Неинвазивные методы отслеживания биологического старения сердечно-сосудистой системы

Raisi-Estabragh Z. et al. Noninvasive Techniques for Tracking Biological Aging of the Cardiovascular System: JACC Family Series //Cardiovascular Imaging. – 2024. DOI: 10.1016/j.jcmg.2024.03.001

Авторы статьи: Zahra Raisi-Estabragh, Liliana Szabo, Art Schuermans, Ahmed M Salih, Calvin W L Chin, Hajnalka Vágó, Andre Altmann, Fu Siong Ng, Pankaj Garg, Sofia Pavanello, Thomas H Marwick, Steffen E Petersen

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2024 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Ключевые моменты

• Биологическое старение сердечно-сосудистой системы является сложным, нелинейным и в различной степени зависит от хронологического возраста.
• Фенотипические изменения стареющего сердца можно обнаружить и отслеживать с использованием визуализирующих и других неинвазивных методов.
• Сердечно-сосудистые биомаркеры могут быть использованы в качестве предикторов для оценки биологического возраста сердца, отличного от хронологического возраста; эта информация может быть использована для выявления лиц, которые отклоняются от прогнозируемых тенденций здорового старения, и для исследования детерминант сердечно-сосудистого старения.
• Необходимы дальнейшие исследования для изучения прогностической пользы оценок биологического возраста по сравнению с хронологическим возрастом и легко измеряемыми демографическими показателями.

Аннотация

Старение населения является одной из важнейших демографических трансформаций современности. Увеличение «периода здоровья» — доли жизни, прожитой с хорошим самочувствием, — является глобальным приоритетом. Биологическое старение включает в себя молекулярные и клеточные изменения, развивающиеся в течение многих лет, которые завершаются постепенным физиологическим снижением функционирования во многих системах органов и предрасполагают к возрастным заболеваниям. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной ухудшения здоровья и преждевременной смерти у пожилых людей. Скорость биологического старения варьируется у людей одного и того же возраста и зависит от воздействия широкого спектра генетических и экологических факторов. В данной статье рассматриваются признаки биологического старения сердечно-сосудистой системы и их обнаружение с использованием визуализации и других неинвазивных методов, а также приводится оценка возможного использования этой информации, которая может быть использована для понимания траекторий старения с целью определения мероприятий на индивидуальном и популяционном уровнях для содействия здоровому старению.

Центральная иллюстрация

Сокращения и аббревиатуры: ИИ — искусственный интеллект; КТС — компьютерная томография сердца; КГНП — клональный гемопоэз неопределенного потенциала; МРТС — магнитно-резонансная томография сердца; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ЭКГ — электрокардиография; ЛЖ — левый желудочек/левожелудочковый; ДТЛ — длина теломер лейкоцитов; ФВЛЖ— фракция выброса левого желудочка; ПП — правое предсердие/правопредсердный

Введение

Люди по всему миру доживают до пожилого возраста. Население в возрасте > 65 лет растет быстрее, чем в любой другой возрастной группе [1]. В 2020 году число людей в возрасте > 60 лет превысило число детей в возрасте < 5 лет [1]. Ожидается, что в период с 2019 по 2050 год население в возрасте > 80 лет увеличится почти в три раза — со 143 до 426 миллионов человек [1].

Старение населения является одним из наиболее важных демографических сдвигов нашего времени, влияющих на все структуру общества во всех странах. Более долгая жизнь дает много возможностей. Однако польза зависит от поддержания здоровья. Эксперты в области общественного здравоохранения уделяют все больше внимания стратегиям, направленным на увеличение «периода здоровья»: доли времени, прожитого с хорошим самочувствием.

На биологическом уровне старение — это постепенный процесс молекулярного и клеточного повреждения, накапливающийся в течение многих лет, приводящий к снижению физических и умственных способностей, возрастным заболеваниям и смерти. Траектория биологического старения сложна, нелинейна и не всегда имеет четкую связь с хронологическим возрастом [2]. Так, люди одного и того же хронологического возраста могут иметь очень разный биологический возраст вследствие влияния генетических и экологических факторов на протяжении всей жизни.

Глобальное бремя возрастных заболеваний растет параллельно со старением населения [3]. Среди них сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основным источником ухудшения здоровья и ранней смерти у пожилых людей. Биологическое старение имеет отчетливые проявления во всех компонентах сердечно-сосудистой системы (Центральная и��люстрация). Неинвазивная визуализация и молекулярные методы исследования могут пролить свет на структуру и функцию стареющего сердца и позволяют отслеживать биологическое старение сердечно-сосудистой системы. Эта информация может быть использована для оценки моделей здорового старения, детерминант траекторий старения и потенциальных стратегий, способствующих здоровому старению сердечно-сосудистой системы.

В этом обзоре представлен современный взгляд на концепцию биологического старения и его детерминанты, возрастные изменения сердечно-сосудистой системы, визуализирующие и другие неинвазивные методы оценки и отслеживания старения сердца, роль больших данных и молекулярных маркеров в понимании биологического старения сердечно-сосудистой системы, а также обсуждение новых технологий и будущих направлений.

Концепция биологического и здорового старения

Является ли старение физиологическим и неизбежным?

Вопрос о том, является ли старение чисто физиологическим процессом и по своей природе неизбежным, представляет собой предмет обширных дискуссий. Недавние исследования меняют наше понимание ввиду выявления различных факторов, которые, по-видимому, изменяют траекторию старения (рисунок 1).

Рисунок 1. Схема факторов, влияющих на траекторию старения

Все больше данных свидетельствуют о том, что клеточное старение, ключевой аспект старения, связано не только со временем, но и зависит от различных стрессоров [4]. Роль митохондриальной дисфункции в биологическом старении также размывает грань между естественной дегенерацией и модифицируемыми процессами [5].

Генетические и эпигенетические исследования выявляют сложные механизмы, влияющие на скорость старения. Исследования с участием долгожителей подчеркивают влияние генетики на старение, особенно в пожилом возрасте [6]. Эпигенетические изменения, сформированные окружающей средой, указывают на то, что старение не связано исключительно со временем [7].

Некоторые исследователи предположили, что можно устранить или обратить вспять патологические модификации клеток, даже химически, эффективно сбросив биологический возраст клетки до «нулевого уровня» [8, 9], что представляет собой революционную концепцию. Новые работы показывают, что изменения образа жизни, такие как ограничение потребляемых калорий и физические упражнения, могут замедлить процесс старения [10, 11].

Таким образом, недавние открытия проливают свет на сложное взаимодействие между биологией и временем в процессе старения [12]. Эти результаты открывают новые возможности для вмешательств, которые могут продлить период здоровья и изменить траекторию старения.

Когда старение становится патологическим?

Различие между «нормальным» и патологическим старением не всегда четко выражено. Хотя по мере старения ожидается физиологическое снижение функции органов, внезапное или быстрое ухудшение требует дальнейшего изучения для исключения лежащих в его основе сопутствующих заболеваний.

Таким образом, именно скорость, с которой происходит старение, представляет наибольший интерес и может быть использована для оценки здорового старения, выявления лиц на неблагоприятной траектории старения и резких отклонений в тенденциях старения, которые могут указывать на развитие заболеваний.

Понимание детерминант биологического старения и факторов, которые могут изменить эти тенденции, важно при определении стратегий общественного здравоохранения и терапевтических вмешательств для содействия здоровому старению и доли жизни, прожитой с хорошим самочувствием.

Изменение тенденций старения в зависимости от заболевания

Возраст является фактором риска развития хронических заболеваний и инвалидности. Недавнее исследование в двух больших популяционных когортах показало, что более выраженное биологическое старение (оцениваемое с использованием модели, основанной на циркулирующих биомаркерах) опосредовало связь нездорового образа жизни с неблагоприятными последствиями для здоровья, включая ССЗ, злокачественные новообразования и смерть [13].

Одно из объяснений роли более выраженного биологического старения в опосредовании неблагоприятных последствий для здоровья связано с хроническим воспалительным состоянием («воспалительное старение») и иммунной дисфункцией (старение иммунной системы). Новая парадигма заключается в том, что динамическое взаимодействие между воспалительным старением и старением иммунной системы может быть адаптивным, хотя ранее считалось вредным [14]. Согласно этой гипотезе, хроническое провоспалительное состояние может рассматриваться как защитный механизм при условии надлежащей его регуляции. Если организму удается адаптироваться (или наблюдается устойчивость к проблемам со здоровьем), развитие возрастной патологии может быть замедлено. И наоборот, нарушение этого равновесия может ускорить старение и способствовать более раннему развитию хронических заболеваний [15].

Биологическое старение и ускорение его процессов могут предрасполагать к множеству возрастных заболеваний посредством различных предположительных механистических путей. Формируя порочные круги, развитие заболевания, в свою очередь, неблагоприятно изменяет траекторию старения, ускоряя биологическое старение и предрасполагая к развитию других заболеваний. Поэтому мультиморбидность была выделена в качестве одной из основных актуальных проблем общественного здравоохранения, тесно связанных со старением [16].

Ожидаемые возрастные изменения в сердечно-сосудистой системе

Молекулярные и клеточные признаки старения сердечно-сосудистой системы

На молекулярном уровне связанное со старением ухудшение состояния сердечно-сосудистой системы может быть сгруппировано в ряд фундаментальных процессов, которые либо непосредственно управляют старением сердечно-сосудистой системы («первичные» признаки), либо отражают адаптацию к этим первичным процессам («антагонистические» признаки) [17]. Основные признаки включают дисфункциональную аутофагию, потерю протеостаза, геномную нестабильность (например, клональный гемопоэз) и эпигенетические модификации. Антагонистические признаки включают митохондриальную дисфункцию, нейрогормональную дисрегуляцию и старение клеток (например, посредством истощения теломер) [17]. Совокупность этих процессов может ускорить начало дисфункции органов.

Возрастные проявления ремоделирования в структурах сердечно-сосудистой системы

Миокард

Старение влияет на отдельные компоненты ткани миокарда (например, кардиомиоциты, фибробласты сердца, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки, стволовые клетки сердца) и общий состав ткани миокарда (рисунок 2). Исследования на животных демонстрируют истощение миоцитов и клеточную гипертрофию с увеличением возраста, тем самым иллюстрируя, что стареющий миокард состоит из меньшего количества гипертрофированных клеток [18]. Это сопровождается неблагоприятным ремоделированием внеклеточного матрикса и повышенной активностью фибробластов, что приводит к структурным изменениям и фиброзу миокарда [19]. Стареющие кардиомиоциты могут индуцировать остановку клеточного цикла в соседних здоровых клетках посредством паракринных сигналов, тем самым способствуя развитию воспаления и дисфункции [20].

Рисунок 2. Возрастные изменения ткани миокарда

Молекулярные механизмы, включая дисфункциональную аутофагию и выработку активных форм кислорода, играют существенную роль в стимулировании старения сердца. Аутофагия является жизненно важным элементом для поддержания клеточного гомеостаза, при котором клетки очищаются от поврежденных компонентов и перерабатывают их [21, 22]. Угнетение аутофагии, связанное со старением, приводит к дисфункции и гибели кардиомиоцитов, что, в свою очередь, вызывает возрастные заболевания миокарда, проявляющиеся в виде сердечной недостаточности [21, 23]. Избыток активных форм кислорода может повредить макромолекулы, что приводит к дисфункции клеток и органов. Хотя активные формы кислорода предположительно играют роль в ССЗ, данные об использовании антиоксидантов для остановки старения неубедительны [19]. Также описана роль других молекулярных путей, таких как истощение теломер и измененная сигнального пути инсулиноподобного фактора роста 1, в развитии связанных со старением сердца структурных изменений и дисфункции [24, 25, 26].

Характерное связанное со старением ухудшение функции миокарда усугубляется постепенным и хроническим увеличением постнагрузки (например, вследствие связанной со старением жесткости сосудов и клапанов). Возрастные гистологические и структурные изменения приводят к снижению функции миокарда и повышенной склонности к заболеваниям по мере старения.

Клапаны

Старение оказывает значительное влияние на важнейшие компоненты сердечных клапанов, включая эндотелиальные и интерстициальные клетки клапанов (рисунок 3). Эндотелиальные клетки клапанов представляют собой поверхностный монослой, критически важный для функции клапанов, в то время как интерстициальные клетки поддерживают внеклеточный матрикс. Стареющие эндотелиальные клетки клапанов характеризуются более низкой скоростью пролиферации, снижением продукции оксида азота, увеличением высвобождения активных форм кислорода и снижением самовосстановления клеточной мембраны в ответ на повреждение, вызванное растяжением [27]. Кроме того, старение сопровождается снижением плотности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению клеточных взаимодействий и повышению проницаемости. Нарушение связи между эндотелиальными и интерстициальными клетками клапана приводит к усилению клеточной миграции, пролиферации и внеклеточного ремоделирования [28]. Это в свою очередь приводит к постепенному увеличению содержания эластичных и коллагеновых волокон в разных типах клапанов по мере старения. Дисфункциональные эндотелиальные клетки клапанов могут дополнительно приводить к дифференциации интерстициальных клеток клапанов в прокальцифицирующие клетки, ускоряя начало кальцификации клапана [29].

Рисунок 3. Патофизиологическая характеристика заболеваний клапанов сердца, связанных со старением

Ключевые факторы, способствующие старению клапанов, включают патологическое напряжения клапанов, связанное с потоком, и воспаление. Они приводят к потере эластичности, утолщению, повышенной хрупкости, кальцификации и ремоделированию внеклеточного матрикса.

Таким образом, старение сопровождается прогрессирующим утолщением, повышением жесткости, дегенерацией, кальцификацией и нарушением механизмов восстановления сердечных клапанов. Эти изменения приводят к увеличению бремени клапанной болезни сердца у пожилых пациентов. Наиболее частыми заболеваниями клапанов сердца, связанными со старением, являются аортальный стеноз, митральная регургитация и аортальная регургитация [30].

Проводящая система

В синоатриальном узле старение приводит к увеличению фиброза [31], снижению экспрессии белка щелевого контакта Cx [43,32] и изменению ионных токов, включая снижение L- и T-типа Ca2+ и токов, обусловленных гиперполяризацией (If-токов) [33, 34]. Эти изменения связаны с замедлением как ранней диастолической деполяризации [31,33], так и распространения потенциала действия по синоатриальному узлу [32], что приводит к хорошо описанному возрастному снижению типичной и максимальной частоты сердечных сокращений [32, 33]. С возрастом наблюдается результирующее увеличение частоты синдрома слабости синусового узла [35]. В атриовентрикулярном узле возрастные изменения включают удлинение эффективных периодов рефрактерности атриовентрикулярного узла [36, 37]. Описаны замещающий фиброз в пучке Гиса и левой ножки пучка [38], а также изменения токов реполяризации в волокнах Пуркинье [39]. Эти изменения в совокупности приводят к значительному увеличению частоты имплантации кардиостимулятора у пожилых людей [40].

Сосудистая система

Возрастное ухудшение структуры и функции сосудов преимущественно затрагивает артерии (рисунок 4). Механизмы старения сосудов имеют общие черты с артериосклерозом и атеросклерозом (рисунок 5), с некоторыми различиями в зависимости от сегмента сосудистого русла. В аорте старение вовлекает интиму и характеризуется снижением эластичности и диаметра [41], что способствует повышению систолического и пульсового давления и снижению податливости. Мышечные артерии, включая сонную и бедренную, подвергаются дилатации, причем утолщение средней оболочки является преобладающей причиной увеличения толщины комплекса интима-медиа [41].

Рисунок 4. Клеточные изменения сосудов при старении

(А) Интактная артерия. (В) Артерия при старении. Этот процесс характеризуется утолщением стенки сосудов (особенно субэндотелиального слоя), миграцией и инвазией клеток гладких мышц сосудов, отложением внеклеточного матрикса и фрагментацией эластина. Изменено с разрешения Xu и соавт. [41], лицензировано в соответствии с CC BY 4.0.

Рисунок 5. Механизмы старения сосудов и их отличия (и конечная эволюция) от артериосклеротических и атеросклеротических процессов

КПГ — конечный продукт гликирования; ФР — фактор роста; вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; ICAM — молекула межклеточной адгезии; ИЛ — интерлейкин; ММП — матричная металлопротеиназа; NO — оксид азота; окисл. ЛПНП — окисленный липопротеин низкой плотности; эритр. — эритроциты; СОД — супероксиддисмутаза; ФНО — фактор некроза опухоли; ст. сос.— старение сосудов; VCAM — молекула адгезии сосудистого эндотелия. Воспроизводится с разрешения Climie RE, Alastruey J, Mayer CC, et al. Vascular ageing: moving from bench towards bedside. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(11):1101-1117. doi: 10.1093/eurjpc/zwad028, лицензировано в соответствии с CC BY 4.0.

Два основных возрастных изменения влияют на сосудистую функцию: жесткость артерий (отражающая увеличение содержания фиброзной ткани с фрагментацией эластина) и эндотелиальная дисфункция. Ригидность преимущественно наблюдается в центральных, а не периферических артериях [42], что приводит к увеличению скорости распространения пульсовой волны [43] и лодыжечно-плечевого индекса, а также к повышению систолического и пульсового артериального давления. Повышенная скорость распространения волны в проксимальных сосудах приводит к более ранним отраженным волнам давления, что сопровождается увеличением центрального давления и повышением постнагрузки [44]. Меньшее соотношение периферического/центрального пульсового давления снижает усиление давления, оказывает влияние на периферическую перфузию и потенциально приводит к нарушению микроциркуляции [45]. Подобно жесткости артерий эндотелиальная дисфункция связана с факторами риска, но может возникать даже при их отсутствии по мере старения [46]. Хотя эта патология является признанным атерогенным триггерным фактором, другие последствия эндотелиальной дисфункции включают нарушения вазодилатации и сужения, рост сосудов, тромбоз и воспаление [47].

Различия по полу в возрастном ремоделировании сердечно-сосудистой системы

В таблице 1 описаны специфические для пола различия в структуре и ремоделировании сердца. Эти различия, вероятно, отражают различия влияния сердечно-сосудистых факторов риска и гормональных изменений до и после менопаузы. Мужчины более склонны к гипертрофии и фиброзу левого желудочка (ЛЖ), что часто приводит к эксцентрическому ремоделированию миокарда [18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50]. У женщин, как правило, развивается концентрическая гипертрофия ЛЖ и чаще проявляется диастолическая дисфункция [51, 52, 53]. Современные исследования подчеркивают различия в свойствах сосудов и клапанов в зависимости от пола, указывая на то, что у мужчин прогрессирующее повышение риска связанных с кальцификацией заболеваний аортального клапана и жесткости артерий наблюдается на протяжении всей жизни [54], в то время как женщины более склонны к изменениям митрального клапана, и у них отмечается ускоренное повышение жесткости артерий после менопаузы [52].

ИБС — ишемическая болезнь сердца; СНсФР — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса; СНнФР — сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса; ЛЖ — левый желудочек; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка.

Неинвазивные маркеры для отслеживания физиологического старения

Старение сердечно-сосудистой системы приводит к специфической картине ремоделирования и прогрессирующему снижению структуры и функции, которые могут быть выявлены с помощью методов визуализации сердечно-сосудистой системы, как показано в таблице 2.

Представлены ключевые маркеры визуализации, используемые для оценки траекторий старения сердца, включая массу миокарда, состав ткани, объемы и функции камер сердца, с примерами ссылок на конкретные возрастные изменения, воспроизведенные из соответствующих публикаций.

МРТС — сердечный магнитный резонанс; ВКО — внеклеточный объем; GCS — глобальная окружная деформация; GLS — глобальная продольная деформация; ЛП — левое предсердие; ФВЛП — фракция выброса левого предсердия; ОЛП — объем левого предсердия; ИОЛП — индекс объема левого предсердия; ИКДОЛЖ — индекс конечного диастолического объема левого желудочка; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ИМЛЖ — индекс массы левого желудочка; другие сокращения см. в таблице 1.

Миокард

Гипертрофия

Толщину стенки ЛЖ и общую массу миокарда можно количественно оценить с помощью эхокардиографии или магнитно-резонансной томографии сердца (МРТС). Хотя гипертрофия ЛЖ традиционно считалась признаком старения, долгосрочные исследования в настоящее время демонстрируют, что значительная доля возрастной гипертрофии связана с более высоким бременем сосудистых факторов риска у пожилых людей [55]. Эти наблюдения подтверждается исследованиями в популяциях здоровых лиц, в которых обнаружено, что у здоровых людей сохраняется относительно стабильная масса миокарда в возрасте от 20 до 70 лет [56, 57, 58, 59, 60]. Эти данные соответствуют нашему пониманию старения миокарда на клеточном уровне с истощением кардиомиоцитов и клеточной гипертрофией, что приводит либо к итоговому отсутствию изменений, либо к уменьшению измеренной массы миокарда. Тенденции старения миокарда у здоровых людей могут быть сходным образом прерваны при развитии транстиретинового амилоидоза, наиболее распространенного у пожилых людей, что, как правило, приводит к увеличению толщины стенки ЛЖ и расширению внеклеточного матрикса, определяемых с помощью МРТС или посредством амилоидных индикаторов [61].

Фиброз

Потеря кардиомиоцитов со старением сопровождается расширением внеклеточного матрикса и усилением фиброза [19], что приводит к жесткости и нарушению функции [62]. Только МРТС позволяет провести неинвазивную оценку характеристик ткани миокарда с использованием методов картирования и контрастного усиления. Старение сопровождается диффузным фиброзом миокарда, который может быть обнаружен по повышению плотности при нативном картировании T1 миокарда или путем количественной оценки внеклеточного объема [63]. Популяционные исследования демонстрируют прогностическое значение повышенной плотности миокарда в T1 даже у лиц без исходных ССЗ [64]. Также описан возрастной фиброз левого предсердия, хотя его количественная оценка не установлена, при этом он эффективнее выявляется с помощью суррогатных маркеров.

Уменьшение объемов желудочков

Объемы желудочков постепенно уменьшаются с возрастом [60]. Метод первой линии для количественной оценки объемных показателей — эхокардиография, но МРТС предлагает более точное определение границ эндокарда и визуализацию всего сердца. Это постепенное уменьшение объемов ЛЖ наряду с относительной стабильностью массы миокарда ЛЖ выражается в тенденции к концентрической модели ремоделирования ЛЖ по мере старения [58], особенно у женщин [52].

Систолическая и диастолическая функция

Архитектура миокарда ЛЖ представляет собой слоистую спираль из мышечных волокон, направленную по часовой стрелке и против часовой стрелки [65]. Такое строение обеспечивает сократительное действие, которое приводит к одновременному сужению, укорочению и скручиванию ЛЖ в систолу и расширению, удлинению и раскручиванию в диастолу [65]. Нарушение взаимодействия мышечных волокон приводит к нарушениям диастолической и систолической функции. Обнаружение и количественная оценка функции сердца и всех ее компонентов является сложной задачей, а интерпретация наблюдаемых тенденций требует глубокого понимания формы ЛЖ и сердечной механики.

С возрастом отмечается снижение диастолической функции желудочков из-за нарушения расслабления миокарда и повышения жесткости. Предполагается, что в этом процессе задействованы несколько механизмов, включая снижение фосфорилирования тропонина, изменение потоков Ca2+, жесткость желудочков стареющего миокарда и усиление фиброза, способствующие диастолической дисфункции [19]. Это связанное со старением снижение диастолической функции лучше всего обнаруживается при эхокардиографии с использованием комбинации суррогатных маркеров для выявления повышенного давления наполнения ЛЖ и их гемодинамических последствий [66].

Интерпретация тенденций систолической функции является более сложной задачей, поскольку недостаточность одного слоя мышечных волокон может быть компенсирована другим, создавая впечатление нормальной или даже превышающей норму глобальной систолической функции. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) является наиболее широко используемым показателем для количественной оценки функции сердца. Хотя определение ФВЛЖ полезно для выявления и прогнозирования сердечной недостаточности, данный показатель не фиксирует ранние гранулярные изменения мышечных волокон, связанные со старением [67]. Компенсационная адаптация радиального слоя мышечных волокон, тенденция к концентрическому ремоделированию и геометрические допущения при расчете ФВЛЖ приводят к тому, что она парадоксальным образом завышает функцию стареющего сердца [68]. Действительно, все больше данных из популяционных когорт демонстрируют связь превышающей норму ФВЛЖ с более высоким риском неблагоприятных исходов [69]. Исследования у здоровых людей свидетельствуют либо о незначительном изменении ФВЛЖ с возрастом, либо о небольшой тенденции к увеличению [60]. В качестве альтернативного показателя функции ЛЖ предложен глобальный индекс функции ЛЖ — отношение (×100) ударного объема ЛЖ к общему объему ЛЖ, причем последний определяется как сумма среднего объема ЛЖ и объема миокарда. Данный показатель включает в себя коррекцию структуры ЛЖ, тем самым устраняя некоторые ограничения ФВЛЖ, и, по-видимому, демонстрирует линейную связь со здоровьем. Целесообразность использования глобального индекса функции была продемонстрирована в больших популяционных выборках [70, 71].

Показатели деформации (или напряжения) позволяют количественно оценить укорочение миокарда и были предложены в качестве более чувствительных и точных показателей сократительной функции. Предполагается, что эти показатели могут предоставить информацию о функции на уровне волокон, позволяя обнаруживать незначительные изменения и отслеживать тенденции в сократительной функции. Деформацию можно оценить на глобальном или локальном уровне с помощью различных измерений, полученными для продольной, радиальной и окружной деформации, отражающей функцию различных слоев мышечных волокон. Эти данные является информативными, поскольку биологические исследования показали последовательную картину разрушения мышечных волокон, которая может быть обнаружена с помощью визуализации деформации [72]. Продольная деформация, возможно, является наиболее легкой для обнаружения заболевания на ранней стадии, независимо от гипертрофии ЛЖ, и варьирует в пределах уровней фракции выброса в значительно большей степени, что окружная деформация [73]. Продольный слой мышечных волокон был выделен в качестве первого слоя, в котором наблюдаются нарушения; это, как правило, сопровождается компенсаторным увеличением сократимости радиального слоя волокон, которая со временем также ухудшается. Деформацию можно оценить с помощью спекл-трекинг эхокардиографии [72] или специальных методов МРТС, включая мечение миокарда, визуализацию с кодированием деформации или отслеживание признаков [74]. Существуют значительные различия в результатах измерения деформации, полученных разными методами от разных поставщиков и даже при применении разных пакетов программного обеспечения одного и того же поставщика [75]. Учитывая эти проблемы, сообщество эхокардиографии установило общие стандарты для 2-мерной спекл-трекинг эхокардиографии [76]. Необходима разработка стандартизации данных о деформации, полученных методом МРТС для обеспечения универсальной сопоставимости метода.

Осевое вращение миокарда можно измерить с использованием методов на основе эхокардиографии и МРТС, сходных с таковыми для измерения деформации, с оценкой скручивающего и раскручивающего движения сердца при сокращении [77]. Хотя осевое вращение было предложено в качестве потенц��ального раннего индикатора функции сердца, описания его связи со здоровьем и заболеваниями ограничены [77]. Для определения его клинической значимости в целях отслеживания старения сердечно-сосудистой системы требуется более тщательное изучение этого показателя.

Объемы и функция левого предсердия

Эхокардиография и МРТС являются основными методами для наблюдения за изменениями диаметра предсердий при старении. По мере старения отмечается увеличение объемных размеров и ухудшение функции левого предсердия [78]. Особенно страдают резервуарные и проводящие функции [79]. Использование деформации предсердий потенциально может предложить более точный подход к обнаружению связанных с возрастом нарушений функции предсердий, а также диастолической функции ЛЖ [80].

Строение и функция правого предсердия

В нескольких исследованиях наблюдались возрастные изменения морфологии правого предсердия (ПП) и характеристик притока крови. При старении происходит смещение оси полых вен, при этом выходы верхней и нижней полых вен обращены друг к другу у молодых субъектов, а у пожилых субъектов происходит латерализация [81]. Такое смещение оси полых вен может повлиять на характер кровотока в ПП. У более молодых субъектов кровоток в ПП обычно представляет собой вращающуюся по часовой стрелке спираль без признаков турбулентности. Однако у пожилых субъектов это вращение может отсутствовать, а турбулентность отмечается значительно чаще [81]. Кроме того, средний и пиковый систолический кровоток в полых венах уменьшается с возрастом [81]. Кроме того, наблюдалось прогрессирующее расширение ПП и увеличение сферичности у пациентов с пароксизмальной и персистирующей фибрилляцией предсердий по сравнению со здоровыми добровольцами [82].

Структура и функция клапана

В отношении старения клапанов обычно оценивают несколько ключевых биомаркеров визуализации с использованием неинвазивных методов визуализации, таких как эхокардиография [83], МРТС и компьютерная томография сердца (КТС). Ниже описаны пять ключевых биомаркеров визуализации старения клапанов.

Утолщение клапана

Эхокардиография [84], МРТС [85] и КТС [86] позволяют обнаруживать и количественно оценивать утолщение створок клапанов. Потеря эластичности делает клапаны неспособными справляться с повышенной гемодинамической нагрузкой, и это в конечном итоге приводит к несостоятельности клапана и/или стенозу (рисунок 6).

Рисунок 6. Мультимодальная визуализация при аортальном стенозе: поражение, связанное с возрастом

A, B) Бесконтрастная компьютерная томография у 75-летнего мужчины демонстрирует значительную кальцификацию аортального клапана, что согласуется по меньшей мере с умеренным аортальным стенозом. (C, D) Максимальная трансклапанная скорость четырехмерного потока при магнитно-резонансной томографии составила 2,7 м/с, что соответствует умеренному аортальному стенозу. (E, F) Четырехмерные линии течения в аорте на пике систолы, демонстрирующие образование вихря вблизи внутренней кривизны корня аорты и приводящие к потере проводящей функции аортального канала из-за ретроградного потока (F).

Кальцификация

Кальцификация является ключевым признаком старения клапанов и может быть визуализирована с помощью эхокардиографии и КТС. Отложения кальция накапливаются на створках клапана, в результате чего они становятся ригидными. Степень кальцификации, которая может быть количественно оценена по КТС с использованием индекса кальцификации Агатстона, является критическим маркером тяжести клапанного поражения [87].

Изменения потока

Связанное со старением утолщение и сращение клапанов может привести к изменениям потока через клапаны. Совсем недавно было показано, что изменения потока в аорте связаны со старением и физической нагрузкой [88]. Важно отметить, что изменения потока, а именно увеличение турбулентного колебательного потока на уровне створок клапана, связаны с усилением воспаления и активацией интерстициальных клеток, что приводит к кальцификации [29]. Эксцентриситет потока в восходящей аорте, измеряемый смещением потока во время систолы, увеличивается с возрастом (R = 0,69, p < 0,001) [88]. Кроме того, увеличение смещения потока в восходящей аорте также независимо связано с уменьшением пикового потребления кислорода (R = –0,302, p < 0,0001), поскольку это приводит к более турбулентному потоку и потере энергии, что делает функционирование сердечно-сосудистой системы еще более неэффективным.

Стеноз клапана

Стеноз клапана является результатом прогрессирующего утолщения и кальцификации клапана. Это создает препятствие кровотоку, что приводит к ускорению кровотока через стенозированный отдел. Эхокардиография [89], МРТС [90] и КТС позволяют оценить степень открытия клапана и градиент давления на клапане, предоставляя информацию о тяжести стеноза. Изменения миокарда, связанные с повышенной нагрузкой на желудочек, также могут быть оценены с помощью методов МРТС с картированием ткани [91].

Клапанная регургитация

При прогрессирующем фиброзе и потере клеточной плотности, связанной со старением, клапаны становятся склонными к ограничению подвижности и разрыву створок. Это приводит к возрастной несостоятельности клапанов, сопровождающейся регургитацией. Эхокардиография и МРТС по-прежнему являются двумя основными методами визуализации для оценки степени клапанной регургитации. В недавних исследованиях подчеркивается новая прогностическая роль количественной оценки клапанной регургитации методом МРТС и связанных с ней физиологических неблагоприятных адаптаций ЛЖ [92].

Сосудистая система

Мультимодальная визуализация играет ключевую роль в характеристике старения сосудов, демонстрируя связанные структурные, геометрические и функциональные особенности, а также фенотипы, которые могут быть определены с помощью визуализации, что служит для улучшения нашего понимания механизмов, лежащих в основе старения сосудов (таблица 3).

КТС — компьютерная томография сердца; МРТС — магнитно-резонансная томография сердца.

С возрастом артерии становятся более жесткими из-за распада эластина и накопления коллагена в их стенках [93, 94]. Для оценки жесткости крупных артерий используют множество показателей, что отчасти обусловлено огромным разнообразием устройств [95]. Тот факт, что ни один из показателей не был включен в рутинную клиническую практику, свидетельствует о существенных технических проблемах таких измерений, не в последнюю очередь потому, что на жесткость влияет артериальное давление. Визуализирующие методики являются приемлемой альтернативой методам на основе датчиков и манжет, которые могут быть неудобными в применении. В целом, методы визуализации (в основном МРТС, но также и ультразвуковые методики) позволяют измерять распространение пульсовой волны в аорте или от сонной до бедренной артерии. Оценку центральных и периферических артерии можно провести с помощью визуализации деформации, возникающей в результате артериальной пульсовой волны, или эластографии сдвиговой волны от внутренних или внешних стимулов. Эти параметры не обязательно согласуются; например, эластографию сдвиговой волны можно выполнять в течение коротких интервалов времени, что позволяет произвести расчеты в течение одной фазы сердечного цикла (например, диастолы), тогда как показатели, основанные на растяжимости, используют весь цикл (и могут, например, быть скорректированы на пульсовое давление). На рисунке 7 показано влияние возраста на жесткость сонной артерии (измеренную как модуль упругости Петерсона), оцененную с помощью автоматизированного отслеживания границы между средней оболочкой и адвентицией с помощью ультразвуковой визуализации [96]. Медиана результата измерения увеличивалась в 2,2 раза у мужчин и в 2,5 раза у женщин в период между третьим и седьмым десятилетиями, причем у 5% населения это увеличение было еще более чем в два раза выше. Аналогичные изменения описаны для индекса бета-жесткости, с меньшими изменениями (в 1,5 раза) для скорости распространения пульсовой волны.

Рисунок 7. Жесткость сонных артерий, стратифицированная по возрасту и полу, оцениваемая по отслеживанию стенок ультразвуковым методом

На этом рисунке показано влияние возраста на жесткость сонной артерии (измеренную как модуль упругости Петерсона), оцененную с помощью автоматизированного отслеживания границы между средней оболочкой и адвентицией ультразвуковым методом. Цвета отражают медианное значение (черный), верхнюю и нижнюю границы (z-значение 1 и 2, зеленый и красный). Эпсилон сонной артерии отображается как медиана ± z-значение отдельно для мужчин и женщин. Воспроизведено с разрешения Uejima et al. [96], лицензировано в соответствии с CC BY 4.0.

Интима и средняя оболочка артерий утолщаются по мере старения, этот процесс ускоряется при артериальной гипертензии и атеросклерозе. Утолщение сосудистой стенки может быть измерено с помощью ультразвукового исследования сосудов, в частности, путем определения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии [97]. У лиц пожилого возраста отмечается увеличение количества бляшек и изменение их характеристик с более выраженной кальцификацией и отрицательным ремоделированием. Изменения характеристик бляшек, уязвимости и атеромы могут быть визуализированы с помощью КТС и методов внутрисосудистой визуализации, таких как внутрисосудистое ультразвуковое исследование и оптическая когерентная томография [98].

Кальцификация — это процесс, посредством которого в стенках артерий образуются отложения кальция, способствующие жесткости артерий. Этот процесс прогрессирует с возрастом [99, 100]. Количество кальция в коронарных артериях, измеренное по коронарному кальциевому индексу, тесно связано с количеством имеющихся бляшек [101]. Более высокие значения указывают на большее количество бляшек, что, в свою очередь, сопровождается повышенным риском нежелательных сердечно-сосудистых явлений. Показано, что кальциевый индекс может использоваться для прогнозирования сосудистого возраста в группах риска [102].

Электрокардиография

Прогрессирующие возрастные изменения проводимости могут быть зафиксированы методом электрокардиографии (ЭКГ) и известны уже в течение многих десятилетий. Частота этих изменений различается в зависимости от пола и этнической принадлежности [103, 104]. В последнее время растет интерес к применению методов искусственного интеллекта (ИИ) для выявления незначительных изменений ЭКГ, связанных со старением, которые могут быть использованы в качестве дополнения к кардиовизуализации. Модели глубокого обучения были успешно обучены для оценки хронологического возраста по ЭКГ, и разница между электрокардиографически прогнозируемым возрастом с применением ИИ и хронологическим возрастом («дельта-возраст»), по-видимому, является хорошим маркером биологического старения [105, 106, 107]. Электрокардиографически прогнозируемый возраст с использованием ИИ, превышающий хронологический возраст, связан с низкой ФВЛЖ, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, инсультом, фибрилляцией предсердий и смертностью [105, 106, 107]. Эти показатели могут дополнять данные визуализирующих исследований сердца для оценки биологического возраста.

Роль «больших данных» в понимании старения

Подходы к оценке биологического возраста сердца на основе использования больших данных

В последние десятилетия появляются все больше крупномасштабных биобанков с глубоким фенотипированием, включая высокоэффективное молекулярное профилирование, мультиорганную визуализацию и связь с медицинской документацией, стимулирующие исследования «больших данных» в здравоохранении. Среди них все больший интерес вызывает оценка биологического возраста.

Биологический возраст может быть оценен с использованием биомаркеров структуры и функции на уровне органов или всего организма, включая клеточные, визуализирующие, физиологические и биохимические показатели, с их индивидуальными преимуществами и ограничениями [108]. Чаще всего биологический возраст оценивается с использованием моделей регрессии или машинного обучения, которые принимают биомаркеры в качестве входных данных и хронологический возраст в качестве выходной переменной. Затем «возрастная разница» (или дельта) рассчитывается путем вычитания хронологического из биологического возраста, рассчитанного с помощью модели. Таким образом, положительная возрастная разница отражает биологический возраст, который превышает хронологический возраст, и указывает на патологическое старение. Также показатель возрастной разницы может быть использован в качестве целевого фенотипа в исследованиях ассоциаций по всему геному или по всему феному для выявления факторов, которые влияют на более или менее выраженное биологическое старение.

Любой биомаркер (или комбинация биомаркеров) с достаточным объемом и сложностью может быть использован для обучения моделей оценки возраста. В кардиологии большой объем данных сердечно-сосудистой визуализации и ЭКГ использовался в качестве предикторов для моделей оценки биологического возраста.

В исследовании почти 40 000 участников британского биобанка Shah et al. [109] использовали методы машинного обучения для оценки биологического возраста сердца с помощью показателей структуры и функции сердечно-сосудистой системы, полученных на основе МРТС, и признаков ЭКГ, используемых в качестве предикторов модели. Оценка связей с показателем возрастной разницы, полученной из этой модели, выявила экологические и генетические воздействия, связанные с более выраженным биологическим старением сердца.

Аналогичные модели были разработаны с использованием только данных ЭКГ, и показано, что разница в возрасте сердца, полученная из моделей оценки возраста сердца на основе ЭКГ, статистически значимо связана с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [110].

В других исследованиях, основанных на изображениях МРТС [111] и ультразвукового исследования сонной артерии [112] (а не производные фенотипы) в качестве входных данных модели для оценки биологического возраста сердца, использовали карты истощения для понимания дифференциальных закономерностей старения по структурам сердца, на основании которых была построена модель. Возрастная разница для сердца и сосудов, рассчитанная на основе этих моделей, аналогичным образом использовалась для оценки генетических и негенетических коррелятов биологического возраста.

Биологический возраст сердца также можно оценить с использованием новых маркеров визуализации. МРТС-радиомика представляет собой метод анализа изображений, который может использоваться для получения высокодетализированной количественной информации о геометрии желудочков и миокарда и характере тканей миокарда с использованием информации на уровне пикселей из существующих изображений МРТС [113]. Все больше данных подтверждают обоснованность и потенциальную клиническую пользу МРТС-радиомики для более эффективного выявления заболеваний и прогнозирования исходов [114, 115, 116]. В ранее выполненном исследовании продемонстрировано четкое изменение характеристик МРТС-радиомики с возрастом. У здоровых людей увеличение возраста было связано с характеристиками радиомики, указывающими (в среднем) на меньшие размеры и менее сферическую форму ЛЖ и большую вариабельность интенсивности сигнала миокарда [117]. Оценки биологического возраста сердца, разработанные с использованием МРТС-радиомики, оказались полезными при обнаружении воздействия факторов внешней среды, которые приводят к преждевременному биологическому старению сердца, при этом ожирение и неблагоприятный липидный спектр сыворотке крови определены как доминирующие факторы [118, 119].

Метилирование ДНК

Подобно возрасту сердца, профили метилирования ДНК в масштабах всего генома могут быть использованы для построения эпигенетических часов с использованием машинного обучения [120]. Повышенное эпигенетическое возрастное ускорение связано с такой патологией, как злокачественные новообразования, деменция, сердечно-сосудистые заболевания и смертность [121]. Установлено, что эпигенетическое возрастное ускорение связано с известными компонентами сердечно-сосудистого здоровья, такими как диета [122, 123] и индекс массы тела [123, 124], в то время как более низкое эпигенетическое возрастное ускорение связано с улучшением сердечно-сосудистого здоровья [125, 126] и снижением сердечно-сосудистой смертности [127, 128]. Установлено, что наличие и степень субклинического атеросклероза (количественно определяемого с помощью различных методов визуализации) связаны со значительным ускорением эпигенетического возраста у здоровых субъектов [129].

Длина теломер

Теломеры представляют собой нуклеопротеиновые комплексы, которые обеспечивают целостность хромосом при последующих делениях клеток. Деление соматических клеток приводит к укорочению теломер с увеличением возраста, вызывая клеточное старение. Длина теломер лейкоцитов (ДТЛ) является показателем биологического возраста, который коррелирует с длиной теломер в других тканях [130]. Возрастное укорочение ДТЛ зависит от генетики [131] и окружающей среды [7, 132]. Меньшая ДТЛ связана с повышенным риском развития ишемической болезни сердца [133, 134, 135] и сердечной недостаточности [136], а также описана причинно-следственная связь с атерогенезом [137] и неблагоприятным ремоделированием ЛЖ [26].

Клональный гемопоэз неопределенного потенциала

Недавний анализ данных популяционного секвенирования следующего поколения показал, что примерно у около 10 % индивидуумов в возрасте > 70 лет обнаруживаются субклинические предлейкемические мутации в циркулирующих клетках крови [138, 139]. Это состояние, называемое клональным гемопоэзом с неопределенным потенциалом (КГНП), часто обусловлено генами, участвующими в эпигенетической регуляции, включая ДНК-метилтрансферазу 3 альфа, тетраметилцитозиндиоксигеназу 2 и регулятор транскрипции ASXL 1. Наблюдательные и экспериментальные данные подтверждают, что КГНП является независимым фактором риска, связанным со старением, для атеросклеротических ССЗ [140, 141, 142, 143, 144] и сердечной недостаточности [145, 146] с различными рисками и механизмами в зависимости от генов-драйверов [140, 145]. Все больше данных указывают на роль фиброза миокарда и воспалительной дисрегуляции в сердечно-сосудистом риске, связанном с КГНП [141, 144, 147].

Протеомика и омика

Белки и метаболиты играют решающую роль в преобразовании генетической информации в наблюдаемые фенотипы [148]. На старение протеома влияют различные факторы, включая трансляцию белка, посттрансляционные модификации, агрегацию и деградацию. Пути ключевых белков (например, регуляция инсулиноподобного фактора роста или передача сигналов, индуцируемых гипоксией) демонстрируют специфические паттерны старения и, следовательно, могут служить маркерами для отслеживания возрастных изменений [148]. Хотя некоторые идентифицированные пути могут играть важную роль в старении сердца, протеомные сигнатуры, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, описаны недостаточно [149, 150]. Определяя специфические молекулярные изменения, протеомика помогает разрабатывать таргетные методы лечения, такие как сенолитики, целью которых является избирательная ликвидация стареющих клеток и продление здоровой жизни [151]. Успехи в типировании амилоида и последующие улучшения в терапии являются примерами того, как протеомика может способствовать развитию таргетной терапии в будущем [152].

Выводы и будущие направления

Содействие здоровому старению сердечно-сосудистой системы является глобальным приоритетом общественного здравоохранения. Биологическое старение способствует физиологическому снижению функций во многих системах органов, что приводит к предрасположенности к возрастным заболеваниям. Различные проявления старения сердечно-сосудистой системы могут быть обнаружены с использованием визуализации и других неинвазивных методов. Эти методы могут применяться для лучшего понимания тенденций здорового биологического старения и выявления отклонений от этой тенденции. Сердечно-сосудистая визуализация и другие производные биомаркеры могут быть использованы в математических методах для оценки биологического возраста сердца. С помощью этих моделей можно исследовать генетические и экологические детерминанты старения и расшифровать фенотипические изменения, связанные со старением. Оценки, полученные с помощью этих методов, различаются в зависимости от популяций, на которых обучаются модели, используемых предикторных переменных и конкретных методов моделирования. Разработка стандартов для методов и регистрации данных являются важными следующими направлениями для обеспечения взаимной сопоставимости и качества исследований в этой области. Клиническая значимость показателей «дельта-возраста» (вне исследований) не установлена, и в будущем необходимо учитывать возрастающую прогностическую ценность оценок биологического возраста по хронологическому возрасту и легко доступной демографической информации. Ожидается, что оценка биологического возраста будет областью высокой активности в ближайшие годы ввиду легкой доступности подходящих наборов данных и вычислительных средств для анализа, а также необходимости лучшего понимания процессов старения. Мультимодальная визуализация сердечно-сосудистой системы будет играть ключевую роль в расширении знаний о форме и функции стареющего сердца и в разработке стратегий содействия здоровому старению сердечно-сосудистой системы в популяции и на индивидуальном уровне.

Список литературы

1 Ageing
United Nations
https://www.un.org/en/global-issues/ageing, Accessed 27th Sep 2023
2 A. Salih, T. Nichols, L. Szabo, et al.
Conceptual overview of biological age estimation
Aging Dis, 14 (2023), p. 583
3 A.Y. Chang, V.F. Skirbekk, S. Tyrovolas, et al.
Measuring population ageing: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2017
Lancet Public Health, 4 (2019), pp. e159-e167
4 M. Khajeh, A.R. Oveisi, A. Barkhordar, et al.
Co-Fe-layered double hydroxide decorated amino-functionalized zirconium terephthalate metal-organic framework for removal of organic dyes from water samples
Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc, 234 (2020), Article 118270
5 J.S. Harrington, S.W. Ryter, M. Plataki, et al.
Mitochondria in health, disease, and aging
Physiol Rev, 103 (2023), pp. 2349-2422
6 A.R. Brooks-Wilson
Genetics of healthy aging and longevity
Hum Genet, 132 (2013), pp. 1323-1338
7 M. Campisi, G. Mastrangelo, D. Mielżyńska-Švach, et al.
The effect of high polycyclic aromatic hydrocarbon exposure on biological aging indicators
Environ Health, 22 (2023), p. 27
8 Y. Lu, B. Brommer, X. Tian, et al.
Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision
Nature, 588 (2020), pp. 124-129
9 J.H. Yang, C.A. Petty, T. Dixon-McDougall, et al.
Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging
Aging, 15 (2023), pp. 5966-5989
10 E.W. Flanagan, J. Most, J.T. Mey, et al.
Calorie restriction and aging in humans
Annu Rev Nutr, 40 (2020), pp. 105-133
11 Pavanello, Campisi, Tona, et al.
Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age
Int J Environ Res Public Health, 16 (2019), p. 3074
12 M.T. Buckley, E.D. Sun, B.M. George, et al.
Cell-type-specific aging clocks to quantify aging and rejuvenation in neurogenic regions of the brain
Nat Aging, 3 (2023), pp. 121-137
13 Li X, Cao X, Zhang J, et al. Accelerated aging mediates the associations of unhealthy lifestyles with cardiovascular disease, cancer, and mortality: two large prospective cohort studies. Preprint. medRxiv. Posted online May 19, 2022. https://doi.org/10.1101/2022.05.18.22275184
14 T. Fulop, A. Larbi, G. Dupuis, et al.
Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes?
Front Immunol, 8 (2017), p. 1960
15 C. Franceschi, P. Garagnani, C. Morsiani, et al.
The continuum of aging and age-related diseases: common mechanisms but different rates
Front Med (Lausanne), 5 (2018), p. 61
16 S.T. Skou, F.S. Mair, M. Fortin, et al.
Multimorbidity
Nat Rev Dis Primers, 8 (2022), p. 48
17 M. Abdellatif, P.P. Rainer, S. Sedej, et al.
Hallmarks of cardiovascular ageing
Nat Rev Cardiol, 20 (2023), pp. 754-777
18 G. Guideri, R. Ricci, G. Olivetti
Myocyte cell loss and myocyte hypertrophy in the aging rat heart
J Am Coll Cardiol, 8 (1986), pp. 1441-1448
19 W.C. Roberts
The aging heart
Mayo Clin Proc, 63 (1988), pp. 205-206
20 X. Tang, P.-H. Li, H.-Z. Chen
Cardiomyocyte senescence and cellular communications within myocardial microenvironments
Front Endocrinol (Lausanne), 11 (2020), p. 280
21 A. Shirakabe, Y. Ikeda, S. Sciarretta, et al.
Aging and autophagy in the heart
Circ Res, 118 (2016), pp. 1563-1576
22 C. López-Otín, M.A. Blasco, L. Partridge, et al.
The hallmarks of aging
Cell, 153 (2013), p. 1194
23 Y. Aman, T. Schmauck-Medina, M. Hansen, et al.
Autophagy in healthy aging and disease
Nat Aging, 1 (2021), pp. 634-650
24 J. Moslehi, R.A. Depinho, E. Sahin
Telomeres and mitochondria in the aging heart
Circ Res, 110 (2012), pp. 1226-1237
25 M.S. Chen, R.T. Lee, J.C. Garbern
Senescence mechanisms and targets in the heart
Cardiovasc Res, 118 (2022), pp. 1173-1187
26 A.M. Salih, I.B. Galazzo, G. Menegaz, et al.
Leukocyte telomere length and cardiac structure and function: a Mendelian randomization study
J Am Heart Assoc, 13 (2024), Article e032708
27 L.J. Anstine, C. Bobba, S. Ghadiali, et al.
Growth and maturation of heart valves leads to changes in endothelial cell distribution, impaired function, decreased metabolism and reduced cell proliferation
J Mol Cell Cardiol, 100 (2016), pp. 72-82
28 T. Gumpangseth, S. Lekawanvijit, P. Mahakkanukrauh
Histological assessment of the human heart valves and its relationship with age
Anat Cell Biol, 53 (2020), pp. 262-271
29 C.-P.D. Hsu, A. Tchir, A. Mirza, et al.
Valve endothelial cell exposure to high levels of flow oscillations exacerbates valve interstitial cell calcification
Bioengineering, 9 (2022), p. 393
30 P. Andell, X. Li, A. Martinsson, et al.
Epidemiology of valvular heart disease in a Swedish nationwide hospital-based register study
Heart, 103 (2017), pp. 1696-1703
31 M. Moghtadaei, H.J. Jansen, M. Mackasey, et al.
The impacts of age and frailty on heart rate and sinoatrial node function
J Physiol, 594 (2016), pp. 7105-7126
32 S.A. Jones, M.K. Lancaster, M.R. Boyett
Ageing-related changes of connexins and conduction within the sinoatrial node
J Physiol, 560 (2004), pp. 429-437
33 E.D. Larson, J.R.S. Clair, W.A. Sumner, et al.
Depressed pacemaker activity of sinoatrial node myocytes contributes to the age-dependent decline in maximum heart rate
Proc Natl Acad Sci U S A, 110 (2013), pp. 18011-18016
34 S.A. Jones, M.R. Boyett, M.K. Lancaster
Declining into failure
Circulation, 115 (2007), pp. 1183-1190
35 P.N. Jensen, N.N. Gronroos, L.Y. Chen, et al.
Incidence of and risk factors for sick sinus syndrome in the general population
J Am Coll Cardiol, 64 (2014), pp. 531-538
36 C.-T. Kuo, J.-M. Wu, K.-H. Lin, et al.
The effects of aging on AV nodal recovery properties
Pacing Clin Electrophysiol, 24 (2001), pp. 194-198
37 Y. Saeed, I.P. Temple, Z. Borbas, et al.
Structural and functional remodeling of the atrioventricular node with aging in rats: the role of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated and ryanodine 2 channels
Heart Rhythm, 15 (2018), pp. 752-760
38 I. Shiraishi, T. Takamatsu, T. Minamikawa, et al.
Quantitative histological analysis of the human sinoatrial node during growth and aging
Circulation, 85 (1992), pp. 2176-2184
39 M.R. Rosen, R.F. Reder, A.J. Hordof, et al.
Age-related changes in Purkinje fiber action potentials of adult dogs
Circ Res, 43 (1978), pp. 931-938
40 P.J. Bradshaw, P. Stobie, M.W. Knuiman, et al.
Trends in the incidence and prevalence of cardiac pacemaker insertions in an ageing population
Open Heart, 1 (2014), Article e000177
41 X. Xu, B. Wang, C. Ren, et al.
Age-related impairment of vascular structure and functions
Aging Dis, 8 (2017), pp. 590-610
42 G.F. Mitchell, H. Parise, E.J. Benjamin, et al.
Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women: the Framingham Heart Study
Hypertension, 43 (2004), pp. 1239-1245
43 M. AlGhatrif, J.B. Strait, C.H. Morrell, et al.
Longitudinal trajectories of arterial stiffness and the role of blood pressure: the Baltimore Longitudinal Study of Aging
Hypertension, 62 (2013), pp. 934-941
44 M.F. O’Rourke, M.E. Safar
Relationship between aortic stiffening and microvascular disease in brain and kidney: cause and logic of therapy
Hypertension, 46 (2005), pp. 200-204
45 J. Hashimoto, S. Ito
Pulse pressure amplification, arterial stiffness, and peripheral wave reflection determine pulsatile flow waveform of the femoral artery
Hypertension, 56 (2010), pp. 926-933
46 M.D. Herrera, C. Mingorance, R. Rodríguez-Rodríguez, et al.
Endothelial dysfunction and aging: an update
Ageing Res Rev, 9 (2010), pp. 142-152
47 M.A. Gimbrone, G. García-Cardeña
Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis
Circ Res, 118 (2016), pp. 620-636
48 E.L. Kessler, M.R. Rivaud, M.A. Vos, et al.
Sex-specific influence on cardiac structural remodeling and therapy in cardiovascular disease
Biol Sex Differ, 10 (2019), p. 7
49 O. Chehab, M. Shabani, V. Varadarajan, et al.
Endogenous sex hormone levels and myocardial fibrosis in men and postmenopausal women
JACC: Adv, 2 (2023), Article 100320
50 J. Svartberg, D. von Mühlen, H. Schirmer, et al.
Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromsø Study
Eur J Endocrinol, 150 (2004), pp. 65-71
51 A. Arata, F. Ricci, M.Y. Khanji, et al.
Sex differences in heart failure: what do we know?
J Cardiovasc Dev Dis, 10 (2023), p. 277
52 H. Ji, A.C. Kwan, M.T. Chen, et al.
Sex differences in myocardial and vascular aging
Circ Res, 130 (2022), pp. 566-577
53 A. Oneglia, M.D. Nelson, C.N.B. Merz
Sex differences in cardiovascular aging and heart failure
Curr Heart Fail Rep, 17 (2020), pp. 409-423
54 V.A. Myasoedova, A. Di Minno, P. Songia, et al.
Sex-specific differences in age-related aortic valve calcium load: a systematic review and meta-analysis
Ageing Res Rev, 61 (2020), Article 101077
55 W. Lieb, V. Xanthakis, L.M. Sullivan, et al.
Longitudinal tracking of left ventricular mass over the adult life course: clinical correlates of short- and long-term change in the Framingham Offspring Study
Circulation, 119 (2009), pp. 3085-3092
56 K. Yoneyama, B.A. Venkatesh, D.A. Bluemke, et al.
Cardiovascular magnetic resonance in an adult human population: serial observations from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
J Cardiovasc Magn Reson, 19 (2017), p. 52
57 N. Kawel-Boehm, S.J. Hetzel, B. Ambale-Venkatesh, et al.
Reference ranges (“normal values”) for cardiovascular magnetic resonance (CMR) in adults and children: 2020 update
J Cardiovasc Magn Reson, 22 (2020), p. 87
58 J.M. Luu, C. Gebhard, C. Ramasundarahettige, et al.
Normal sex and age-specific parameters in a multi-ethnic population: a cardiovascular magnetic resonance study of the Canadian Alliance for Healthy Hearts and Minds cohort
J Cardiovasc Magn Reson, 24 (2022), p. 2
59 S.E. Petersen, N. Aung, M.M. Sanghvi, et al.
Reference ranges for cardiac structure and function using cardiovascular magnetic resonance (CMR) in Caucasians from the UK Biobank population cohort
J Cardiovasc Magn Reson, 19 (2017), p. 18
60 Z. Raisi-Estabragh, A.A.M. Kenawy, N. Aung, et al.
Variation in left ventricular cardiac magnetic resonance normal reference ranges: systematic review and meta-analysis
Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 22 (2021), pp. 494-504
61 S. Dorbala, S. Cuddy, R.H. Falk
How to image cardiac amyloidosis: a practical approach
J Am Coll Cardiol Img, 13 (2020), pp. 1368-1383
62 P. Kong, P. Christia, N.G. Frangogiannis
The pathogenesis of cardiac fibrosis
Cell Mol Life Sci, 71 (2014), pp. 549-574
63 S.K. Piechnik, V.M. Ferreira, A.J. Lewandowski, et al.
Normal variation of magnetic resonance T1 relaxation times in the human population at 1.5 T using ShMOLLI
J Cardiovasc Magn Reson, 15 (2013), p. 13
64 Z. Raisi-Estabragh, C. McCracken, E. Hann, et al.
Incident clinical and mortality associations of myocardial native T1 in the UK Biobank
J Am Coll Cardiol Img, 16 (2023), pp. 450-460
65 G. Buckberg, J.I.E. Hoffman, A. Mahajan, et al.
Cardiac mechanics revisited
Circulation, 118 (2008), pp. 2571-2587
66 M. Obokata, Y.N.V. Reddy, B.A. Borlaug
Diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction: understanding mechanisms by using noninvasive methods
J Am Coll Cardiol Img, 13 (2020), pp. 245-257
67 T.H. Marwick
Ejection fraction pros and cons
J Am Coll Cardiol, 72 (2018), pp. 2360-2379
68 M. Cikes, S.D. Solomon
Beyond ejection fraction: An integrative approach for assessment of cardiac structure and function in heart failure
Eur Heart J, 37 (2016), pp. 1642-1650
69 S. Shah, M.W. Segar, N. Kondamudi, et al.
Supranormal left ventricular ejection fraction, stroke volume, and cardiovascular risk: findings from population-based cohort studies
J Am Coll Cardiol HF, 10 (2022), pp. 583-594
70 N. Mewton, A. Opdahl, E.-Y. Choi, et al.
Left ventricular global function index by magnetic resonance imaging—a novel marker for assessment of cardiac performance for the prediction of cardiovascular events: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
Hypertension, 61 (2013), pp. 770-778
71 Z. Raisi-Estabragh, C. McCracken, D. Condurache, et al.
Left atrial structure and function are associated with cardiovascular outcomes independent of left ventricular measures: a UK Biobank CMR study
Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 23 (9) (2022), pp. 1191-1200
72 P.P. Sengupta, V.K. Krishnamoorthy, J. Korinek, et al.
Left ventricular form and function revisited: applied translational science to cardiovascular ultrasound imaging
J Am Soc Echocardiogr, 20 (2007), pp. 539-551
73 T.M. Stokke, N.E. Hasselberg, M.K. Smedsrud, et al.
Geometry as a confounder when assessing ventricular systolic function: comparison between ejection fraction and strain
J Am Coll Cardiol, 70 (2017), pp. 942-954
74 P.S. Rajiah, K. Kalisz, J. Broncano, et al.
Myocardial strain evaluation with cardiovascular MRI: physics, principles, and clinical applications
Radiographics, 42 (2022), pp. 968-990
75 M. Dobrovie, M. Barreiro-Pérez, D. Curione, et al.
Inter-vendor reproducibility and accuracy of segmental left ventricular strain measurements using CMR feature tracking
Eur Radiol, 29 (2019), pp. 6846-6857
76 J.-U. Voigt, G. Pedrizzetti, P. Lysyansky, et al.
Definitions for a common standard for 2D speckle tracking echocardiography: consensus document of the EACVI/ASE/Industry Task Force to Standardize Deformation Imaging
Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 16 (2015), pp. 1-11
77 I.K. Rüssel, M.J.W. Götte, J.G. Bronzwaer, et al.
Left ventricular torsion: an expanding role in the analysis of myocardial dysfunction
J Am Coll Cardiol Img, 2 (2009), pp. 648-655
78 D.D. McManus, V. Xanthakis, L.M. Sullivan, et al.
Longitudinal tracking of left atrial diameter over the adult life course: clinical correlates in the community
Circulation, 121 (2010), pp. 667-674
79 K. Nakanishi, M. Daimon
Aging and myocardial strain
J Med Ultrason (2001), 49 (2022), pp. 53-60
80 R. Abou, M. Leung, A.M. Tonsbeek, et al.
Effect of aging on left atrial compliance and electromechanical properties in subjects without structural heart disease
Am J Cardiol, 120 (2017), pp. 140-147
81 T. Wehrum, T. Lodemann, P. Hagenlocher, et al.
Age-related changes of right atrial morphology and inflow pattern assessed using 4D flow cardiovascular magnetic resonance: results of a population-based study
J Cardiovasc Magn Reson, 20 (2018), p. 38
82 C. Gunturiz-Beltrán, M. Nuñez-Garcia, T.F. Althoff, et al.
Progressive and simultaneous right and left atrial remodeling uncovered by a comprehensive magnetic resonance assessment in atrial fibrillation
J Am Heart Assoc, 11 (2022), Article e026028
83 N. D’Elia, S. Gall, E. Potter, et al.
Echocardiographic detection of heart valve disease in a community cohort of asymptomatic Australians > 65 years with cardiovascular risk factors
Int J Cardiol, 373 (2023), pp. 107-109
84 N.G. Pandian, J.K. Kim, J.A. Arias-Godinez, et al.
Recommendations for the use of echocardiography in the evaluation of rheumatic heart disease: a report from the American Society of Echocardiography
J Am Soc Echocardiogr, 36 (2023), pp. 3-28
85 S.G. Myerson
CMR in evaluating valvular heart disease: diagnosis, severity, and outcomes
J Am Coll Cardiol Img, 14 (2021), pp. 2020-2032
86 H.N. Rashid, M. Michail, J. Ramnarain, et al.
The impact of hypo-attenuated leaflet thickening on haemodynamic valve deterioration following transcatheter aortic valve replacement
J Cardiovasc Comput Tomogr, 16 (2022), pp. 168-173
87 C.M. Otto, R.A. Nishimura, R.O. Bonow, et al.
2020 ACC/AHA guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines
J Am Coll Cardiol, 77 (2021), pp. e25-e197
88 X. Zhao, P. Garg, H. Assadi, et al.
Aortic flow is associated with aging and exercise capacity
Eur Heart J Open, 3 (2023), p. oead079
89 N. Willner, G. Prosperi-Porta, L. Lau, et al.
Aortic stenosis progression: a systematic review and meta-analysis
J Am Coll Cardiol Img, 16 (2023), pp. 314-328
90 G.T. Archer, A. Elhawaz, N. Barker, et al.
Validation of four-dimensional flow cardiovascular magnetic resonance for aortic stenosis assessment
Sci Rep, 10 (2020), Article 10569
91 M.R. Dweck, N.A. Boon, D.E. Newby
Calcific aortic stenosis: a disease of the valve and the myocardium
J Am Coll Cardiol, 60 (2012), pp. 1854-1863
92 P. Garg, A.J. Swift, L. Zhong, et al.
Assessment of mitral valve regurgitation by cardiovascular magnetic resonance imaging
Nat Rev Cardiol, 17 (2020), pp. 298-312
93 M. AlGhatrif, M. Wang, O.V. Fedorova, et al.
The pressure of aging
Med Clin North Am, 101 (2017), pp. 81-101
94 A. Hooglugt, O. Klatt, S. Huveneers
Vascular stiffening and endothelial dysfunction in atherosclerosis
Curr Opin Lipidol, 33 (2022), pp. 353-363
95 P. Segers, E.R. Rietzschel, J.A. Chirinos
How to measure arterial stiffness in humans
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 40 (2020), pp. 1034-1043
96 T. Uejima, F.D. Dunstan, E. Arbustini, et al.
Age-specific reference values for carotid arterial stiffness estimated by ultrasonic wall tracking
J Hum Hypertens, 34 (2020), pp. 214-222
97 I.C.L. van den Munckhof, H. Jones, M.T.E. Hopman, et al.
Relation between age and carotid artery intima-medial thickness: a systematic review
Clin Cardiol, 41 (2018), pp. 698-704
98 Y. Qiu, Y. Liu, J. Tao
Progress of clinical evaluation for vascular aging in humans
J Transl Int Med, 9 (2021), pp. 17-23
99 H. Mori, S. Torii, M. Kutyna, et al.
Coronary artery calcification and its progression: what does it really mean?
J Am Coll Cardiol Img, 11 (2018), pp. 127-142
100 M. Tesauro, A. Mauriello, V. Rovella, et al.
Arterial ageing: from endothelial dysfunction to vascular calcification
J Intern Med, 281 (2017), pp. 471-482
101 R.L. McClelland, N.W. Jorgensen, M. Budoff, et al.
10-Year coronary heart disease risk prediction using coronary artery calcium and traditional risk factors: derivation in the MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) with validation in the HNR (Heinz Nixdorf Recall) study and the DHS (Dallas Heart Study)
J Am Coll Cardiol, 66 (2015), pp. 1643-1653
102 M.J. Blaha, I.N. Naazie, M. Cainzos-Achirica, et al.
Derivation of a coronary age calculator using traditional risk factors and coronary artery calcium: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
J Am Heart Assoc, 10 (2021), Article e019351
103 A. Friedman, J. Chudow, Z. Merritt, et al.
Electrocardiogram abnormalities in older individuals by race and ethnicity
J Electrocardiol, 63 (2020), pp. 91-93
104 P. Ahmadi, A. Afzalian, A. Jalali, et al.
Age and gender differences of basic electrocardiographic values and abnormalities in the general adult population; Tehran Cohort Study
BMC Cardiovasc Disord, 23 (2023), p. 303
105 Z.I. Attia, P.A. Friedman, P.A. Noseworthy, et al.
Age and sex estimation using artificial intelligence from standard 12-lead ECGs
Circ Arrhythm Electrophysiol, 12 (2019), Article e007284
106 L.C.C. Brant, A.H. Ribeiro, M.M. Pinto-Filho, et al.
Association between electrocardiographic age and cardiovascular events in community settings: the Framingham Heart Study
Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 16 (2023), pp. 457-465
107 E.M. Lima, A.H. Ribeiro, G.M.M. Paixão, et al.
Deep neural network-estimated electrocardiographic age as a mortality predictor
Nat Commun, 12 (2021), p. 5117
108 S. Pavanello, M. Campisi, A. Grassi, et al.
Longer leukocytes telomere length predicts a significant survival advantage in the elderly TRELONG cohort, with Short Physical Performance Battery Score and years of education as main determinants for telomere elongation
J Clin Med, 10 (2021), p. 3700
109 M. Shah, A. de, M.H. Inácio, C. Lu, et al.
Environmental and genetic predictors of human cardiovascular ageing
Nat Commun, 14 (2023), p. 4941
110 T. Lindow, I. Palencia-Lamela, T.T. Schlegel, et al.
Heart age estimated using explainable advanced electrocardiography
Sci Rep, 12 (2022), p. 9840
111 Goallec A Le, Prost J, Collin S, et al. Dissecting heart age using cardiac magnetic resonance videos, electrocardiograms, biobanks, and deep learning. Preprint. Posted online June 16, 2021. medRxiv 21258645. https://doi.org/10.1101/2021.06.09.21258645v1
112 Goallec A Le, Collin S, Diai S, et al. Predicting arterial age using carotid ultrasound images, pulse wave analysis records, cardiovascular biomarkers and deep learning. Preprint. Posted online June 21, 2021. medRxiv 21259120. https://doi.org/10.1101/2021.06.17.21259120v1
113 Z. Raisi-Estabragh, C. Izquierdo, V.M. Campello, et al.
Cardiac magnetic resonance radiomics: basic principles and clinical perspectives
Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 21 (2020), pp. 349-356
114 X. Zhang, C. Cui, S. Zhao, et al.
Cardiac magnetic resonance radiomics for disease classification
Eur Radiol, 33 (2023), pp. 2312-2323
115 Z. Raisi-Estabragh, C. Martin-Isla, L. Nissen, et al.
Radiomics analysis enhances the diagnostic performance of CMR stress perfusion: a proof-of-concept study using the Dan-NICAD dataset
Front Cardiovasc Med, 10 (2023), Article 1141026
116 A.S. Fahmy, E.J. Rowin, N. Jaafar, et al.
Radiomics of late gadolinium enhancement reveals prognostic value of myocardial scar heterogeneity in hypertrophic cardiomyopathy
J Am Coll Cardiol Img, 17 (2024), pp. 16-27
117 Z. Raisi-Estabragh, A. Jaggi, P. Gkontra, et al.
Cardiac magnetic resonance radiomics reveal differential impact of sex, age, and vascular risk factors on cardiac structure and myocardial tissue
Front Cardiovasc Med, 8 (2021), p. 1972
118 Z. Raisi-Estabragh, A. Salih, P. Gkontra, et al.
Estimation of biological heart age using cardiovascular magnetic resonance radiomics
Sci Rep, 12 (2022), pp. 1-12
119 A.M. Salih, E.R. Pujadas, V.M. Campello, et al.
Image-based biological heart age estimation reveals differential aging patterns across cardiac chambers
J Magn Reson Imaging, 58 (2023), pp. 1797-1812
120 S. Horvath, K. Raj
DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing
Nat Rev Genet, 19 (2018), pp. 371-384
121 P.D. Fransquet, J. Wrigglesworth, R.L. Woods, et al.
The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis
Clin Epigenetics, 11 (2019), p. 62
122 C. Sae-Lee, S. Corsi, T.M. Barrow, et al.
Dietary intervention modifies DNA methylation age assessed by the epigenetic clock
Mol Nutr Food Res, 62 (2018), Article e1800092
123 A. Quach, M.E. Levine, T. Tanaka, et al.
Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors
Aging, 9 (2017), pp. 419-446
124 J. de Toro-Martín, F. Guénard, A. Tchernof, et al.
Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity
Clin Epigenetics, 11 (2019), p. 172
125 E. Lemke, V.M. Vetter, N. Berger, et al.
Cardiovascular health is associated with the epigenetic clock in the Berlin Aging Study II (BASE-II)
Mech Ageing Dev, 201 (2022), Article 111616
126 B.T. Joyce, T. Gao, Y. Zheng, et al.
Epigenetic age acceleration reflects long-term cardiovascular health
Circ Res, 129 (2021), pp. 770-781
127 L. Perna, Y. Zhang, U. Mons, et al.
Epigenetic age acceleration predicts cancer, cardiovascular, and all-cause mortality in a German case cohort
Clin Epigenetics, 8 (2016), p. 64
128 N.S. Roetker, J.S. Pankow, J. Bressler, et al.
Prospective study of epigenetic age acceleration and incidence of cardiovascular disease outcomes in the ARIC study (Atherosclerosis Risk in Communities)
Circ Genom Precis Med, 11 (2018), Article e001937
129 F. Sánchez-Cabo, V. Fuster, J.C. Silla-Castro, et al.
Subclinical atherosclerosis and accelerated epigenetic age mediated by inflammation: a multi-omics study
Eur Heart J, 44 (2023), pp. 2698-2709
130 S. Pavanello, M. Campisi, P. Rigotti, et al.
DNA methylation- and telomere-based biological age estimation as markers of biological aging in donors kidneys
Front Med (Lausanne), 9 (2022), Article 832411
131 F. Rossiello, D. Jurk, J.F. Passos, et al.
Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases
Nat Cell Biol, 24 (2022), pp. 135-147
132 S. Pavanello, M. Campisi, G. Mastrangelo, et al.
The effects of everyday-life exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons on biological age indicators
Environ Health, 19 (2020), p. 128
133 S.W. Brouilette, J.S. Moore, A.D. McMahon, et al.
Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study
Lancet, 369 (2007), pp. 107-114
134 A. Schuermans, T. Nakao, M.M. Uddin, et al.
Age at menopause, leukocyte telomere length, and coronary artery disease in postmenopausal women
Circ Res, 133 (2023), pp. 376-386
135 S. Pavanello, M. Stendardo, G. Mastrangelo, et al.
Higher number of night shifts associates with good perception of work capacity and optimal lung function but correlates with increased oxidative damage and telomere attrition
Biomed Res Int, 2019 (2019), pp. 1-10
136 N. Aung, Q. Wang, S. van Duijvenboden, et al.
Association of longer leukocyte telomere length with cardiac size, function, and heart failure
JAMA Cardiol, 8 (2023), pp. 808-815
137 T. Nakao, A.G. Bick, M.A. Taub, et al.
Mendelian randomization supports bidirectional causality between telomere length and clonal hematopoiesis of indeterminate potential
Sci Adv, 8 (2022), Article eabl6579
138 P. Natarajan
Genomic aging, clonal hematopoiesis, and cardiovascular disease
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 43 (2023), pp. 3-14
139 G. Genovese, A.K. Kähler, R.E. Handsaker, et al.
Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence
N Engl J Med, 371 (2014), pp. 2477-2487
140 T.P. Fidler, C. Xue, M. Yalcinkaya, et al.
The AIM2 inflammasome exacerbates atherosclerosis in clonal haematopoiesis
Nature, 592 (2021), pp. 296-301
141 J.J. Fuster, S. MacLauchlan, M.A. Zuriaga, et al.
Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice
Science, 355 (2017), pp. 842-847
142 E.D. Gumuser, A. Schuermans, S.M.J. Cho, et al.
Clonal hematopoiesis of indeterminate potential predicts adverse outcomes in patients with atherosclerotic cardiovascular disease
J Am Coll Cardiol, 81 (2023), pp. 1996-2009
143 A. Schuermans, T. Nakao, Y. Ruan, et al.
Birth weight is associated with clonal hematopoiesis of indeterminate potential and cardiovascular outcomes in adulthood
J Am Heart Assoc, 12 (2023), Article e030220
144 S. Jaiswal, P. Natarajan, A.J. Silver, et al.
Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease
N Engl J Med, 377 (2017), pp. 111-121
145 S. Sano, K. Oshima, Y. Wang, et al.
Tet2-mediated clonal hematopoiesis accelerates heart failure through a mechanism involving the IL-1β/NLRP3 inflammasome
J Am Coll Cardiol, 71 (2018), pp. 875-886
146 B. Yu, M.B. Roberts, L.M. Raffield, et al.
Supplemental association of clonal hematopoiesis with incident heart failure
J Am Coll Cardiol, 78 (2021), pp. 42-52
147 A. Schuermans, C. Vlasschaert, V. Nauffal, et al.
Clonal haematopoiesis of indeterminate potential predicts incident cardiac arrhythmias
Eur Heart J, 45 (2024), pp. 791-805
148 R. Moaddel, C. Ubaida-Mohien, T. Tanaka, et al.
Proteomics in aging research: a roadmap to clinical, translational research
Aging Cell, 20 (2021), Article e13325
149 W. Cai, T.M. Tucholski, Z.R. Gregorich, et al.
Top-down proteomics: technology advancements and applications to heart diseases
Expert Rev Proteomics, 13 (2016), pp. 717-730
150 L. Ferrucci, E. Fabbri
Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty
Nat Rev Cardiol, 15 (2018), pp. 505-522
151 J.M. van Deursen
Senolytic therapies for healthy longevity
Science, 364 (2019), pp. 636-637
152 T.V. Kourelis, S.S. Dasari, A. Dispenzieri, et al.
A proteomic atlas of cardiac amyloid plaques
J Am Coll Cardiol CardioOnc, 2 (2020), pp. 632-643
153 C.-Y. Liu, S. Lai, N. Kawel-Boehm, et al.
Healthy aging of the left ventricle in relationship to cardiovascular risk factors: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)
PLoS One, 12 (2017), Article e0179947
154 C.Y. Liu, Y.C. Liu, C. Wu, et al.
Evaluation of age-related interstitial myocardial fibrosis with cardiac magnetic resonance contrast-enhanced T1 mapping: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)
J Am Coll Cardiol, 62 (2013), pp. 1280-1287
155. S.A. Kleijn, N.G. Pandian, J.D. Thomas, et al.
Normal reference values of left ventricular strain using three-dimensional speckle tracking echocardiography: results from a multicentre study
Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 16 (2015), pp. 410-416
156. M. Daimon, H. Watanabe, Y. Abe, et al.
Gender differences in age-related changes in left and right ventricular geometries and functions. Echocardiography of a healthy subject group
157. A. Singh, C. Carvalho Singulane, T. Miyoshi, et al.
Normal values of left atrial size and function and the impact of age: results of the World Alliance Societies of Echocardiography study
J Am Soc Echocardiogr, 35 (2022), pp. 154-164.e3