в 3q27 локусе, который картирован как локус предрасположенности к СД 2-го типа. Полиморфизм этого гена связан не только с СД 2-го типа, но также со снижением чувствительности адипоцитов к инсулину. В дальнейших исследованиях, возможно, роль этого белка в развитии НАЖБП будет изучена более подробно [27].

И в заключение раздела считаем целесообразным ознакомить читателя с результатами работы Kitt Falk Petersen, Sylvie Dufour, Ali Hariri et al., посвященной изучению влияния генетических вариантов гена APOC3, кодирующего аполипопротеин С3. В исследовании было показано, что у пациентов с вариантами гена C-482T и T-455C НАЖБП и выраженная ИР встречается чаще, чем у пациентов с дикими аллелями гена (38% и 0% соответственно). Было подтверждено, что аполипопротеин С3, синтезированный с данных генов, блокирует активность липопротеинлипазы, что вызывает замедленный катаболизм хиломикронов. Ремнантные хиломикроновые частицы захватываются печенью. В гепатоцитах повышается содержание диацилглицеридов, активирующих эпсилон-изоформу протеинкиназы С, которая блокирует передачу сигнала инсулина — развивается ИР в печени. Авторы также исследовали пациентов с вариантами APOC3, PNPLA и при сочетании этих генов. Оказалось, что риск НАЖБП составлял 11,0, 6,5 и 13, 1% соответственно. Исследователи предположили, что эти генетические варианты обладают аддитивным эффектом [24].

Масса тела и НАЖБП

Традиционно считается, что НАЖБП — удел пациентов с повышенной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2. Действительно, НАЖБП встречается у 60–95% больных с повышенной массой тела [6]. Но неалкогольный стеатоз встречается и у пациентов с нормальным ИМТ. В одном из исследований сообщалось, что среди пациентов НАЖБП, не страдающих СД, 22% были худыми, 64% — не соответствовали минимальным критериям МС, у 12% не было выявлено ни одного критерия МС. По данным другого исследования, в которое были включены пациенты с НАЖБП, не страдающие сахарным диабетом, с нормальной массой тела, у всех пациентов выявлялась ИР [9]. S. Gaiani et al. исследовали распространенность НАЖБП среди пациентов без ожирения с СД, и оказалось, что стеатоз имел место у 80% пациентов с СД 2-го типа и у 24% пациентов с СД 1-го типа. Авторы также отметили возможную роль ИР в возникнвении НАЖБП [15].

Корейские ученые Chang Y., S. Ryu, E. Sung et al. показали, что стеатоз печени развивается у больных при повышении массы тела, не сопровождающемся повышением ИМТ. Стеатоз, по мнению исследователей, формируется при самом процессе увеличения веса, независимо от того, превысит ли ИМТ нормальные значения. Даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма, а это в свою очередь приводит к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний [11].

Патогенез НАЖБП

С учетом новых данных можно представить патогенез НАЖБП следующим образом (рис. 2).

ИР, оксидативный стресс и воспалительный процесс по-прежнему считаются ключевыми патогенетическими механизмами НАЖБП. Для описания патогенеза НАЖБП предложена теория «множественных ударов» (multi-hit). ИР приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) и формированию стеатоза — «первый удар». На фоне стеатоза и образования активных форм кислорода за счет сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами, гепатоцитами, что составляет второй этап — «множественный второй удар», происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит и далее в неалкогольный цирроз печени.

Весь процесс биохимических изменений берет начало с ИР. Утрата чувствительности к инсулину гормонзависимых тканей приводит к дисбалансу липидного обмена. Активируются ферменты, расщепляющие триглицериды в жировой ткани, высвобождающиеся ЖК накапливаются в печени. В гепатоцитах блокируется бета-окисление ЖК, таким образом, ферментная система печени не в состоянии метаболизировать их избыток. Формируются липидные вакуоли — стеатоз печени.

Причины и механизмы возникновения стеатогепатита до конца не изучены. Возможно, комбинированное воздействие оксидативного стресса, повреждения клеток и воспаления приводит к данному состоянию. Не менее важным считается наличие полиморфизма генов, регулирующих иммунные процессы [19].

Тактика ведения больных НАЖБП

Пациенты с НАЖБП должны быть тщательно обследованы, лечение следует выбирать, основываясь как на клинической картине, так и с учетом данных лабораторных и дополнительных исследований (клинического и биохимического анализа крови, УЗИ, при возможности биопсии печени).

Общепринятых рекомендаций по лечению НАЖБП не существует, однако, учитывая патогенез заболевания, можно выделить основные направления в терапии таких пациентов. В связи с ростом заболеваемости рекомендации по тактике ведения больных НАЖБП разработаны только для стран Азиатско-Тихоокеанского региона [14].

Для пациентов с повышенной массой тела и ожирением необходимо попытаться снизить массу тела. Постепенное снижение массы тела уменьшает выраженность стеатоза. Это можно достичь модификацией стиля жизни — изменения рациона, увеличения ежедневной физической активности. При неэффективности этих методов могут быть использованы фармакологические препараты, снижающие массу тела (орлистат, сибутрамин). В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения.

Больным НАЖБП также необходимо улучшить чувствительность тканей к инсулину. Среди препаратов инсулиносенситайзеров меньше всего побочных эффектов отмечено при применении препарата из группы бигуанидов метформина. При применении этого препарата отмечалась регрессия стеатоза, а в некоторых случаях и фиброза печени [19]. По результатам рандомизированного исследования, в котором изучалась эффективность низких доз метформина без диетических рекомендаций и в комплексе с диетой у пациентов с ожирением без диабета, показано, что при добавлении метформина отмечался более выраженный эффект в нормализации метаболических параметров (уровня глюкозы натощак, индекса ИР HOMA-IR, адипонектина сыворотки), ИМТ, окружности талии, снижении выраженности стеатоза по данным ЭХО-КГ [16].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — гепатопротектор, минимизирующий токсичность желчных кислот и обладающий антиоксидантными, мембраностабилизирующими, иммуномодулирующими свойствами, можно включать в схему лечения пациентов с НАЖБП [7, 8, 10, 17]. Применение УДХК изучалось в нескольких исследованиях. В некоторых небольших по количеству пациентов работах отмечалось значительное уменьшение выраженности стеатоза, воспаления и фиброза, а также уменьшение активности аминотрасфераз [13, 19, 20].

При различных заболеваниях печени используются препараты эссенциальных фосфолипидов. Эссенциале форте Н применяется в клинической практике более 50 лет, и доказана эффективность этого препарата при НАЖБП [4], он рекомендован при данном заболевании [2]. Эссенциале форте H представляет собой препарат, содержащий смесь эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), основным компонентом которой является 1,2-дилиноленоилфосфатидилхолин. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие обеспечивается в первую очередь путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного слоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, предотвращают параллельное расположение фосфолипидов в мембране, в результате чего уменьшается плотность фосфолипидных структур, нормализуется проницаемость. Экзогенные фосфолипиды способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов. Это, в свою очередь, поддерживает обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала [1, 3]. Кроме того, данный препарат имеет дополнительные эффекты на другие этапы патогенеза НАЖБП: гиполипидемический и гипогликемический эффекты (повышают чувствительность инсулиновых рецепторов), замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (торможение фиброгенеза) [5].

Статины могут применяться у пациентов с дислипидемией и гиперхолестеринемией. Показано, что данная группа препаратов уменьшает выраженность стеатоза. Плейотропные эффекты статинов на эндотелий сосудов, воспаление, стабилизирующее действие на атеросклеротические бляшки вносит дополнительный вклад в снижение сердечно-сосудистого риска у данных пациентов.

Обсуждается возможность применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в качестве средств, уменьшающих и предотвращающих развитие фиброза. Так, при лечении лозартаном было выявлено значительное уменьшение воспаления, фиброза, стеатоза, активности печеночных трансаминаз [29]. Использование средств, блокирующих ренин-ангиотензин- альдостероновую систему, показано больным с НАЖБП, артериальной гипертензией и СД.

Пациентам с тяжелым декомпенсированным циррозом показана трансплантация печени.

В настоящее время разрабатываются новые препараты для лечения НАЖБП. Среди них можно отметить GS 9450, пероральный ингибитор каспаз, ферментов, обеспечивающих апоптоз. Сейчас проходит II фаза рандомизированного плацебо-контролируемого исследования этого препарата [19].

Проходят испытания другого ингибитора апоптоза — TRO19622, лекарственного средства, способного увеличивать продолжительность жизни кардиомиоцитов, нейронов и гепатоцитов. Предположительным механизмом действия препарата является связывание с белками мембраны митохондрий, регулирующих апоптоз.

Среди новых разработок следует также упомянуть ингибитор фосфодиэстеразы ASP9831, антагонист каннабиноидных рецепторов 1-го типа CP-945598 и рекомбинантный лептин. Результаты исследований новых лекарственных средств дополнят данные о современной терапии НАЖБП.

НАЖБП в настоящее время все больше и больше привлекает внимание исследователей и практических врачей, появляются и накапливаются новые данные, которые помогут разработать рекомендации по лечению и профилактике этого заболевания.

Литература

1. Минушкин О. Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами // Consilium medicum. 2001, с. 9–11.
2. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей. Под общ. ред. В. Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2003, 1046 с. (Рациональная фармакотерапия: Сер. «Рук. для практикующих врачей». Т. 4).
3. Сергеева С. А., Озерова И. Н. Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов эссенциале форте и эссливер форте // Фармация. 2001, № 3, с. 32–34.
4. Шульпекова Ю. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека. 2007, № 6 (141), с. 48–53.
5. Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Consilium medicum. 2009, № 8, т. 11, с. 37–39.
6. Almeida A. M., Cotrim H. P., Barbosa D. B. et al. Fatty liver disease in severe obese patients: Diagnostic value of abdominal ultrasound // World J Gastroenterol. 2008, 14 (9): 1415–1418.
7. Bellentani S. Immunomodulating and antiapoptotic action of ursodeoxycholic acid: where are we and where should we go? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005, 17: 137–140.
8. Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006, 3: 318–328.
9. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E. et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetologia. 2005, 48: 634–642.
10. Chang C. Y., Argo C. K., Al-Osaimi A. M., Caldwell S. H. Therapy of NAFLD: antioxidants and cytoprotective agents // J Clin Gastroenterol. 2006, 40 (Suppl 1): S51–S60.
11. Chang Y., Ryu S., Sung E. et al. Weight gain within the normal weight range predicts ultrasonographically detected fatty liver in healthy Korean men // Gut. 2009, 58: 1419–1425.
12. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010, 59: 267–273.
13. Dufour J. F., Oneta C. M., Gonvers J. J. et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006, 4: 1537–1543.
14. Farrell G. C., Chitturi S., K. K. Lau G. et al. Guidelines for the assessment and management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia–Pacific region: Executive summary // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2007, 22, 775–777.
15. Gaiani S., Avogaro A., Bombonato G. C. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in nonobese patients with diabetes: Prevalence and relationships with hemodynamic alterations detected with Doppler sonography // Journal of Ultrasound. 2009, 12, 1–5.
16. Garinis G. A., Fruci B., Mazza A. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study // Int J Obes advance online publication. 2010, February 23.
17. Heuman D. M., Bajai R. Ursodeoxicholate conjugates protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts // Gastroenterology. 1994, 106, 1333–1341.
18. Laurin J., Lindor K. D., Crippin J. S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcohol-induced steatohepatitis: A pilot study // Hepatology. 1996, 23: 1464–1467.
19. Lewis J. R. Mohanty S. R. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Review and Update // Digestive Diseases and Sciences. 2010, 55: 560–578.
20. Lindor K. D., Kowdley K. V., Heathcote E. J., Harrison M. E., Jorgensen R., Angulo P., Lymp J. F., Burgart L., Colin P. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a randomized trial // Hepatology. 2004, 39: 770–778.
21. Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease // Diabetologia. 2009, 52: 1000–1002.
22. Misra Vijay Laxmi, Khashab Mouen, Chalasani Naga. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk // Current Gastroenterology Reports. 2009, 11: 50–55.
23. Oliveira Claudia Pinto Marques Souza, Stefano Jose Tadeu, Ana Mercedes Cavaleiro Ana Mercedes et al. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25: 357–361.
24. Petta S., Muratore C., Craxi A. Non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis: The present and the future // Dig Liver Dis. 2009, 41 (9): 615–625.
25. Petersen K. F., Dufour S., Hariri A. et al. Apolipoprotein C3 Gene Variants in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // N Engl J Med. 2010, 362: 1082–1089.
26. Popov Y., Schuppan D. CD8+ T cells drive adipose tissue inflammation — A novel clue for NASH pathogenesis? // Journal of Hepatology. 2010, vol. 52: 130–132.
27. Reinehr T., Roth Christian L. Fetuin-A and Its Relation to Metabolic Syndrome and Fatty Liver Disease in Obese Children Before and After Weight Loss // J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93: 4479–4485.
28. Wang Y. G., Shi M., Wang T., Shi T., Wei J., Wang N., Chen X. M. Signal transduction mechanism of TRB3 in rats with non-alcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2009, 15 (19): 2329–2335.
29. Yokohama S., Yoneda M., Haneda M. Okamoto S., Okada M., Aso K., Hasegawa T., Tokusashi Y., Miyokawa N., Nakamura K. Therapeutic efficacy of an angiotensin ii receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2004, 40: 1222–1225.
30. Zheng Lin, Lv Guo-cai, Sheng Jifang, Yang Yi-da. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25, 156–163.

О. М. Драпкина, доктор медицинских наук, профессор
В. И. Смирин
В. Т. Ивашкин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Клиника пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: drapkina@bk.ru

Рис. 1. Роль CD8+ T-лимфоцитов в патогенезе НАЖБП

Рис. 2. Патогенез НАЖБП. ЖК — жирная кислота