Здоровье полости рта как модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний

Altamura S. et al. Oral health as a modifiable risk factor for cardiovascular diseases //Trends in Cardiovascular Medicine. – 2023. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2023.03.003

Авторы статьи: Serena Altamura, Rita Del Pinto, Davide Pietropaoli, Claudio Ferri

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2024 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности с высоким социально-экономическим бременем. Все больше данных подтверждает убедительную связь заболеваний периодонта (ЗП) с повышенным сердечно-сосудистым риском. ЗП представляют собой группу широко распространенных, инвалидизирующих дисбиотических рецидивирующе-ремиттирующих воспалительных заболеваний тканей, поддерживающих зубы. Кроме того, лечение данных заболеваний сопровождается большими финансовыми затратами. В данной статье представлены наилучшие имеющиеся доказательства связи между ССЗ и ЗП для рассмотрения недавно предложенной концепции ЗП как нетрадиционного фактора риска ССЗ. Сделан акцент на дисбиозе полости рта, молекулярных и клеточных механизмах, связанных с воспалением, и эпигенетических изменениях в качестве потенциальных причинно-следственных связей между ЗП и ССЗ. Также приведены имеющиеся данные о влиянии периодонтальной терапии на сердечно-сосудистые факторы риска и заболевания.

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; СН — сердечная недостаточность; КПТ — консервативная периодонтальная терапия; ЗП — заболевания периодонта; ХПТ — хирургическая периодонтальная терапия.

Введение

Здоровье полости рта играет решающую роль в общем благополучии, о чем убедительно свидетельствуют результаты все большего количества экспериментальных и клинических исследований. Хотя патофизиологические механизмы не полностью изучены, все больше данных, накопленных за последние два десятилетия, указывают на тесную взаимосвязь между заболеваниями полости рта и сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [1], [2], [3], [4].

ССЗ представляют собой группу заболеваний сердца и кровеносных сосудов, представляющих собой наиболее распространенные неинфекционные заболевания и являются ведущей причиной смерти и инвалидности во всем мире, с существенными социально-экономическими последствиями [5]. Хотя генетические факторы имеют решающее значение для ССЗ, поведенческие факторы риска также оказывают существенное влияние на их развитие и прогрессирование. К наиболее важным модифицируемым факторам риска относятся неправильное питание, гиподинамия, курение и употребление алкоголя [6]. На сегодняшний день известно, что эти состояния способствуют возникновению системного воспаления, которое играет решающую роль в развитии ССЗ [7].

Заболевание периодонта (ЗП) — это хронические прогрессирующие воспалительные заболевания структур, поддерживающих зубы, которое в конечном итоге приводит к их выпадению. Считаются многофакторными заболеваниями [8], в которых ключевую роль играет дисбиоз микробиома полости рта [9]. У предрасположенных людей ЗП развивается из-за скопления налета, который первоначально вызывает гингивит — обратимое воспаление десен и мягких тканей вокруг зуба. При отсутствии лечения гингивит прогрессирует до периодонтита, необратимого разрушения кости, цемента и периодонтальной связки, что в конечном итоге приводит к финальной стадии заболевания, характеризующейся выпадением зубов. Уже в начале заболевания в кровотоке обнаруживаются медиаторы воспаления, такие как интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α и С-реактивный белок [10] (рис. 1). ЗП сопровождается высоким социально-экономическим бременем, представляя собой первую причину неспособности жевать из-за потери зубов и, поскольку более 50 % людей во всем мире страдают ЗП, является вторым наиболее распространенным заболеванием полости рта во всем мире. В последнее время накоплены данные в поддержку эпидемиологической связи этого воспалительного заболевания полости рта со множеством системных заболеваний, включая ССЗ [1]. В дополнение к общим факторам, включающим пожилой возраст, курение, мужской пол, низкую физическую активность, избыточный вес/ожирение, низкий социально-экономический статус и низкий уровень образования [11,12], новые данные также указывают на независимую связь между ЗП и ССЗ [13]. В качестве биологической основы для объяснения этого предложены прямые и косвенные механистические связи между воспалением периодонта и ССЗ. Прямые пути включают транслокацию провоспалительных бактерий из полости рта в кровоток и инвазию в сердечно-сосудистую систему; непрямые механизмы включают активацию системных иммунных реакций, запускающих и поддерживающих хроническое воспаление с возможными неспецифическими эффектами. Таким образом, ЗП были предложены в качестве нового нетрадиционного модифицируемого фактора риска ССЗ [10, 12, 13, 14, 15].

Рис. 1. Естественное течение периодонтита у предрасположенных лиц. Формирование биопленки приводит к ухудшению состояния периодонта в различной степени в зависимости от личных и профессиональных привычек ухода за полостью рта. Гингивит — это обратимое воспаление десен, при котором альвеолярная кость, периодонтальная связка и альвеолярный цемент не повреждены. Его прогрессирование приводит к образованию периодонтальных карманов и необратимому разрушению периодонтальных структур, что в конечном итоге приводит к расшатыванию и выпадению зубов. Механистически уровни системных воспалительных маркеров (т. е. СРБ, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) прогрессивно увеличиваются по мере ухудшения состояния периодонта, что влияет на сердечно-сосудистую систему и общее состояние здоровья.

В настоящем описательном обзоре обобщены литературные данные о механизмах повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ЗП и обсуждается вопрос о том, могут ли ЗП быть модифицируемым фактором риска ССЗ. Имеются данные о роли дисбиоза полости рта, молекулярных и клеточных механизмов, связанных с воспалением, и эпигенетических изменений в качестве потенциальных причинно-следственных связей между ЗП и ССЗ. Наконец, также обсуждаются имеющиеся в настоящее время данные о влиянии лечения ЗП на сердечно-сосудистые факторы риска и заболевания.

Методология поиска

Проведен литературный поиск рецензируемых опубликованных статей на английском языке за период с января 2000 года по январь 2023 года в базах данных Pubmed, Science Direct и Web of Science. Литература, не индексированная в медицинских базах данных (неопубликованные/некоммерческие публикации), была исключена. Предметные рубрики по медицине (MeSH), связанные с заболеваниями периодонта или периодонтитом, впервые были объединены с оператором «И» с ключевыми словами «сердечно-сосудистые заболевания». Кроме того, проведен поиск по многим другим ключевым словам, используемым одновременно по одному за раз с ключевыми словами «заболевания периодонта» или «периодонтит» и «сердечно-сосудистые заболевания», включая ключевые слова «микробиота полости рта», «дисбиоз полости рта», «воспаление», «биомаркеры воспаления». Впоследствии по каждому пункту в рамках обзора проводили отдельный поиск литературы, объединяя соответствующие ключевые слова. Применялась стандартная трехэтапная стратегия поиска и отбора. Поиск проводили в указанных базах данных, используя комбинации наших подходов к поиску. Первый уровень отбора исследования включал отбор названий и аннотаций потенциально интересных статей. После удаления дубликатов проводили второй уровень скрининга, включавший оценку полного текста статей. Наконец, проверяли списки литературы включенных исследований на наличие дополнительных публикаций.

Связь между заболеваниями периодонта и сердечно-сосудистыми заболеваниями

Имеются данные, подтверждающие взаимосвязь между ЗП и конкретными ССЗ, например, сердечной недостаточностью (СН) с ее различными фенотипами, фибрилляцией предсердий (ФП) и фиброзом предсердий. В частности, в недавнем исследовании изучалась связь между периодонтитом и СН с использованием данных Третьей Национальной программы проверки здоровья и питания [16]. Результаты показали, что пациенты с умеренным/тяжелым периодонтитом подвержены повышенному риску СН. Так, частота возникновения СН в группе с умеренным или тяжелым периодонтитом была в 3 раза выше, чем в группе с легкой формой заболевания или без него. В исследовании риска атеросклероза в сообществах (Atherosclerosis Risk in Communities Study — ARIC), включающем 6707 участников со средним временем наблюдения 13 лет, состояние периодонта было связано с неблагоприятными изменениями биомаркера воспаления С-реактивного белка и N-концевого мозгового натрийуретического пептида, а также повышенным риском развития СН с сохраненной и сниженной фракцией выброса [17]. Также в недавнем исследовании была оценена связь периодонтита с различными фенотипами СН: СН с сохраненной фракцией выброса, СН с легким снижением фракции выброса и СН со сниженной фракцией выброса. Результаты показали, что тяжелый периодонтит имел статистически значимую связь с СН с незначительно сниженной фракцией выброса, хотя не было обнаружено значимых связей с СН с сохраненной фракцией выброса [18]. Для объяснения своих выводов авторы предполагают, что, вызывая системное воспаление и повышение проницаемости сосудов, ЗП приводит к эндотелиальной дисфункции, что, в свою очередь, может привести к ишемии миокарда с непосредственным его повреждением, что потенциально объясняет связь тяжелого ЗП и СН с легким уменьшением фракции выброса. Также описана статистически значимая связь между скоплением налета и распространенной ФП, которая не зависела от возраста, пола, уровня высокочувствительного СРБ, индекса массы тела, курения, наличия сахарного диабета и образовательного статуса, что подтверждает гипотезу о том, что зубной налет и связанная с ним острая воспалительная реакция могут влиять на развитие ФП [19]. Кроме того, все показатели ЗП, включая результаты осмотра полости рта, оставшееся количество зубов, кровотечение при зондировании, глубину зондирования периодонта и площадь воспаленной поверхности периодонта, имели положительную связь и коррелировали с фиброзом предсердий, гистологически подтвержденным в резецированных ушках левого предсердия [20]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что периодонтит представляет собой модифицируемый фактор риска развития структурных заболеваний сердца.

Дисбиоз микробиома полости рта при ЗП и факторы риска ССЗ

Микробиом полости рта представляет собой сложное сообщество микроорганизмов, включающее бактерии, грибы, вирусы, археи и простейшие, обитающие в полости рта и динамически взаимодействующие с организмом хозяина [21]. Дисбиоз микробиоты полости рта является характерной чертой начала и прогрессирования ЗП [22, 23]. Кроме того, все чаще описывают связь дисбиоза полости рта с ССЗ [1, 23, 24, 25, 26]. Пациенты с периодонтитом подвергаются воздействию бактерий и их продуктов, которые попадают в кровоток непосредственно через воспаленные ткани полости рта и опосредованно через желудочно-кишечный тракт, что приводит к системным иммуновоспалительным реакциям. Описана связь периодонтита с персистирующей эндотоксинемией, которая была идентифицирована как значимый кардиометаболический фактор риска [23]. Бактериальные биомаркеры дисбиоза полости рта связаны с повышенным риском субклинического атеросклероза, распространенностью и риском развития ишемической болезни сердца, а также острым и рецидивирующим инсультом. Было также установлено, что иммунологический ответ на периодонтальные бактерии связан с профилем артериального давления [25]. Кроме того, такой ответ может также включать выработку стойких перекрестно-реагирующих проатерогенных антител против антигенов хозяина [23,27].

Взаимодействия между организмом хозяина и локальными микроорганизмами [28] включают более 700 видов бактерий, а по количеству и разнообразию уступает только микробиому кишечника [29]. Нарушения здорового микробиома полости рта могут вызвать заболевания полости рта, такие как периодонтит и кариес зубов. ЗП возникает в ответ на специфическую группу периодонтальных патогенов [30]; во время заболевания в поддесневой биопленке увеличивается количество грамотрицательных анаэробов, таких как P. gingivalis, F. nucleatum, A. actinomycetemcomitans, T. forsythia, T. denticola и T. spirochetes. Бактерии проникают в ткани и формируют периодонтальные карманы, представляющие собой микроокружение, в которых баланс между микроорганизмами и иммунным ответом нарушен прямыми и косвенными механизмами [31]. Связанный воспалительный ответ характеризуется локальной продукцией различных провоспалительных медиаторов, включая С-реактивный белок, интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α, матриксные металлопротеиназы и интерферон-гамма [10]. В результате увеличения уровня данных медиаторов ускоряется разрушение тканей периодонта.

Периодонтальные патогены содержат многочисленные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, такие как липополисахариды, цитозин-фосфат-гуанин-динуклеотид и пептидогликан D, которые инициируют воспалительный ответ врожденной иммунной системы, зависящий от распознавания рецепторов распознавания паттернов клеток-хозяев [32]. Иммуновоспалительный ответ и разрушение тканей периодонта приводят к выработке множества связанных с повреждением молекулярных паттернов, которые могут дополнительно влиять на прогрессирование атеросклеротических ССЗ [33]. В недавнем обзоре обобщены данные о некоторых репрезентативных патоген-ассоциированных молекулярных паттернах и связанных с повреждением молекулярных паттернов, в качестве важнейшего молекулярного патологического механизма, связывающего периодонтит и атеросклероз [34]. Эти молекулы и факторы вирулентности периодонтальных патогенов стимулируют соответствующие Toll-подобные рецепторы, запускают избыточную активацию врожденного иммунитета и приводят к разрушению ткани периодонта. Молекулярные паттерны передают сигналы хронического воспаления из полости рта в ткани сердечно-сосудистой системы, высвобождая их в кровь или посредством эктопической бактериальной колонизации, тем самым вызывая активацию врожденного иммунитета в сосудистом микроокружении и участвуя в прогрессировании атеросклероза. Липополисахариды индуцируют образование пенистых клеток и макрофагов для модификации нативных липопротеинов низкой плотности, способствуют хемотаксису моноцитов и адгезии к эндотелиальным клеткам сосудов посредством протеинкиназы B и сигнальных путей ядерного фактора каппа-В (NF-κB), а также могут индуцировать экспрессию ангиотензина II и интерлейкина-6 в эндотелиальных клетках сосудов, тем самым способствуя развитию эндотелиальной дисфункции [35]. Таким образом, несколько патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, и связанных с повреждением молекулярных паттернов, ассоциированных с ЗП, и последующая активация врожденного иммунитета могут представлять собой связующее звено между ЗП и атеросклерозом [34]. Следует отметить, что связанные с ЗП патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и связанные с повреждением молекулярные паттерны также могут стать новыми мишенями для лечения пациентов с ССЗ, усугубляемыми ЗП.

При дисбиозе полости рта изменение энтеросаливарного пути «нитрат-нитрит-оксид азота» является еще одним интересным механизмом, лежащим в основе корреляции между хроническим периодонтитом и ССЗ [36]. Метаболический и сердечно-сосудистый гомеостаз поддерживается оксидом азота, многофункциональной сигнальной молекулой, представляющей собой мощный эндогенный вазодилататор, который предотвращает поражения сосудов при атеросклерозе. Оксид азота может образоваться не только под действием синтазы оксида азота, но и в результате биоконверсии пищевого нитрата в нитрит бактериями полости рта посредством процесса, известного как восстановительный путь NO3−–NO2−–NO. Восстанавливая NO3− до NO2−, некоторые комменсальные бактерии полости рта могут синтезировать биоактивный оксид азота, необходимый для функционирования эндотелиальных клеток и регуляции артериального давления [36, 37]. Следовательно, в условиях дисбиоза полости рта уменьшение количества бактерий, способных восстанавливать нитраты в полости рта, и увеличение количества патогенных бактерий могут представлять собой еще одно связующее звено между периодонтитом и ССЗ.

Снижение биодоступности оксида азота для дисфункционального эндотелия и, как следствие, нарушение вазодилатации ответственны за патогенез нескольких ССЗ, включая атеросклероз, артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца [38]. Благодаря образованию оксида азота энтеросаливарный нитратный цикл действительно может снижать артериальное давление как у молодых, так и у пожилых людей [39]. Фактически пищевые добавки нитратов увеличивают количество денитрифицирующих видов, таких как Neisseria flavescens и Rothia spp., при этом уменьшается количество микроорганизмов, осуществляющих диссимилятивное восстановление нитратов для аммиака, таких как Veillonella и Prevotella. Эти изменения сопровождаются повышением уровня нитритов в плазме крови и снижением артериального давления у лиц пожилого возраста, а также значимым улучшением функции сосудов у пациентов с гиперхолестеринемией [39, 40]. В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что влияние микробиома полости рта на путь NO3−–NO2−–NO и связанные с ним клинические исходы будут в значительной степени зависеть от преобладающих в конкретных условиях видов микроорганизмов, восстанавливающих нитраты, и путей восстановления нитратов.

Воспалительные маркеры и связь между ЗП и ССЗ

Воспаление играет фундаментальную роль в развитии, прогрессировании и проявлениях ССЗ [41] (рис. 1). Многочисленные клинические исследования показали, что воспалительные маркеры, такие как провоспалительные цитокины, снижают экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, увеличивают эндотелиальный синтез никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы и способствуют экспрессии молекул адгезии эндотелиальных клеток [42, 43]. Провоспалительные цитокины тесно связаны с риском ССЗ, и пациенты с изменениями этих воспалительных параметров могут быть подвержены повышенному риску даже при адекватном контроле уровней липопротеинов низкой плотности [44]. Следует отметить, что имеются данные об обратно пропорциональной зависимости между количеством зубов и смертностью от ССЗ, причем более низкое количество зубов на исходном уровне связано со снижением выживаемости при ССЗ, и такая связь, по-видимому, опосредована высокими уровнями С-реактивного белка [45].

Центральная роль воспаления в причинно-следственной связи сердечно-сосудистого риска подтверждается результатами исследования CANTOS [46, 47], в котором лечение моноклональным антителом канакинумабом, антагонистом интерлейкина-1β, привело к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых событий без какого-либо влияния на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. В исследовании CANTOS также продемонстрировано, что степень клинической пользы, наблюдаемая при применении канакинумаба, была пропорциональна снижению уровня циркулирующего С-реактивного белка или интерлейкина-6. Помимо CANTOS, в исследовании Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) оценивалось предположение о целесообразности применения низких доз колхицина у пациентов после инфаркта миокарда [48]. Таким образом, имеющиеся данные указывают на то, что неселективное ингибирование воспаления значительно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний [49,50].

Воспалительные маркеры, уровни которых увеличиваются как при ССЗ, так и при ЗП, включают лейкоциты, С-реактивный белок, фибриноген, молекулу межклеточной адгезии 1 и провоспалительные цитокины. Кроме того, оба заболевания имеют сходные факторы риска, такие как курение, плохая гигиена полости рта, сахарный диабет, ожирение, стресс и снижение физической активности. Исследования, основанные на измерении артериального давления и оценке состояниях здоровья полости рта, выявили повышенный риск развития артериальной гипертензии, связанный с ЗП [51], [52], [53]. В совместном отчете Итальянского общества гипертензии и Итальянского общества периодонтологии и имплантологии указывается на прямо пропорциональную связь между этими двумя патологическими состояниями, причем эффект зависит от тяжести периодонтита и в значительной степени влияет на систолический компонент АД [54].

Дополнительное подтверждение связи между состоянием полости рта и сердечно-сосудистыми заболеваниями получено из предварительных результатов недавнего пилотного исследования, показывающего, что пациенты с ЗП с более высоким количеством некоторых видов бактерий, в частности, A. actynomicetemcomitans, P. intermedia и F. nucleatum, по-видимому, имеют повышенный риск высокого артериального давления, чем контрольные здоровые добровольцы [55]. Исследования бляшек в артериях у пациентов с ССЗ выявили бактериальные липиды и целые бактерии, присутствующие в дисбиотической полости рта, включая P. gingivalis [56,57].

По сравнению со контрольными здоровыми добровольцами пациенты с тяжелым периодонтитом и повышенным уровнем провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-1, интерлейкин-6, С-реактивный белок и фибриноген, также имели более высокое количество нейтрофилов в периферической крови [58, 59]. Нейтрофилы мигрируют в ткани под действием различных хемоаттрактантов, включая лейкотриены A4 и B4, которые играют определенную роль также при атеросклерозе, поскольку симптоматические атеросклеротические бляшки человека экспрессируют 5-липоксигеназу, 5-LO-активирующий белок и гидролазу лейкотриенов A4 [59]. При многих заболеваниях, связанных с нарушениями здоровья полости рта, включая ССЗ, наблюдаются изменения в составе микробиоты крови и фенотипах циркулирующих нейтрофилов [59]. Так, находясь в полости рта, микроорганизмы полости рта и их продукты могут модифицировать активность нейтрофилов, которые впоследствии могут попадать в периферический кровоток, тем самым оказывая косвенное влияние на системные последствия для здоровья. Эндотоксины из микроорганизмов полости рта могут варьироваться в зависимости от бактериальных сообществ и состояния здоровья полости рта, тем самым дифференциально влияя на механизмы толерантности к клеточным липополисахаридам, которые способствуют формированию фенотипа нейтрофилов, типичного для периодонтита [59]. Микроорганизмы и их продукты, включая липополисахариды, и провоспалительные цитокины, а также взаимодействие с активированными тромбоцитами или эндотелиальными клетками могут приводить к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек, состоящих из ДНК-каркаса, обогащенного антимикробными пептидами, которые способствуют повреждению тканей при периодонтите [59]. Параллельно было обнаружено, что внеклеточные ловушки нейтрофилов способствуют развитию атеросклероза и тромбоза [59].

Связанные с ЗП явления, приводящие к системной эндотелиальной дисфункции

Роль воспаления периодонта при сосудистой патологии имеет достаточно подтверждающих данных, даже не смотря на то, что основные биомолекулярные механизмы до сих пор не полностью выяснены [60]. Эндотелиальные клетки сосудов, которые играют решающую роль в поддержании целостности сосудистой стенки и функциональные нарушения которых имеют решающее значение при ССЗ, могут секретировать различные факторы, способные регулировать миграцию и адгезию клеток, тромбоз сосудов, пролиферацию и миграцию клеток гладких мышц и воспаление стенки сосудов [61]. При ответе на неблагоприятные раздражители фенотип клеток эндотелия сосудов изменяется на активированный, т. е. формируется эндотелиальная дисфункция [61]. Эндотелиальная дисфункция способствует возникновению и прогрессированию сосудистых и метаболических заболеваний, таких как атеросклероз, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и артериальная гипертензия. Воспаление сосудов сопровождается сигнальными каскадами, запускаемыми эндотелиальными медиаторами и приводящими к увеличению продукции цитокинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии, которые управляют рекрутингом воспалительных клеток [61]. Считается, что патологическое состояние дисфункционального эндотелия, будучи ранним изменением, происходящим до того, как могут быть обнаружены морфологические изменения в стенке кровеносного сосуда, является независимым предиктором риска и прогноза сердечно-сосудистых заболеваний [61].

Многие эпидемиологические исследования и клинические данные подтвердили корреляцию между периодонтитом и эндотелиальной дисфункцией [62]. В большом продольном популяционном исследовании показана статистически значимая связь периодонтита с нарушением поток-опосредованной дилатации [63]. Кроме того, в обновленном пилотном исследовании повышенная подвижность зубов коррелировала с эндотелиальной дисфункцией, оцениваемой с помощью реактивной гиперемии — тонометрии периферических артерий, независимо от возраста и уровня гликозилированного гемоглобина [64]. У пациентов с периодонтитом описано снижение функциональной плотности капилляров, диаметра капилляров, скорости движения эритроцитов в покое, эндотелий-независимого расширения сосудов и постишемического пикового кровотока [62]. Например, периодонтальная инфекция P. gingivalis может модулировать продукцию воспалительных цитокинов, миелопероксидазы, матриксной металлопротеиназы-2/тканевого ингибитора комплекса металлопротеиназы-2 и хемокинов, таких как моноцитарный хемотаксический белок-1, интерлейкин-8 и лиганд хемокина 1 CX3C в эндотелиальных клетках сосудов [62]. Затем высвобождение воспалительных факторов усиливает миграцию и адгезию лейкоцитов и моноцитов к интиме кровеносных сосудов. Эти иммунные клетки также могут транспортировать периодонтальные бактерии в стенку сосуда и одновременно выделять еще больше воспалительных факторов, что в конечном итоге усугубляет воспаление эндотелия [62]. Также показана связь периодонтита с более высокими уровнями фибриногена в плазме крови, что может дополнительно стимулировать выработку моноцитарного хемотаксического белка-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-α, матриксной металлопротеиназы-1 и матриксной металлопротеиназы-9, тем самым усугубляя эндотелиальное воспаление [65].

В дополнение к вышесказанному было обнаружено, что при периодонтите в эндотелии повышается синтез молекул реактивного окислительного стресса и снижается биодоступность оксида азота [66]. Реактивный окислительный стресс является важным фактором, вызывающим эндотелиальную дисфункцию. Чрезмерное накопление молекул реактивного окислительного стресса угнетает сигнальный путь оксида азота, тем самым снижая биодоступность оксида азота, что приводит к эндотелиальной дисфункции за счет снижения эндотелий-зависимой релаксации [66]. Повышенная продукция молекул митохондриального реактивного окислительного стресса наблюдалась в эндотелиальных клетках, инфицированных P. gingivalis [67]. Таким образом, уровни оксида азота в слюне являются подтвержденным фактором, связывающим периодонтит и эндотелиальную дисфункцию [68].

Роль эпигенетики во взаимосвязи между ЗП и сердечно-сосудистым риском

Появляется все больше данных в пользу значительной роли эпигенетики во взаимосвязи между ЗП и сердечно-сосудистым риском [69]. Клетки эпителия полости рта являются первой линией защиты от патогенов, и присутствие бактерий и их продуктов может вызывать изменения в их эпигеноме, что, в свою очередь, влияет на динамику и функционирование воспалительных клеток, изменяя сигнальные пути и экспрессию генов. Эпигенетические механизмы и модификации включают факторы окружающей среды, которые модифицируют экспрессию генов без каких-либо изменений в основной последовательности ДНК. В результате изменения не кодируются в молекулах ДНК. Тем не менее, посредством последующих химических изменений эпигенетика определяет полное ремоделирование хроматина, что приводит к активации или подавлению экспрессии генов. Факторы окружающей среды, включая образ жизни, воздействие тяжелых металлов и радиации, курение и инфекционные агенты, являются ключевыми факторами эпигенетической динамики. Важнейшие эпигенетические механизмы касаются метилирования ДНК, посттранскрипционных модификаций гистонов, которые также влияют на структуру хроматина, и модуляции экспрессии генов некодирующей РНК (например, с помощью микроРНК). Еще больше усложняет ситуацию то, что однонуклеотидные полиморфизмы могут взаимодействовать с эпигенетическими механизмами, определяя экспрессию генов. Эпигенетические модификации и микроРНК играют решающую роль в патогенезе ССЗ, участвуют в прогрессировании атеросклероза и оказывают довольно значительное влияние на развитие и повреждаемость атеросклеротической бляшки [70]. В недавнем обзоре обобщены основные пути реализации эпигенетических механизмов [71]. Первоначальный путь касается влияния внешних факторов окружающей среды на клетки человека и может вызывать изменения на уровне ДНК. Далее некодирующие РНК, эпигенетический инициатор и эпигенетический поддерживающий агент отвечают за наследование таких изменений в поколениях клеток. При периодонтите наличие хронического воспаления в сочетании с постоянным присутствием грамотрицательных бактерий из-за плохой гигиены полости рта может способствовать формированию паттернов метилирования ДНК и модификации гистоновых белков [72]. В свою очередь эпигенетические механизмы регулируют эффекты цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-6, играющих главную роль в прогрессировании периодонтита. Для выполнения данной роли в индуцировании эпигенетических модификаций, имеющих отношение к патогенезу заболевания, факторы окружающей среды имеют решающее значение и могут влиять на индивидуальную предрасположенность к развитию факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [73].

Можно ли предотвратить или контролировать сердечно-сосудистые заболевания путем лечения заболеваний периодонта?

Имеются обнадеживающие данные по влиянию периодонтальной терапии на некоторые маркеры системного воспаления, параметры здоровья сердечно-сосудистой системы и метаболический контроль, однозначно подтверждая причинно-следственную связь ЗП с ССЗ [74, 75, 76]. Все большее число клинических и трансляционных исследований показывают, что механическое удаление биопленки при лечении периодонта за счет улучшения состава микробиома полости рта приводит к уменьшению бремени бактерий, связанных с заболеванием, и снижает уровни маркеров воспаления [77, 78].

Результаты недавнего общенационального неселективного опроса пациентов в реальной клинической практике, проведенного нашей группой, показывают, что привычки домашней гигиены полости рта, в частности частота и способ чистки зубов, имеют обратно пропорциональную связь с профилем артериального давления, независимо от значимых вмешивающихся факторов, что является первым доказательством связи между практикой гигиены полости рта и артериальным давлением [79]. Следует отметить, что в общенациональном широкомасштабном популяционном продольном исследовании, включающем 161 286 участников, сообщалось, что надлежащая гигиена полости рта, определяемая как частая чистка зубов и профессиональная чистка зубов, снижает риск развития ФП и СН [80]. Аналогичным образом, исследование 247 696 здоровых взрослых (≥ 40 лет) без ССЗ на исходном уровне, проходящих программу скрининга здоровья полости рта, показало снижение на 9 % риска фатальных/нефатальных сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, СН и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, для увеличения ежедневной частоты чистки зубов на 1, при этом снижение риска было еще более выраженным, если сообщалось о регулярной профессиональной гигиене полости рта [77]. На основании результатов продольного исследования с участием 256 пациентов с подтвержденным диагнозом ишемической болезни сердца (медиана последующего наблюдения 18,8 лет) большее количество зубов на исходном уровне было связано с увеличением выживаемости при ССЗ, а улучшение гигиены полости рта сопровождалось статистически значимыми преимуществами в отношении выживаемости при ССЗ [81].

С другой стороны, доказательства влияния интенсивной терапии ЗП (обучение гигиене полости рта, удаление налета и выравнивание поверхности корней) на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на обнадеживающий характер, все еще являются спорными. Для представления более широкой картины доступных результатов клинических исследований, в таблице 1 приведены данные, подтверждающие и опровергающие эффективность хирургической или консервативной периодонтальной терапии (ХПТ или КПТ, соответственно), в отношении защиты сердечно-сосудистой системы. Прежде всего, ограничения имеющихся исследований включают относительно небольшой размер выборки, который может повлиять на воспроизводимость результатов, и короткий период наблюдения (последующее наблюдение в основном продолжается менее 12 месяцев). Кроме того, в большинстве исследований использовались суррогатные исходы, которые не могли отражать реальное влияние на тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления. Необходимы проспективные исследования и дальнейшие испытания с большими размерами выборки и длительными периодами наблюдения для оценки преимуществ снижения уровня маркеров воспаления в отношении уменьшения общего сердечно-сосудистого риска.

Сокращения: ХПТ – хирургическая периодонтальная терапия, КПТ – консервативная периодонтальная терапия, РКИ – рандомизированное

Выводы и будущие направления

Решающая роль воспаления при ССЗ и растущее число данных о взаимосвязи ЗП с биомолекулярными процессами, связанными с сердечно-сосудистым риском подтверждают целесообразность рассмотрения ЗП в качестве нового модифицируемого нетрадиционного фактора риска развития и прогрессирования ССЗ. Благодаря нескольким экспериментальным, клиническим и трансляционным исследованиям изучены механизмы, лежащие в основе причинно-следственной связи между ЗП и ССЗ, обнаружены новые элементы, представляющие большой интерес в качестве ключевых факторов, связанных с сердечно-сосудистым риском, включая дисбиоз микробиома полости рта, воспалительные пути, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и связанные с повреждением молекулярные паттерны, паттерн-распознающие рецепторы, энтеросаливарный путь «нитрат-нитрит-оксид азота», эндотелиальную дисфункцию и эпигенетические модификации. Полученная картина очень сложная и запутанная. С диагностической точки зрения может быть полезно определить подходящую панель связанных с ЗП биомаркеров в слюне или крови, которые коррелируют с основными параметрами, связанными с функциями сердечно-сосудистой системы.

Поскольку связь между ЗП и ССЗ убедительно подтверждается фактическими данными, целесообразно изучить вопрос о том, может ли периодонтальная терапия способствовать лечению или профилактике возникновения или рецидива ССЗ. Несмотря на то, что рандомизированных контролируемых исследований все еще слишком мало, чтобы сделать окончательные выводы, результаты многих исследований, направленных на оценку влияния периодонтальной терапии на сердечно-сосудистые заболевания, обнадеживают и подтверждают наличие причинно-следственной связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если предполагаемая площадь области воспаления во время активного заболевания равна площади ладони, достижение контроля над воспалением десен может представлять собой биологически обоснованный дополнительный подход к системной терапии. Так, результаты недавних интервенционных и механистических исследований подчеркивают потенциальную пользу периодонтальной терапии для здоровья сердечно-сосудистой системы. Данный положительный эффект по крайней мере частично опосредуется воздействием на микробиом периодонта и системное воспаление с низкой активностью. В такой перспективе периодонтальная медицина, в настоящее время признанная новой дисциплиной, взаимосвязанной с другими медицинскими специальностями в мультидисциплинарном/междисциплинарном контексте, будет играть роль в лечении системных заболеваний, связанных с ЗП, путем внедрения периодонтальной терапия. Действительно, контроль общего состояния воспаления посредством надлежащей программы поддержания периодонта может предотвратить или остановить прогрессирование ССЗ у пациентов с ЗП. Как было недавно предложено [3], данная модель позволит не только проводить профилактику многих заболеваний полости рта и системных заболеваний, имеющих эпидемиологическое значение, но и будет способствовать укреплению здоровья и здорового образа жизни населения. Таким образом, учитывая важность здоровья полости рта для общего состояния здоровья и высокую распространенность заболеваний полости рта, в будущем необходимо будет получить данные, подтверждающие необходимость включения ухода за полостью рта в стратегии укрепления здоровья полости рта и общего состояния здоровья.

Список литературы

[1] Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol 2021;21(7):426–40.
[2] Paul O, Arora P, Mayer M, Chatterjee S. Inflammation in Periodontal Disease: possible Link to Vascular Disease. Front Physiol 2021;11:609614.
[3] Barranca-Enríquez A, Romo-González T. Your health is in your mouth: a comprehensive view to promote general wellness. Front Oral Health 2022;3:971223.
[4] Botelho J, Mascarenhas P, Viana J, Proença L, Orlandi M, Leira Y, et al. An umbrella review of the evidence linking oral health and systemic noncommunicable diseases. Nat Commun 2022;13(1):7614.
[5] GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence CollaboratorsGlobal, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. [published correction appears in Lancet. 2019;393(10190):e44]. Lancet 2018;392(10159):1789–858.
[6] WHO WEB SITE, https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).
[7] Loos BG, Van Dyke TE. The role of inflammation and genetics in periodontal disease. Periodontol 2000;83(1):26–39 2020.
[8] Santonocito S, Ferlito S, Polizzi A, Ronsivalle V, Sclafani R, Valletta A, et al. Therapeutic and Metagenomic Potential of the Biomolecular Therapies against Periodontitis and the Oral Microbiome: current Evidence and Future Perspectives. Int J Mol Sci 2022;23(22):13708.

[9] Pan W, Wang Q, Chen Q. The cytokine network involved in the host immune response to periodontitis. Int J Oral Sci 2019;11(3):30.
[10] Priyamvara A, Dey AK, Bandyopadhyay D, Katikineni V, Zaghlol R, Basyal B, et al. Periodontal Inflammation and the Risk of Cardiovascular Disease. Curr Atheroscler Rep 2020;22(7):28.
[11] Costantino S, Paneni F, Cosentino F. Ageing, metabolism and cardiovascular disease. J Physiol 2016;594(8):2061–73.
[12] Bui FQ, Almeida-da-Silva CLC, Huynh B, Trinh A, Liu J, Woodward J, et al. Association between periodontal pathogens and systemic disease. Biomed J 2019;42(1):27–35.
[13] Carrizales-Sepúlveda EF, Ordaz-Farías A, Vera-Pineda R, Disease Flores-Ramírez RPeriodontal. Systemic Inflammation and the Risk of Cardiovascular Disease. Heart Lung Circ 2018;27(11):1327–34.
[14] Del Pinto R, Pietropaoli D, Munoz-Aguilera E, D’Aiuto F, Czesnikiewicz-Guzik M, Monaco A, et al. Periodontitis and Hypertension: is the Association Causal? High Blood Press Cardiovasc Prev 2020;27(4):281–9.
[15] Rahimi A, Afshari Z. Periodontitis and cardiovascular disease: a literature review. ARYA Atheroscler 2021;17(5):1–8.
[16] Yan Y, Mao M, Li YQ, Chen YJ, Yu HD, Xie WZ, et al. Periodontitis Is Associated With Heart Failure: a Population-Based Study (NHANES III). Front Physiol 2022;20:13.
[17] Molinsky RL, Yuzefpolskaya M, Norby FL, Yu B, Shah AM, Pankow JS, et al. Periodontal Status, C-Reactive Protein, NT-proBNP, and Incident Heart Failure: the ARIC Study. JACC Heart Fail 2022;10(10):731–41.
[18] Walther C, Wenzel JP, Schnabel RB, Heydecke G, Seedorf U, Beikler T, et al. Association between periodontitis and heart failure in the general population. ESC Heart Fail 2022;9(6):4189–97.
[19] Struppek J, Schnabel RB, Walther C, Heydecke G, Seedorf U, Lamprecht R, et al. Periodontitis, dental plaque, and atrial fibrillation in the Hamburg City Health Study. PLoS ONE 2021;16(11):e0259652.
[20] Miyauchi S, Nishi H, Ouhara K, Tokuyama T, Okubo Y, Okamura S, et al. Relationship Between Periodontitis and Atrial Fibrosis in Atrial Fibrillation: histological Evaluation of Left Atrial Appendages. JACC Clin Electrophysiol 2023;9(1):43–53.
[21] Kinane DF, Stathopoulou PG, Papapanou PN. Periodontal diseases. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17038.
[22] Pietiäinen M, Liljestrand JM, Kopra E, Pussinen PJ. Mediators between oral dysbiosis and cardiovascular diseases. Eur J Oral Sci 2018:126.
[23] Dewhirst FE, Chen T, Izard J, Paster BJ, Tanner AC, Yu WH, et al. The human oral microbiome. J Bacteriol 2010;192(19):5002–17.
[24] Holmlund A, Lampa E, Lind L. Oral health and cardiovascular disease risk in a cohort of periodontitis patients. Atherosclerosis 2017;262:101–6.
[25] Pietropaoli D, Del Pinto R, Ferri C, Ortu E, Monaco A. Definition of hypertension-associated oral pathogens in NHANES. J Periodontol 2019;90(8): 866–876.
[26] HA Papapanou PN, Genco R, Sanz M. Mechanisms underlying the association between periodontitis and atherosclerotic disease. Periodontol 2000;83(1):90–106 2020.
[27] Buhlin K, Holmer J, Gustafsson A, Hörkkö S, Pockley AG, Johansson A, et al.Association of periodontitis with persistent, pro-atherogenic antibody responses. J Clin Periodontol 2015;42(11):1006–14.
[28] Radaic A, Kapila YL. The oralome and its dysbiosis: new insights into oral microbiome-host interactions. Comput Struct Biotechnol J 2021;19:1335–60.
[29] Lamont RJ, Koo H, Hajishengallis G. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions. Nat Rev Microbiol 2018;16(12):745–59.
[30] Sedghi L, DiMassa V, Harrington A, Lynch SV, Kapila YL. The oral microbiome: role of key organisms and complex networks in oral health and disease. Periodontol 2000;87(1):107–31 2021
[31] Bhuyan R, Bhuyan SK, Mohanty JN, Das S, Juliana N, Juliana IF. Periodontitis and Its Inflammatory Changes Linked to Various Systemic Diseases: a Review of Its Underlying Mechanisms. Biomedicines 2022;10(10):2659.
[32] Kay JG, Kramer JM, Visser MB. Danger signals in oral cavity-related diseases. J Leukoc Biol 2019;106(1):193–200.
[33] Rai V, Agrawal DK. The role of damage- and pathogen-associated molecular patterns in inflammation-mediated vulnerability of atherosclerotic plaques. Can J Physiol Pharmacol 2017;95(10):1245–53.
[34] Zhu X, Huang H, Zhao L. PAMPs and DAMPs as the Bridge Between Periodontitis and Atherosclerosis: the Potential Therapeutic Targets. Front Cell Dev Biol 2022;10:856118.
[35] Viafara-García SM, Morantes SJ, Chacon-Quintero Y, Castillo DM, Lafaurie GI, Buitrago DM. Repeated Porphyromonas gingivalis W83 exposure leads to release pro-inflammatory cytokines and angiotensin II in coronary artery endothelial cells. Sci Rep 2019;9(1):19379.
[36] Bryan NS, Tribble G, Angelov N. Oral Microbiome and Nitric Oxide: the Missing Link in the Management of Blood Pressure. Curr Hypertens Rep 2017;19(4):33.
[37] Kapil V, Weitzberg E, Lundberg JO, Ahluwalia A. Clinical evidence demonstrating the utility of inorganic nitrate in cardiovascular health. Nitric Oxide 2014;38:45–57.
[38] Farah C, Michel LYM, Balligand JL. Nitric oxide signalling in cardiovascular health and disease. Nat Rev Cardiol 2018;15(5):292–316.
[39] Vanhatalo A, Blackwell JR, L’Heureux JE, Williams DW, Smith A, van der Giezen M, et al. Nitrate-responsive oral microbiome modulates nitric oxide homeostasis and blood pressure in humans. Free Radic Biol Med 2018;124:21–30.
[40] Velmurugan S, Gan JM, Rathod KS, Khambata RS, Ghosh SM, Hartley A, et al. Dietary nitrate improves vascular function in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. [published correction appears in Am J Clin Nutr. 2018 Apr 1;107(4):676]. Am J Clin Nutr 2016;103(1):25–38.
[41] Alfaddagh A, Martin SS, Leucker TM, Michos ED, Blaha MJ, Lowenstein CJ, et al. Inflammation and cardiovascular disease: from mechanisms to therapeutics. Am J Prev Cardiol 2020;4:100130.
[42] Bartekova M, Radosinska J, Jelemensky M, Dhalla NS. Role of cytokines and inflammation in heart function during health and disease. Heart Fail Rev 2018;23(5):733–58.
[43] Georgakis MK, Gill D, Rannikmäe K, Traylor M, Anderson CD, Lee JM, et al. Genetically Determined Levels of Circulating Cytokines and Risk of Stroke. Circulation 2019;139(2):256–68.
[44] Hoogeveen RC, Ballantyne CM. Residual Cardiovascular Risk at Low LDL: remnants, Lipoprotein(a), and Inflammation. Clin Chem 2021;67(1):143–53.
[45] Janket SJ, Baird AE, Jones JA, Jackson EA, Surakka M, Tao W, et al. Number of teeth, C-reactive protein, fibrinogen and cardiovascular mortality: a 15-year follow-up study in a Finnish cohort. J Clin Periodontol 2014;41(2):131–40.
[46] Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017;377(12):1119–31.
[47] Everett BM, MacFadyen JG, Thuren T, Libby P, Glynn RJ, Ridker PM. Inhibition of Interleukin-1β and Reduction in Atherothrombotic Cardiovascular Events in the CANTOS Trial. J Am Coll Cardiol 2020;76(14):1660–70.
[48] Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, Pinto FJ, Maggioni AP, Diaz R, et al. Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT). Eur Heart J 2020;41(42):4092–9.
[49] Dubé MP, Legault MA, Lemaçon A, Lemieux Perreault LP, Fouodjio R, Waters DD, et al. Pharmacogenomics of the Efficacy and Safety of Colchicine in COLCOT. Circ Genom Precis Med 2021;14(2):e003183.
[50] Samuel M, Tardif JC, Khairy P, Roubille F, Waters DD, Grégoire JC, et al. Cost-effectiveness of low-dose colchicine after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT). Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2021;7(5):486–95.
[51] Pietropaoli D, Del Pinto R, Ferri C, Wright JT Jr, Giannoni M, Ortu E, et al. Poor Oral Health and Blood Pressure Control Among US Hypertensive Adults. Hypertension 2018;72(6):1365–73.
[52] Pietropaoli D, Monaco A, D’Aiuto F, Muñoz Aguilera E, Ortu E, Giannoni M, et al. Active gingival inflammation is linked to hypertension. J Hypertens 2020;38(10):2018–27.
[53] Tada A, Tano R, Miura H. The relationship between tooth loss and hypertension: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2022;12(1):13311.
[54] Del Pinto R, Landi L, Grassi G, Sforza NM, Cairo F, Citterio F, et al. Hypertension and Periodontitis: a Joint Report by the Italian Society of Hypertension (SIIA) and the Italian Society of Periodontology and Implantology (SIdP). High Blood Press Cardiovasc Prev 2021;28(5):427–38.
[55] Silveira TMD, Silva CFE, Vaucher RA, Angst PDM, Casarin M, Pola NM. Higher frequency of specific periodontopathogens in hypertensive patients. A pilot study. Braz Dent J 2022;33(5):64–73.
[56] Stelzel M, Conrads G, Pankuweit S, et al. Detection of Porphyromonas gingivalis DNA in aortic tissue by PCR. J Periodontol 2002;73(8):868–70.
[57] Olsen I. Progulske-Fox A. Invasion of Porphyromonas gingivalis strains into vascular cells and tissue. J Oral Microbiol 2015;7:28788.
[58] Sanz M, Del Castillo AM, Jepsen S, Gonzalez-Juanatey JR, D’Aiuto F, Bouchard P, et al. Periodontitis and Cardiovascular Diseases. Consensus Report. Glob Heart. 2020;15(1):1.
[59] Irwandi RA, Chiesa ST, Hajishengallis G, Papayannopoulos V, Deanfield JE, D’Aiuto F. The Roles of Neutrophils Linking Periodontitis and Atherosclerotic Cardiovascular Diseases. Front Immunol 2022;13:915081.
[60] Febbraio M, Roy CB, Levin L. Is There a Causal Link Between Periodontitis and Cardiovascular Disease? A Concise Review of Recent Findings. Int Dent J 2022;72(1):37–51.
[61] Hennigs JK, Matuszcak C, Trepel M, Körbelin J. Vascular Endothelial Cells: heterogeneity and Targeting Approaches. Cells 2021;10(10):2712.
[62] Li Q, Ouyang X, Lin J. The impact of periodontitis on vascular endothelial dysfunction. Front Cell Infect Microbiol 2022;12:998313.
[63] Holtfreter B, Empen K, Gläser S, Lorbeer R, Völzke H, Ewert R, et al. Periodontitis is associated with endothelial dysfunction in a general population: a cross-sectional study. PLoS ONE 2013;8(12):e84603.
[64] Fujitani T, Aoyama N, Hirata F, Minabe M. Association between periodontitis and vascular endothelial function using noninvasive medical device-A pilot study. Clin Exp Dent Res 2020;6(5):576–82.
[65] Gerreth P, Maciejczyk M, Zalewska A, Gerreth K, Hojan K. Comprehensive Evaluation of the Oral Health Status, Salivary Gland Function, and Oxidative Stress in the Saliva of Patients with Subacute Phase of Stroke: a Case-Control Study. J Clin Med 2020;9(7):2252.
[66] Kumar J, Teoh SL, Das S, Mahakknaukrauh P. Oxidative Stress in Oral Diseases: understanding Its Relation with Other Systemic Diseases. Front Physiol 2017;8:693.
[67] Xie M, Tang Q, Nie J, Zhang C, Zhou X, Yu S, et al. BMAL1-Downregulation Aggravates Porphyromonas Gingivalis-Induced Atherosclerosis by Encouraging Oxidative Stress. Circ Res 2020;126(6):e15–29.
[68] Moura MF, Navarro TP, Silva TA, Cota LOM, Soares Dutra Oliveira AM, Costa FO. Periodontitis and Endothelial Dysfunction: periodontal Clinical Parameters and Levels of Salivary Markers Interleukin-1β, Tumor Necrosis Factor-α, Matrix Metalloproteinase-2, Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-2 Complex, and Nitric Oxide. J Periodontol 2017;88(8):778–87.
[69] Hamza SA, Asif S, Khurshid Z, Zafar MS, Bokhari SAH. Emerging Role of Epigenetics in Explaining Relationship of Periodontitis and Cardiovascular Diseases. Diseases 2021;9(3):48.
[70] Xu S, Pelisek J, Jin ZG. Atherosclerosis Is an Epigenetic Disease. Trends Endocrinol Metab 2018;29(11):739–42.
[71] Palioto DB, Finoti LS, Kinane DF, Benakanakere M. Epigenetic and inflammatory events in experimental periodontitis following systemic microbial challenge. J Clin Periodontol 2019;46(8):819–29.
[72] Almiñana-Pastor PJ, Boronat-Catalá M, Micó-Martinez P, Bellot-Arcís C, Lopez-Roldan A, Alpiste-Illueca FM. Epigenetics and periodontics: a systematic review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2019;24(5):e659–72.
[73] Tiensripojamarn N, Lertpimonchai A, Tavedhikul K, Udomsak A, Vathesatogkit P, Sritara P, et al. Periodontitis is associated with cardiovascular diseases: a 13-year study. J Clin Periodontol 2021;48(3):348–56.
[74] Botelho J, Machado V, Hussain SB, Zehra SA, Proença L, Orlandi M, et al. Periodontitis and circulating blood cell profiles: a systematic review and meta–analysis. Exp Hematol 2021;93:1–13
[75] Machado V, Botelho J, Escalda C, Hussain SB, Luthra S, Mascarenhas P, et al. Serum C-Reactive Protein and Periodontitis: a Systematic Review and Meta–Analysis. Front Immunol 2021;12:706432.
[76] Orlandi M, Muñoz Aguilera E, Marletta D, Petrie A, Suvan J, D’Aiuto F. Impact of the treatment of periodontitis on systemic health and quality of life: a systematic review. J Clin Periodontol 2022;49(24):314–27 Suppl.
[77] Park SY, Kim SH, Kang SH, Yoon CH, Lee HJ, Yun PY, et al. Improved oral hygiene care attenuates the cardiovascular risk of oral health disease: a population-based study from Korea. Eur Heart J 2019;40(14):1138–45.
[78] Johnston W, Rosier BT, Artacho A, Paterson M, Piela K, Delaney C, et al. Mechanical biofilm disruption causes microbial and immunological shifts in periodontitis patients. Sci Rep 2021;11(1):9796.
[79] Del Pinto R, Pietropaoli D, Grassi G, Muiesan ML, Monaco A, Cossolo M, et al. Home oral hygiene is associated with blood pressure profiles: results of a nationwide survey in Italian pharmacies. J Clin Periodontol 2022;49(12):1234–43.
[80] Chang Y, Woo HG, Park J, Lee JS, Song TJ. Improved oral hygiene care is associated with decreased risk of occurrence for atrial fibrillation and heart failure: a nationwide population-based cohort study. Eur J Prev Cardiol 2020;27(17):1835–45.
[81] Janket SJ, Lee C, Surakka M, Jangam TG, Van Dyke TE, Baird AE, et al. Oral hygiene, mouthwash usage and cardiovascular mortality during 18.8 years of follow-up. Br Dent J 2023;3:1–6.
[82] Ide M, McPartlin D, Coward PY, Crook M, Lumb P, Wilson RF. Effect of treatment of chronic periodontitis on levels of serum markers of acute-phase inflammatory and vascular responses. J Clin Periodontol 2003;30(4): 334–340.
[83] Seinost G, Wimmer G, Skerget M, Thaller E, Brodmann M, Gasser R, et al. Periodontal treatment improves endothelial dysfunction in patients with severe periodontitis. Am Heart J 2005;149(6):1050–4.
[84] Elter JR, Hinderliter AL, Offenbacher S, Beck JD, Caughey M, Brodala N, et al. The effects of periodontal therapy on vascular endothelial function: a pilot trial. Am Heart J 2006;151(1):47.
[85] D’Aiuto F, Parkar M, Nibali L, Suvan J, Lessem J, Tonetti MS. Periodontal infections cause changes in traditional and novel cardiovascular risk factors: results from a randomized controlled clinical trial. Am Heart J 2006;151(5):977–84
86] Tonetti MS, D’Aiuto F, Nibali L, Donald A, Storry C, Parkar M, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. [published correction appears in Engl J Med. 2018 Jun 13]. N Engl J Med 2007;356(9):911–20.
[87] Beck JD, Couper DJ, Falkner KL, Graham SP, Grossi SG, Gunsolley JC, et al. The Periodontitis and Vascular Events (PAVE) pilot study: adverse events. J Periodontol 2008;79(1):90–6.
[88] Higashi Y, Goto C, Jitsuiki D, Umemura T, Nishioka K, Hidaka T, et al. Periodontal infection is associated with endothelial dysfunction in healthy subjects and hypertensive patients. Hypertension 2008;51(2):446–53.
[89] Higashi Y, Goto C, Hidaka T, Soga J, Nakamura S, Fujii Y, et al. Oral infection-inflammatory pathway, periodontitis, is a risk factor for endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis 2009;206(2):604–10.
[90] Offenbacher S, Beck JD, Moss K, Mendoza L, Paquette DW, Barrow DA, et al. Results from the Periodontitis and Vascular Events (PAVE) Study: a pilot multicentred, randomized, controlled trial to study effects of periodontal therapy in a secondary prevention model of cardiovascular disease. J Periodontol 2009;80:190–201.
[91] Vidal F, Figueredo CM, Cordovil I, Fischer RG. Periodontal therapy reduces plasma levels of interleukin-6, C-reactive protein, and fibrinogen in patients with severe periodontitis and refractory arterial hypertension. J Periodontol 2009;80(5):786–91.
[92] Li X, Tse HF, Yiu KH, Li LS, Jin L. Effect of periodontal treatment on circulating CD34(+) cells and peripheral vascular endothelial function: a randomized controlled trial. J Clin Periodontol 2011;38(2):148–56.
[93] Taylor B, Tofler G, Morel-Kopp MC, Carey H, Carter T, Elliott M, et al. The effect of initial treatment of periodontitis on systemic markers of inflammation and cardiovascular risk: a randomized controlled trial. Eur J Oral Sci 2010;118(4):350–6.
[94] López NJ, Quintero A, Casanova PA, Ibieta CI, Baelum V, López R. Effects of periodontal therapy on systemic markers of inflammation in patients with metabolic syndrome: a controlled clinical trial. J Periodontol 2012;83(3):267–78.
[95] Bokhari SA, Khan AA, Butt AK, Azhar M, Hanif M, Izhar M, et al. Non-surgical periodontal therapy reduces coronary heart disease risk markers: a randomized controlled trial. J Clin Periodontol 2012;39(11):1065–74.
[96] Vidal F, Cordovil I, Figueredo CM, Fischer RG. Non-surgical periodontal treatment reduces cardiovascular risk in refractory hypertensive patients: a pilot study. J Clin Periodontol 2013;40(7):681–7.
[97] Zhou SY, Duan XQ, Hu R, Ouyang XY. Effect of non-sugical periodontal therapy on serum levels of TNF-α, IL-6 and C-reactive protein in periodontitis subjects with stable coronary heart disease. Chin J Dent Res 2013;16:145–51.
[98] Bresolin AC, Pronsatti MM, Pasqualotto LN, Nassar PO, Jorge AS, da Silva EA, et al. Lipid profiles and inflammatory markers after periodontal treatment in children with congenital heart disease and at risk for atherosclerosis. Vasc Health Risk Manag 2013;9:703–9.
[99] Caúla AL, Lira-Junior R, Tinoco EM, Fischer RG. The effect of periodontal therapy on cardiovascular risk markers: a 6–month randomized clinical trial. J Clin Periodontol 2014;41(9):875–82.
[100] Gupta B, Sawhney A, Patil N, Yadav M, Tripathi S, Sinha S, et al. Effect of Surgical Periodontal Therapy on Serum C-reactive Protein Levels Using ELISA in Both Chronic and Aggressive Periodontitis Patient. J Clin Diagn Res 2015;9(10):ZC01–5.
[101] Graziani F, Cei S, Orlandi M, Gennai S, Gabriele M, Filice N, et al. Acute-phase response following full-mouth versus quadrant non-surgical periodontal treatment: a randomized clinical trial. J Clin Periodontol 2015;42(9):843–52.
[102] Hada DS, Garg S, Ramteke GB, Ratre MS. Effect of Non-Surgical Periodontal Treatment on Clinical and Biochemical Risk Markers of Cardiovascular Disease: a Randomized Trial. J Periodontol 2015;86(11):1201–11.
[103] Houcken W, Teeuw WJ, Bizzarro S, Alvarez Rodriguez E, Mulders TA, van den Born BJ, et al. Arterial stiffness in periodontitis patients and controls. A case—control and pilot intervention study. J Hum Hypertens 2016;30(1):24–9.
[104] Torumtay G, Kırzıo˘ glu FY, Öztürk Tonguç M, Kale B, Calapo˘ glu M, Orhan H. Effects of periodontal treatment on inflammation and oxidative stress markers in patients with metabolic syndrome. J Periodontal Res 2016;51(4):489–98.
[105] de Souza AB, Okawa RT, Silva CO, Araújo MG. Short-term changes on C-reactive protein (CRP) levels after non-surgical periodontal treatment in systemically healthy individuals. Clin Oral Investig 2017;21(1):477–84.
[106] Arvanitidis E, Bizzarro S, Alvarez Rodriguez E, Loos BG, Nicu EA. Reduced platelet hyper-reactivity and platelet-leukocyte aggregation after periodontal therapy. Thromb J 2017;6(15):5.
[107] Zhou QB, Xia WH, Ren J, Yu BB, Tong XZ, Chen YB, et al. Effect of Intensive Periodontal Therapy on Blood Pressure and Endothelial Microparticles in Patients With Prehypertension and Periodontitis: a Randomized Controlled Trial. J Periodontol 2017;88(8):711–22.
[108] Jockel-Schneider Y, Bechtold M, Haubitz I, Störk S, Fickl S, Harks I, Eigenthaler M, et al. Impact of anti-infective periodontal therapy on parameters of vascular health. J Clin Periodontol 2018;45(3):354–63.
[109] Morozumi T, Yashima A, Gomi K, Ujiie Y, Izumi Y, Akizuki T, et al. Increased systemic levels of inflammatory mediators following one-stage full-mouth scaling and root planing. J Periodontal Res 2018;53(4):536–44.
[110] Saffi MAL, Rabelo-Silva ER, Polanczyk CA, Furtado MV, Montenegro MM, Ribeiro IWJ, et al. Periodontal therapy and endothelial function in coronary artery disease: a randomized controlled trial. Oral Dis 2018;24(7):1349–57.
[111] Czesnikiewicz-Guzik M, Osmenda G, Siedlinski M, Nosalski R, Pelka P, Nowakowski D, et al. Causal association between periodontitis and hypertension: evidence from Mendelian randomization and a randomized controlled trial of non-surgical periodontal therapy. Eur Heart J 2019;40(42):3459–70.
[112] Montenegro MM, Ribeiro IWJ, Kampits C, Saffi MAL, Furtado MV, Polanczyk CA, et al. Randomized controlled trial of the effect of periodontal treatment on cardiovascular risk biomarkers in patients with stable coronary artery disease: preliminary findings of 3 -months. J Clin Periodontol 2019;46(3):321–31.
[113] Moeintaghavi A, Arab HR, Moghaddam MA, Shahmohammadi R, Bardan BY, Soroush Z. Evaluation of effect of surgical and nonsurgical periodontal therapy on serum C-reactive protein, triglyceride, cholesterol, serum lipoproteins and fasting blood sugar in patients with severe chronic periodontitis. Open Dent J 2019;13:15–21.