Cверхбыстродействующий инсулин аспарт: максимальное приближение контроля прандиальной гликемии к физиологическому уровню.

Снижение постпрандиального уровня глюкозы (ППГ) у пациентов с сахарным диабетов (СД) является ключевым фактором оптимизации общего гликемического контроля и достижения гликемических целей [1, 2].

До недавнего времени сахароснижающая тактика в терапии СД опиралась преимущественно на показатели гликемии натощак [3]. Но к сегодняшнему дню получено достаточное количество данных, показывающих, что контроль показателей постпрандиальной гликемии не менее важен для достижения целевых показателей гликированного гемоглобина [4]. Исследования убедительно демонстрируют, что постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором риска развития макроангиопатических осложнений [5], ассоциируется с повышенным риском ретинопатии [6], снижением миокардиального объема крови и миокардиального кровотока, увеличением риска развития рака [7-9], нарушением когнитивной функции у лиц старшего возраста [10], а также приводит к развитию оксидативного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции [11].

Патогенез постпрандиальной гипергликемии и ее прогностическое значение

В норме, у здоровых людей, в ответ на поступление глюкозы с пищей начинается немедленная секреция инсулина. Первая, ранняя фаза секреции инсулина достигает максимума в течение 10 минут. Максимум следующей за ней второй фазы развивается примерно через 20 минут. Ранняя фаза секреции инсулина готовит периферические ткани к началу утилизации глюкозы и подавляет продукцию глюкозы печенью, тем самым предотвращая или ограничивая постпрандиальную гипергликемию. У пациентов с СД2 ранний ответ на углеводную нагрузку частично или полностью отсутствует (замедленный или недостаточный инсулиновый ответ). Выраженная постпрандиальная гипергликемия стимулирует вторую фазу инсулиновой секреции. Выработка инсулина во вторую фазу при СД зависит от тяжести заболевания: если функция β-клеток сохранена, инсулин секретируется в избытке, при истощении β-клеток секреция нарушается. Исследования показали, что невозможность организма справиться с острой пищевой нагрузкой углеводами вследствие относительного дефицита инсулина приводит к накоплению глюкозы в крови и развитию плохо контролируемой постпрандиальной гипергликемии [12, 13].

Повышение постпрандиального уровня глюкозы часто выявляется еще до манифестации СД. Этот показатель фигурирует в международных руководствах по лечению СД в качестве критерия, отражающего состояние углеводного обмена [14]. Так как человек пребывает в состоянии после приема пищи 6–8 и более часов в день, а в голодном состоянии – лишь небольшие периоды времени, уровень постпрандиальной гликемии и величина пиков глюкозы, связанных с приемом пищи, имеет важное значение в плане оценки рисков при СД [15].

В исследовании DECODE, в рамках которого проводилось наблюдение за 2500 участниками в течение 10 лет, была выявлена корреляционная зависимость между уровнем глюкозы через 2 часа после еды и показателем сердечно-сосудистой смертности и риском макроангиопатий, в то время как для уровня глюкозы натощак таких зависимостей выявлено не было [16]. Доказательства роста смертности в результате ССЗ по мере увеличения выраженности и длительности постпрандиальной гликемии были обнаружены и во многих других масштабных исследованиях: Chicago Heart Association Detection Project in Industry [17], Diabetes Intervention Study [18], PPS (Paris Prospective Study) [19] и т.д.

Таким образом, периоды гипергликемии, связанные с приемом пищи, и невозможность их контролировать представляются важной проблемой при СД2, и вызывают тяжелые осложнения.

Контроль постпрандиальной гликемии: современное состояние проблемы

Достижение контроля постпрандиальной гликемии у пациентов с СД возможно при назначении инсулинов с профилем абсорбции, который имитирует нормальную эндогенную секрецию инсулина после еды [20–22]. Инсулины ультракороткого действия применяются как для пациентов с СД 1 типа в режимах базис-болюсной терапии или при непрерывной подкожной инфузии инсулина, так и для пациентов с СД 2 ��ипа, которым требуется интенсифицировать лечение базальным инсулином в сочетании с приемом пероральных сахароснижающих препаратов с помощью добавления инъекций перед приемом пищи [23].

На данный момент на рынке уже представлено несколько востребованных продуктов ультракороткого действия: инсулин аспарт [иАсп], инсулин лизпро и инсулин глулизин, которые ускоряют всасывание и обеспечивают достаточно раннее начало снижения уровня глюкозы крови. Введение в практику этих препаратов было большим прорывом после появления коротких инсулинов, и улучшило контроль постпрандиальной гипергликемии. [24, 25]. Тем не менее, скорость их всасывания при введении инсулина в начале приема пищи остается недостаточной для оптимизации ППГ [26, 27].

Максимальное снижение постпрандиальной гипергликемии, в большинстве случаев, достигается при введении этих инсулинов за 15–30 минут до еды [26, 27]. Но многие пациенты с диабетом для простоты, и в соответствии с утвержденными инструкциями, делают инъекцию непосредственно перед приемом пищи [28], в результате чего уровень глюкозы после еды снижается недостаточно быстро.

Решением существующей проблемы является сверхбыстродействующий инсулин аспарт – сверхбыстродействующий инсулин аспарт, минимизирующий отличия от нормальной постпрандиальной секреции инсулина у здорового человека.

Особенности действия и преимущества сверхбыстродействующего инсулина

Сверхбыстродействующий инсулин аспарт (иАсп) отличается от иАсп наличием двух вспомогательных веществ. Никотинамид (витамин В3) существенно увеличивает скорость всасывания после подкожного введения по сравнению с инсулином аспарт (иАсп). Аминокислота L-аргинин была добавлена для обеспечения дополнительной стабильности состава [29].

Большинство молекул иАсп существуют в виде гексамеров, которые слишком велики, чтобы абсорбироваться. Диссоциация гексамеров на мономеры ограничивает скорость всасывания. Никотинамид увеличивает долю мономеров, ускоряя процесс, и таким образом способствует более быстрому трансэндотелиальному транспорту иАсп [30].

Фармакологические свойства сверхбыстродействующего иАсп были неоднократно изучены в рамках клинических исследований, в том числе сравнивающих эффективность и безопасность применения сверхбыстродействующего иАсп и иАсп у пациентов с СД1 или СД2 [31–49]. С их помощью убедительно доказано, что:

• Cверхбыстродействующий инсулин аспарт начинает действовать на 5 минут быстрее, чем инсулин аспарт.
• Максимальный уровень инфузии глюкозы достигается на 11 минут раньше.
• Показатели снижения концентрации глюкозы в крови в течение первых 30 минут при применении препарата сверхбыстродействующий инсулин аспарт почти в 2 раза выше, чем при применении иАсп.
• Общий гипогликемический и максимальный гипогликемический эффекты сверхбыстродействующего и ультракороткого иАсп сопоставимы. Поздний гипогликемический эффект препарата сверхбыстродействующий инсулин аспарт на 10% меньше.
• Снижение прироста концентрации глюкозы в течение одного и двух часов после приёма пищи после применения инсулина СБ аспарт было значимо сверхбыстродействующий инсулин аспарт демонстрирует низкую внутрииндивидуальную вариабельность гипогликемического эффекта [29].

Оптимальная коррекция постпрандиальной гликемии: клинические доказательства

В результате объединенного анализа шести клинико-фармакологических исследований пациентов с СД1 [31] и одного исследования пациентов с СД2 [32] были получены свидетельства того, что фармакокинетический профиль сверхбыстродействующего иАсп ближе имитирует физиологическую секрецию эндогенного инсулина. Во всех исследованиях фармакокинетический профиль сверхбыстродействующего иАсп был смещен влево по сравнению с иАсп. У пациентов с СД1 появление инсулина сверхбыстродействующий инсулин аспарт в кровотоке происходило на 5 минут раньше, а максимальная концентрация достигалась на 7 минут быстрее по сравнению с иАсп [31]. Более выраженное действие инсулина сверхбыстродействующий инсулин аспарт у пациентов с СД1 отмечалось в течение первых 2 часов после введения, а в течение первых 30 мин после инъекции концентрация сверхбыстродействующего иАсп была в два раза выше по сравнению с иАсп. У пациентов с СД2 препарат Cверхбыстродействующий инсулин аспарт появлялся в кровотоке на 1,2 мин раньше, а время достижения 50% концентрации было на 8,5 мин короче. Концентрация инсулина СБ аспарт в течение первых 30 мин после инъекции оказалась на 89% выше по сравнению с иАсп.

Немаловажно, что сахароснижающий эффект сверхбыстродействующего иАсп заканчивается раньше, чем у иАсп, что может потенциально уменьшить риск поздней постпрандиальной гипогликемии, наблюдаемой, когда снижение уровня глюкозы превышает абсорбцию глюкозы во время поздней постпрандиальной фазы.

Исследование, проведенное у пациентов СД1 [34], показало, что в течение первого часа после приема пищи сверхбыстродействующий иАсп вызывал не только большую периферическую скорость утилизации глюкозы, но также и большее подавление эндогенной продукции глюкозы по сравнению с иАсп. Снижение ППГ, обусловленное воздействием на печень, доказывает важность быстрой абсорбции инсулина. Также было подтверждено приближение эффектов сверхбыстродействующего иАсп к физиологическим. В исследовании было продемонстрировано, что повышение ППГ после смешанного приема пищи у пациентов с СД1, применявших сверхбыстродействующий иАСП, было значимо ближе к повышению ППГ, наблюдавшемуся у здоровых лиц, участвовавших в том же исследовании, по сравнению с группой пациентов применявших иАсп [51].

Фармакологические характеристики сверхбыстродействующего иАсп приводят к улучшению контроля ППГ и, по меньшей мере, к эффективному общему гликемическому контролю с аналогичным или сниженным риском всех гипогликемий по сравнению с иАсп. Эффективность и безопасность инсулина СБ аспарт в режиме базис-болюсной терапии у пациентов с СД1 сравнивали с иАсп в 26- и 52-недельных исследованиях. Результаты показали более низкий прирост ППГ в тесте со стандартной пищевой нагрузкой [42, 44, 45]. Кроме того, для сверхбыстродействующего иАсп было отмечено статистически достоверное снижение HbA1c на 0,10-0,15% по сравнению с иАсп. В исследованиях с пациентами с СД2, применявшими сверхбыстродействующий иАсп в базис-болюсном режиме, были достигнуты аналогичные результаты [46, 47]. Частота всех тяжелых или подтвержденных гипогликемий для сверхбыстродействующего иАсп и иАсп во всех этих исследованиях была сопоставима, и в одном 16-недельном исследовании у пациентов с СД2 наблюдалась достоверно более низкая частота гипогликемий [46, 47].

В заключение

Сверхбыстродействующий иАсп (СБ аспарт) был разработан для более быстрой абсорбции инсулина аспарт после подкожного введения. На данный момент применение этого препарата позволяет максимально приблизиться к физиологическим показателям уровня постпрандиальной гликемии. Исследования фармакокинетического и фармакодинамического профилей сверхбыстродействующего иАсп показывают их смещение влево по сравнению с иАсп во всех популяциях: взрослых, детей, пожилых людей. Новый препарат, обеспечивающий лучший контроль ППГ, имеющий как минимум сопоставимый с иАсп гликемический контроль и не увеличивающий риск гипогликемий, в большей степени способен удовлетворить потребности пациентов с диабетом. Приближение эффекта СБ аспарт к секреции инсулина во время еды у здоровых индивидуумов дает реальную возможность снизить риск осложнений сахарного диабета и повысить качество жизни.

1. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients. Variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care. 2003;26(3):881–885. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.3.881
2. Woerle HJ, Neumann C, Zschau S, et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(2):280–285. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2006.11.011
3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29(8):1963–1972.
4. Sorkin JD, Muller DC, Fleg JL, Andres R. The relation of fasting and 2–h postchallenge plasma glucose concentrations to mortality: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging with a critical review of the literature. Diabetes Care 2005; 28(11):2626–2632.
5. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6–year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103–117.
6. Shiraiwa T, Kaneto H, Miyatsuka T, Kato K, Yamamoto K, Kawashima A et al. Post–prandial hyperglycemia is an important predictor of the incidence of diabetic microangiopathy in Japanese type 2 diabetic patients. Biochem Biophys Res Commun 2005; 336(1):339–345.
7. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Consumption of sugar and sugar–sweetened foods and the risk of pancreatic cancer in a prospective study. Am J Clin Nutr 2006; 84(5):1171–1176.
8. Michaud DS, Fuchs CS, Liu S, Willett WC, Colditz GA, Giovannucci E. Dietary glycemic load, carbohydrate, sugar, and colorectal cancer risk in men and women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(1):138–147.
9. Lajous M, Willett W, Lazcano–Ponce E, Sanchez–Zamorano LM, Hernandez–Avila M, Romieu I. Glycemic load, glycemic index, and the risk of breast cancer among Mexican women. Cancer Causes Control 2005; 16(10):1165–1169.
10. Abbatecola AM, Rizzo MR, Barbieri M, Grella R, Arciello A, Laieta MT et al. Postprandial plasma glucose excursions and cognitive functioning in aged type 2 diabetics. Neurology 2006; 67(2):235–240.
11. Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R, Da RR, Maier A et al. Effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion molecules and oxidative stress generation and the possible role of simvastatin treatment. Diabetes 2004; 53(3):701–710.
12. Hanefeld M, Temelkova-Kurktschiev T. The postprandial state and the risk of atherosclerosis. Diabet Med 1997; 14(Suppl 3): S6–11.
13. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. I): S5–10.
14. Members TF, Ryden L, Standl E, et al. Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 88–136.
15. Owens DR, Luzio SD, Coates PA. Postprandial level of glycose: the key factor of risk for diabetes mellitus type 2. Diabet Med 1996;13(Suppl 6): S19–24.
16. DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001; 161(3): 397–405.
17. Lowe LP, Liu K, Greenland P, et al. Diabetes, asymptomatic hyperglycemia and 22-year mortality in black and white men: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry Study. Diabetes Care 1997; 20(2): 163–9.
18. Hanefeld M, Fischer S, Julius U, et al. Risk factorsfor myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996; 39(12): 1577–83
19. Balkau B, Forhan DM, Eschwege E. Two hour plasma glucose is not unequivocally predictive for early death in men with impaired fasting glucose: more results from the Paris Prospective Study. Diabetologia 2002; 45(9): 1224–30
20. Heise T. Getting closer to physiologic insulin secretion. Clin Ther. 2007;29(Suppl D):S161–165. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2007.12.012 5
21. Heinemann L, Muchmore DB. Ultrafast-acting insulins: state of the art. J Diabetes Sci Technol. 2012;6(4):728–742. doi: https://doi.org/10.1177/193229681200600402
22. Home PD. Plasma insulin profiles after subcutaneous injection: how close can we get to physiology in people with diabetes? Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1011–1020. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12501
23. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42(Suppl?1):S90–102. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-S009
24. Sheldon B, Russell-Jones D, Wright J. Insulin analogues: an example of applied medical science. Diabetes Obes Metab. 2009;11(1):5–19. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2008.01015.x
25. Home PD. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of rapid-acting insulin analogues and their clinical consequences. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):780–788. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01580.x
26. Luijf YM, van Bon AC, Hoekstra JB, Devries JH. Premeal injection of rapid-acting insulin reduces postprandial glycemic excursions in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(10):2152–2155. doi: https://doi.org/10.2337/dc10-0692
27. Slattery D, Amiel SA, Choudhary P. Optimal prandial timing of bolus insulin in diabetes management: a review. Diabet Med. 2018;35(3):306–316. doi: https://doi.org/10.1111/dme.13525
28. Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Pract. 1999;43(2):137–142. doi: https://doi.org/10.1016/s0168-8227(98)00132-6
29. Фиасп® – Инструкция по применению. // Меди.ру URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bbaccc01-ae8a-4218-bfba-a2c371fc8d7c&t= (дата обращения 11.12.2020)
30. Kildegaard J, Buckley ST, Nielsen RH, et al. Elucidating the mechanism of absorption of fast-acting insulin aspart: the role of niacinamide. Pharm Res. 2019;36(3):49. doi: https://doi.org/10.1007/s11095-019-2578-7
31. Heise T, Pieber TR, Danne T, et al. A pooled analysis of clinical pharmacology trials investigating the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fast-acting insulin aspart in adults with type 1 diabetes. Clin Pharmacokinet. 2017;56(5):551–559. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-017-0514-8
32. Pieber TR, Svehlikova E, Brunner M, et al. Fast-acting insulin aspart in subjects with type 2 diabetes: earlier onset and greater initial exposure and glucose-lowering effect compared with insulin aspart. Diabetes Obes Metab. 2019;21(9):2068–2075. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13767
33. Heise T, Hövelmann U, Brøndsted L, et al. Faster-acting insulin aspart: earlier onset of appearance and greater early pharmacokinetic and pharmacodynamic effects than insulin aspart. Diabetes Obes Metab. 2015;17(7):682–688. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12468
34. Heise T, Stender-Petersen K, Hövelmann U, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of faster-acting insulin aspart versus insulin aspart across a clinically relevant dose range in subjects with type 1 diabetes mellitus. Clin Pharmacokinet. 2017;56(6):649–660. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-016-0473-5
35. Heise T, Zijlstra E, Nosek L, et al. Pharmacological properties of fasteracting insulin aspart vs insulin aspart in patients with type 1 diabetes receiving continuous subcutaneous insulin infusion: a randomized, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):208–215. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12803
36. Haahr H, Pieber TR, Mathieu C, et al. Clinical pharmacology of fast-acting insulin aspart versus insulin aspart measured as free or total insulin aspart and the relation to antiinsulin aspart antibody levels in subjects with type 1 diabetes mellitus. Clin Pharmacokinet. 2019;58(5):639–649. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-018-0718-6
37. Basu A, Pieber TR, Hansen AK, et al. Greater early postprandial suppression of endogenous glucose production and higher initial glucose disappearance is achieved with fast-acting insulin aspart compared with insulin aspart. Diabetes Obes Metab. 2018;20(7):1615–1622. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13270
38. Fath M, Danne T, Biester T, et al. Faster-acting insulin aspart provides faster onset and greater early exposure vs insulin aspart in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2017;18(8):903–910. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12506
39. Heise T, Hövelmann U, Zijlstra E, et al. A comparison of pharmacokinetic and pharmacodynamic properties between faster-acting insulin aspart and insulin aspart in elderly subjects with type 1 diabetes mellitus. Drugs Aging. 2017;34(1):29–38. doi: https://doi.org/10.1007/s40266-016-0418-6
40. Shiramoto M, Nishida T, Hansen AK, Haahr H. Fast-acting insulin aspart in Japanese patients with type 1 diabetes: faster onset, higher early exposure and greater early glucose-lowering effect relative to insulin aspart. J Diabetes Investig. 2018;9(2):303–310. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12697
41. Hövelmann U, Heise T, Nosek L, et al. Pharmacokinetic properties of fast-acting insulin aspart administered in different subcutaneous injection regions. Clin Drug Investig. 2017;37(5):503–509. doi: https://doi.org/10.1007/s40261-017-0499-y
42. ClinicalTrials.gov. A trial investigating the pharmacokinetic properties of formulations of NN1218 in subjects with type 1 diabetes [cited 2012 January]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01469143
43. Mathieu C, Bode BW, Franek E, et al. Efficacy and safety of fastacting insulin aspart in comparison with insulin aspart in type 1 diabetes (onset 1): a 52-week, randomized, treat-to-target, phase III trial. Diabetes Obes Metab. 2018;20(5):1148–1155. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13205
44. Klonoff DC, Evans ML, Lane W, et al. A randomized, multicentre trial evaluating the efficacy and safety of fast-acting insulin aspart in continuous subcutaneous insulin infusion in adults with type 1 diabetes (onset 5). Diabetes Obes Metab. 2019;21(4):961–967. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13610
45. Russell-Jones D, Bode BW, de Block C, et al. Fast-acting insulin aspart improves glycemic control in basal-bolus treatment for type 1 diabetes: Results of a 26-week multicenter, active-controlled, treat-to-target, randomized, parallelgroup trial (onset 1). Diabetes Care. 2017;40(7):943–950. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1771
46. Buse JB, Carlson AL, Komatsu M, et al. Fast-acting insulin aspart versus insulin aspart in the setting of insulin degludectreated type 1 diabetes: efficacy and safety from a randomized double-blind trial. Diabetes Obes Metab. 2018;20(12):2885–2893. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13545
47. Bowering K, Case C, Harvey J, et al. Faster aspart versus insulin aspart as part of a basal-bolus regimen in inadequately controlled type 2 diabetes: the onset 2 trial. Diabetes Care. 2017;40(7):951–957. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1770
48. Lane W, Bozkurt K, Favaro E, et al. Efficacy and safety of fast-acting insulin aspart compared with insulin aspart, both with insulin degludec with or without metformin, in adults with type 2 diabetes. Diabetologia. 2019;62(Suppl. 1):S10–11.
49. Rodbard HW, Tripathy D, Vidrio Velázquez M, et al. Adding fastacting insulin aspart to basal insulin significantly improved glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized, 18-week, open-label, phase 3 trial (onset 3). Diabetes Obes Metab. 2017;19(10):1389–1396. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12955
50. Bode BW, Iotova V, Kovarenko M, et al. Efficacy and safety of fast-acting insulin aspart compared with insulin aspart, both in combination with insulin degludec, in children and adolescents with type 1 diabetes: the onset 7 trial. Diabetes Care. 2019;42(7):1255–1262. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0009
51. Heise T, Linnebjerg H, Cao D, et al. Ultra rapid lispro (URLi) lowers postprandial glucose (PPG) and more closely matches normal physiological glucose response compared with other rapid insulin analogs. In: American Diabetes association 79th scientific sessions. Diabetes. 2019;68(Suppl?1):1112. doi: https://doi.org/10.2337/db19-1112-p