Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция у пожилых людей: новые данные

Оригинал: Alfano F. et al. Respiratory Syncytial Virus Infection in Older Adults: An Update //Drugs & Aging. – 2024. – С. 1-19. DOI: 10.1007/s40266-024-01118-9

Авторы статьи: Franco Alfano, Tommaso Bigoni, Francesco Paolo Caggiano & Alberto Papi

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2024 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Респираторно-синцитиальная вирусная (РСВ) инфекция представляет собой одну из наиболее распространенных инфекций в детском возрасте со значительной заболеваемостью и смертностью у новорожденных и в первые годы жизни. РСВ инфекция часто встречается во всех возрастных группах, в значительной степени не диагностируется и недооценивается у взрослых, при этом непропорционально часто отмечается у пожилых людей. Инфекция РСВ имеет широкий спектр клинических проявлений, от бессимптомных состояний до острой пневмонии и тяжелого угрожающего жизни респираторного дистресса, включая обострения сопутствующих хронических заболеваний. В целом, частота РСВ инфекций, требующих медицинской помощи, увеличивается с возрастом и достигает максимума у лиц в возрасте ≥ 70 лет. Ввиду старения населения, возрастных изменений иммунной системы и связанного с этим повышенного бремени сопутствующих заболеваний в странах с высоким уровнем дохода имеется риск развития эпидемий РСВ. Стандарт лечения пациентов, инфицированных РСВ, по-прежнему представляет собой симптоматическую терапию, включая инфузионную терапию, жаропонижающие средства и кислородную поддержку при необходимости. Имеется острая необходимость в противовирусных препаратах и профилактических стратегиях в популяции пожилых людей, особенно у лиц с более высоким риском тяжелых исходов после РСВ инфекции. В этом обзоре представлены стратегии профилактики и лечения инфекций, вызванных РСВ, с акцентом на новые данных о вакцинах, которые стали доступны для пожилых людей (Арексви [Arexvy; GSK] и Абрисво [Abrysvo; Pfizer]).

Основные положения

1. Эпидемиология, вирусология и иммунопатология

1.1. Введение

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) представляет собой повсеместно распространенный респираторный вирус, принадлежащий к семейству Pneumoviridae, роду Orthopneumoviridae. Две подгруппы (А и В) отличаются друг от друга молекулярной структурой. Как и другие респираторные вирусы, РСВ вызывает ежегодные повторяющиеся инфекции (сезонные эпидемии). РСВ-инфекция представляет собой одну из наиболее распространенных инфекций в детском возрасте со значительной заболеваемостью и смертностью у новорожденных и детей первого года жизни [1]. В последние десятилетия эпидемиологические данные подтвердили данные о многообразии проявлений РСВ-инфекции во всех возрастных группах, при этом у пожилых людей частота данной инфекции непропорционально выше. РСВ-инфекция имеет широкий спектр клинических проявлений: от бессимптомных заболеваний до тяжелых инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП), включая обострения сопутствующих хронических заболеваний. Большинство случаев острых респираторных инфекций, связанных с РСВ (РСВ-ОРИ), у взрослых не диагностируются, а потому их частота недооценена. В настоящее время одобрены и доступны для профилактики РСВ-инфекции два моноклональных антитела (паливизумаб и нирсевимаб) для применения у детей раннего возраста из группы высокого риска, тогда как для взрослых способы профилактики отсутствуют. Недавно активная иммунизация была одобрена у взрослых на основе данных по эффективности вакцин-кандидатов в исследованиях фазы III. В этой статье обсуждаются последние эпидемиологические данные о РСВ, его вирусологии и иммунопатологии, а также клинические характеристики и перспективы лечения и профилактики РСВ-инфекции с особым акцентом на пожилых людях и пациентах с сопутствующими заболеваниями.

1.2. Источники и критерии выбора

Проведен поиск в PubMed и Google Scholar за период с 1957 по 2023 год. Основные поисковые термины включали «РСВ» и «респираторные инфекции» в сочетании со следующими: «терапевтические средства», «вакцина», «эпидемиология», «взрослые», «пожилые», «ослабленные» и «сопутствующие заболевания». Поиск был нацелен на недавние рекомендации и консенсусные заявления. В обзор включены обсервационные исследования и исследования на животных, если они были клини��ески значимыми. Также проведен поиск обновленной информации о клинических исследованиях на сайте ClinicalTrials.gov.

1.3. Эпидемиология

В 2015 году в исследовании «Глобальное бремя болезней» (GBD) оценены 1,7 миллиона смертей, обусловленных ИНДП, при этом РСВ был одним из наиболее значимых вирусных патогенов [2]. РСВ имеет сезонную инфекционность, типичную для респираторных вирусов, таких как грипп, с ежегодными волнами. В странах с умеренным климатом он распространяется в течение всего зимнего сезона, с пиком в период с декабря по январь, тогда как в тропических странах он циркулирует в летний сезон [3]. Одна или обе подгруппы (A и B) остаются каждый сезон, вызывая реинфекцию и сезонные вспышки [3]. Реинфекции часто происходят на протяжении всей жизни из-за кратковременного или неполного иммунного ответа. Антигенные вариации считаются менее важными, в отличие от других респираторных вирусов, таких как грипп [4]. До пандемии коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19) для РСВ была характерна предсказуемая сезонная модель инфицирования. Во время пандемии из-за снижения распространения инфекций, связанное с общими гигиеническими мерами, такими как социальное дистанцирование, ношение масок для лица и мытье/дезинфекция рук, частота всех респираторных вирусных инфекций резко снизилась, в том числе РСВ и гриппа. Примечательно, что после эпидемического сезона коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) наблюдался «отскок» заболеваемости вирусными инфекциями [5], для которого была предложена концепция «иммунного долга». Этот рост заболеваемости привел к повышенной нагрузке на медицинские учреждения, определяемой как «тридемическая», тройная угроза от растущего распространения SARS-CoV-2, гриппа и РСВ, сопровождающегося угрозой перегрузки систем здравоохранения [5]. После периода пандемии SARS-CoV-2 и отмены медико-санитарных и социальных мер в разных странах наблюдалось большее количество случаев РСВ, с внесезонными эпидемиями и отсроченным всплеском заболеваемости РСВ по сравнению с обычной сезонностью [6].

Наибольшее бремя РСВ-инфекций приходится на детей < 5 лет (со средней заболеваемостью по всему миру 17 случаев на 1000 человек) и пожилых людей в возрасте > 70 лет (6,3 случая на 1000 человек) [5]. Глобальный систематический анализ, недавно проведенный у детей в возрасте < 5 лет, показал, что в 2019 году произошло 33,0 миллиона случаев РСВ-ИНДП, из которых 6,6 миллиона отмечены у младенцев в возрасте 0–6 месяцев, причем более 95 % случаев РСВ-ИНДП зарегистрированы в странах с низким и средним уровнем дохода [7]. У детей в возрасте < 5 лет оценочное число случаев госпитализации с РСВ составило 3,6 миллиона. Кроме того, во всем мире зарегистрировано 26 300 случаев смерти в условиях стационара [7]. На РСВ приходится до 70 % всех респираторных инфекций у детей, причем почти все дети переносят РСВ-инфекцию к 3 годам [8, 9]. Известные факторы риска тяжелой РСВ-инфекции в раннем возрасте включают недоношенность, возраст < 2 месяцев, сопутствующие хронические заболевания легких или сердца, тяжелые неврологические или метаболические нарушения, синдром Дауна, иммунодефицит, стесненные условия проживания и загрязненный воздух в помещениях.

Объем данных о РСВ-инфекции у пожилых людей и у людей с сопутствующими заболеваниями на несколько десятилетий отстает от данных у детей, хотя в последнее время отмечается экспоненциальный рост. Бремя РСВ в трех европейских странах как у здоровых пожилых людей, так и у взрослых с сопутствующими заболеваниями сопоставимо с бременем гриппа [10]. РСВ-ОРИ является третьей наиболее часто выявляемой причиной госпитализации, связанной с вирусными инфекциями, в основном у взрослых в возрасте > 65 лет, при этом менее 1 % взрослых с РСВ-инфекцией нуждаются в госпитализации [3]. Имеется очень мало данных о взрослых из развивающихся стран. Не обнаружено существенных различий в заболеваемости РСВ-инфекцией в зависимости от пола или экономического статуса, даже когда рассматривались тропические и субтропические регионы [11, 12].

В перспективе в странах с высоким уровнем дохода ожидается, что в 2025 году число случаев РСВ-ОРИ у пожилых людей > 65 лет может составить 10 миллионов случаев, что приведет к 800 000 госпитализаций и 74 000 случаев смерти в стационаре [10]. В недавнем мета-анализе, проведенном Savic et al. было обобщено 21 исследование, касающееся РСВ-инфекций у людей в возрасте 60 лет и старше в странах с высоким уровнем дохода. Было показано, что в 2019 году частота случаев РСВ-ОРИ составила 1,62 % [10]. Частота госпитализации при РСВ-ОРИ оценена на уровне 0,15 %, в то время как больничная летальность от РСВ-ОРИ составила 7,13 % [10]. Для сравнения, каждый год во всем мире грипп вызывает от 3 до 5 миллионов тяжелых случаев заболевания и 290 000–650 000 случаев смерти, большинство из которых отмечается у пожилых пациентов [13]. Смертность от гриппа среди людей в возрасте > 70 лет составляет 16,4 случая на 100 000 человек по сравнению с 1,9 случая в общей популяции [14]. Как и в случае РСВ, в группе повышенного риска тяжелого течения заболевания или осложнений, вызванных гриппом, находятся дети в возрасте до 5 лет, пожилые люди, лица с хроническими заболеваниями (сердца, легких или заболеваниями, сопровождающимися иммуносупрессией), а также беременные женщины [15].

Инфекция РСВ все чаще идентифицируется как причина респираторных вирусных заболеваний у взрослых с сопутствующими заболеваниями, включая патологию сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В мета-анализе Shi et al. рассмотрено 20 исследований РСВ-ОРИ у взрослых с сопутствующими заболеваниями, 18 из развитых стран и 2 из развивающихся стран, из них 10 исследований проведены у взрослых в возрасте > 18 лет и 10 — в более старших группах > 50 лет [2]. В анализе рассчитана заболеваемость РСВ-ОРИ у взрослых с сопутствующими заболеваниями (например, муковисцидоз, хроническая сердечная недостаточность [ХСН], хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ] или иммуносупрессия), она составила 30,3 случая на 1000 человек в год/сезон [2]. Частота госпитализации у взрослых с ХСН или ХОБЛ в возрасте > 65 лет составила 13,2 случая на 1000 человек в год с больничной летальностью 11 % [16].

Действительно, было подсчитано, что в результате старения населения, возрастных изменений иммунной системы и связанного с этим повышенного бремени сопутствующих заболеваний в странах с высоким уровнем дохода имеется риск развития эпидемий РСВ [17]. Следует отметить, что клиницисты в течение длительного времени не рассматривали РСВ-инфекцию в качестве потенциальной причины госпитализации и значимой заболеваемости у взрослых. Этот факт в сочетании с отсутствием специфического противовирусного способствует тому, что врачи не проводят диагностическое тестирование на РСВ и недооценивают реальную роль РСВ (особенность в группах риска) [10]. Действительно, на сегодняшний день существует мало специальных систем эпиднадзора за РСВ для оценки реальной роли РСВ-инфекции и повышения осведомленности о рисках РСВ-инфекции у уязвимых групп населения [17]. В последние годы количество тестов на РСВ существенно возросло за счет применения более эффективных и недорогих методов обнаружения, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР) [3].

В недавнем европейском исследовании почти 40 % всех госпитализаций, связанных с РСВ, зарегистрированы у пациентов в возрасте 65 лет и старше [17]. Из 158 000 госпитализаций, связанных с РСВ, среди взрослых старше 18 лет [17], 92 % (145 000) отмечены у пациентов старше 65 лет (рис. 1). У взрослых в возрасте 75–84 лет обнаружена самая высокая годовая частота госпитализаций, связанных с РСВ, составляющая 75 000 случаев/год, с частотой 2,24 случая на 1000 взрослых в год, с самым высоким показателем среди пожилых людей старше 85 лет [17]. Сопоставимые данные были получены в Соединенных Штатах Америки (США): 159 000 случаев госпитализации, связанной с РСВ, у взрослых в возрасте старше 65 лет [18]. Общая летальность пациентов, госпитализированных в связи с РСВ-инфекцией, равна 6–8 %, что составляет 25 % от избыточной смертности в зимний период [3]. Данных из Южной и Восточной Европы по-прежнему мало. Более того, даже если имеющиеся данные о госпитализации в связи с РСВ-инфекцией, вероятно, отражают общее бремя инфекции, на сегодняшний день предполагаемое бремя заболевания в общей популяции все еще остается неизвестным.

Рис. 1. Географическое распределение расчетного числа ежегодных госпитализаций, связанных с респираторно-синцитиальным вирусом, в странах Европейского союза (включая Соединенное Королевство) и Норвегии у пациентов в возрасте старше 65 лет
От 10 % до 31 % взрослых, госпитализированных по поводу РСВ-инфекции, нуждаются в интенсивной терапии, а 3–17 % из них требуется искусственная вентиляция легких. Из всех пациентов высокого риска (с сердечно-легочными заболеваниями или иммунодефицитом), инфицированных РСВ, 32 % потребуют госпитализации, а 26 % — интенсивной терапии [19]. Данные свидетельствуют о том, что смертность колеблется от 11 % до 18 % у госпитализированных взрослых в возрасте 65 лет и старше с РСВ-инфекцией [2, 20], при этом, по оценкам, смертность от РСВ среди пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой и респираторных систем среди взрослых европейцев в группе высокого риска составляет 13 % [19].

В целом РСВ-инфекции чаще встречаются у пациентов с хроническими заболеваниями легких. У пациентов с обструктивными заболеваниями легких РСВ является одним из основных триггеров обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ [3]. РСВ является вторым наиболее распространенным респираторным вирусом, выявляемым при обострениях ХОБЛ, на долю которого приходится до 15 % случаев обострений. У пациентов с ХОБЛ клиническая картина, рентгенологическая картина, продолжительность и частота госпитализаций в стационар, а также госпитализаций в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и смертность от РСВ-инфекции сходны таковым при гриппе [21]. РСВ также является основным фактором риска развития обострений бронхиальной астмы, особенно у пациентов, госпитализированных по поводу РСВ-ОРИ в раннем возрасте [4]. Кроме того, РСВ может индуцировать гиперреактивность бронхов, способствуя патогенезу бронхиальной астмы в раннем возрасте [22].

1.4. Вирусология и иммунопатология

РСВ — это респираторный вирус, принадлежащий к семейству Pneumoviridae, роду Orthopneumoviridae. РСВ представляет собой вирус с одноцепочечной РНК с отрицательным смыслом, содержащий геном размером приблизительно 15 200 нуклеотидов и кодирующий 11 белков (рис. 2) [23]. Белки G и F являются двумя наиболее значимыми поверхностными антигенными белками, отвечающими за присоединение и слияние с клеткой-хозяином соответственно. РСВ подразделяется на два антигенных подтипа, A и B, на основе второй гипервариабельной области гена G [4, 24]. Подтипы РСВ-A и РСВ-B могут совместно циркулировать во время вспышки, чаще всего штамм РСВ-A преобладает [4]. Случаи реинфекции и могут происходить на протяжении всей жизни, в то время как тяжесть РСВ-ОРИ склонна к уменьшению при последующих случаях [4].

Рис. 2. Структура и геномная РНК респираторно-синцитиального вируса
(воспроизведено с разрешения [3]); оцРНК — одноцепочечная рибонуклеиновая кислота

РСВ распространяется воздушно-капельным путем и контактным путем через предметы. РСВ в первую очередь поражает поляризованные ресничные эпителиальные клетки дыхательных путей человека (ЭКДПЧ) [25], достигая верхних (ВДП) и нижних дыхательных путей (НДП). Инфицирование ЭКДПЧ приводит к их морфологическим изменениям, потере ресничек, гиперсекреции слизи и образование синцитиев (отсюда название вируса) [4]. Белок G (РСВ G) отвечает за прикрепление вируса, связывание с рецепторами, такими как нуклеолин, рецептор 1 хемокина со специфической последовательностью аминокислот CX3C (CX3CR1), протеогликаны гепарансульфата (HSPG) и молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). После того, как РСВ G соединяет РСВ с эпителиальными клетками, белок РСВ F сливается с поверхностной мембраной и попадает через поры в цитоплазму. Вход вируса и инфицирование катализируются F-белком фазы, предшествующей слиянию, после изменения конформации которого происходит слияние вириона с клетками-хозяевами. Затем вирусная РНК инициирует транскрипцию и репликацию вируса [23].

Во время первой фазы инфекции рецепторы распознавания паттернов клеток-хозяев (PRR) распознают РСВ и инициируют сигнальный каскад, приводящий к экспрессии молекул интерферона (ИФН), повышая экспрессию основного комплекса гистосовместимости I (MHC-I), CARD-содержащего белка семейства NLR типа 5 (NLRC5) и ИФН-β [4]. На более поздней стадии РСВ-инфекции Toll-подобный рецептор 3 (TLR3) связывается с вирусной РНК, активируя транскрипцию ядерного фактора-κB (NF-kB) и ИФН типа I. Повышение уровня экспрессии ИФН типа I переводит клетки в «противовирусное состояние», которое ограничивает репликацию вируса, а также предупреждает и активирует неинфицированные клетки [4]. На моделях млекопитающих и человека белки РСВ, такие как NS1, NS2, РСВ G и РСВ F, снижают ответы I типа, а некоторые белки РСВ могут влиять на ИФН типа III, расположенный на ЭКДПЧ, облегчая репликацию вируса [23]. Инфицированные ЭКДПЧ высвобождают хемоаттрактанты и молекулы адгезии, такие как фактор некроза опухоли (ФНОα), хемокиновый лиганд 6 со специфической последовательностью аминокислот C-X-C (CXCL6), интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, хемокиновый лиганд 2 (CCL2), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), воспалительный белок-1 альфа макрофагов (MIP-1α), ICAM-1 и MHC-I/II, таким образом полностью активируя врожденный и адаптивный иммунный ответ [4]. Каждый отдельный белок РСВ играет определенную роль в инфекции и в выработке иммунного ответа. NS1 и NS2 участвуют в иммунной модуляции, взаимодействуя с различными иммунными сигнальными путями, включая путь супрессии JAK/STAT, а также с путями экспрессии и активации генов хозяина, включая NF-kB. In vitro и in vivo NS1 и NS2 индуцируют некроптоз ЭКДПЧ (воспалительную запрограммированную гибель клеток) и впоследствии ингибируют классический путь апоптоза [26]. Белки РСВ в инфицированных ЭКДПЧ не только влияют на внутренние и классические пути иммунного ответа, но и нарушают активацию нескольких генов, участвующих в выработке цитокинов и хемокинов, которые имеют решающее значение для рекрутирования иммунных клеток, относящихся к врожденному и адаптивному звеньям иммунитета [26].

Действительно, РСВ-инфекция активирует как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ, которые способствуют реализации патогенетических механизмов, связанных с инфекцией [23], как показано на рис. 3 [21]. Во врожденный иммунный ответ на РСВ вовлечены полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ, такие как нейтрофилы и эозинофилы), альвеолярные макрофаги (АМ), естественные киллеры (NK) и дендритные клетки (ДК).

Рис. 3. Патогенез РСВ-инфекции, включающий врожденный и адаптивный иммунный ответ. АМ — альвеолярные макрофаги; ДК — дендритные клетки; ЭКДПЧ — эпителиальные клетки дыхательных путей человека; NK — естественные киллеры; ПЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты; РСВ — респираторно-синцитиальный вирус

Нейтрофилы могут мигрировать в ткани при острых вирусных инфекциях и участвуют в идентификации и элиминации вируса, презентации антигена, рекрутировании провоспалительных клеток и выработке цитокинов. При РСВ-инфекции нейтрофилы участвуют в процессах фагоцитоза, дегрануляции и NET (процесс программируемой клеточной гибели, сопровождающийся выбросом нейтрофилом внеклеточной нейтрофильной ловушки — NET). Полиморфноядерные лейкоциты оказывают двунаправленные эффекты при РСВ-инфекции и могут приводить к более тяжелым инфекциям с более выраженной симптоматикой [4].

Эозинофилы выполняют фагоцитарную и антигенпрезентирующую функцию. In vitro инфицированные РСВ ЭКДПЧ секретируют хемоаттрактантные медиаторы, такие как CCL5 или MIP-1α, что приводит к рекрутированию эозинофилов в место инфекции [4]. Эозинофилы активируют сигнальные каскады, что приводит к повышенной экспрессии ИФН типа I, таких как ИФН-β. Эозинофилы способствуют элиминации вирусов путем дегрануляции и секреции ферментов, разрушающих РНК, таких как эозинофильный катионный белок (ECP) [4]. Избыточное рекрутирование эозинофилов может привести к повреждению тканей и несбалансированному ответу Т-лимфоцитов, смещенному в сторону фенотипа с высоким уровнем Т2 [4, 22]. Так, у детей раннего возраста с тяжелой формой РСВ наблюдается высокое соотношение Th2/Th1 (T-хелперы) и повышенный риск развития бронхиальной астмы [22, 23].

NK-клетки имеют решающее значение для ограничения распространения вируса на ранних стадиях инфекции, благодаря их цитотоксической и иммунологической активности. На поздних стадиях инфекции NK-клетки переключаются на регуляторный фенотип, чтобы ограничить опосредованное иммунными клетками воспаление легких [4]. Функциональные моноциты мигрируют в легкие во время вирусных инфекций, и их роль является ключевой для защиты, иммунной регуляции и пополнения популяции макрофагов в острой фазе вирусной инфекции [4]. ДК легких представляют собой специализированные антигенпрезентирующие клетки, которые являются главными продуцентами ИФН типа I и связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунным ответом во время вирусной инфекции. Истощение ДК может привести к увеличению вирусной нагрузки [4, 23].

Адаптивный иммунный ответ на РСВ реализуется посредством активации В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов. В-лимфоциты начинают выработку вирус-специфических антител, нейтрализуя вирус и, таким образом, предотвращая проникновение РСВ в клетки. В-лимфоциты вырабатывают антитела против РСВ F (с конформационной структурой как до, так и после слияния), которые обладают высокой нейтрализующей способностью и перекрестно реагируют с подтипами РСВ-A и РСВ-B [27]. К сожалению, уровень РСВ-специфических В-лимфоцитов быстро уменьшается после завершения инфекции, обычно в течение нескольких месяцев после инфицирования, вследствие иммуносупрессивного эффекта РСВ в отношении выработки Т-клеток памяти [4]. CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты могут непосредственно убивать инфицированные РСВ клетки, в то время как CD4+ Т-лимфоциты усиливают активацию В-лимфоцитов и выработку антител [23]. Гуморальный иммунный ответ на РСВ у пожилых людей сопоставим с таковым у более молодых пациентов, несмотря на то, что пожилые более восприимчивы к тяжелым РСВ-инфекциям. Это наблюдение свидетельствует о том, что в качестве причины иммунологического дефицита, связанного с возрастными изменениями иммунной системы, следует рассматривать другие иммунологические параметры, такие как нарушение функции Т-лимфоцитов [4].

В детском возрасте механизмы РСВ-инфекций считаются связанными с незрелостью защитной системы; по аналогии у пожилых людей возрастные изменения иммунной системы играют значимую роль в повышении восприимчивости к инфекции и риска тяжелого течения заболевания. Возрастные изменения иммунной системы представляют собой снижение эффективности врожденного и адаптивного иммунного ответа вследствие биологического старения [28]. Это сложное состояние, которое сопровождается рядом изменений в иммунном гомеостазе и регуляции клеток, что приводит, помимо прочего, к повышенной восприимчивости к тяжелым инфекциям, снижению ответа на вакцины и более высокой вероятности долгосрочных последствий [29]. У пожилых людей наблюдается снижение вирусного клиренса и выработки слизи, что способствует развитию инфекций дыхательных путей [4]. Также в данной популяции пациентов иммунный ответ, опосредованный В-лимфоцитами и антителами, характеризуется более низкими количественными показателями и меньшей эффективностью, чем у более молодых пациентов. Аналогичным образом популяции Т-лимфоцитов беднее и хуже функционирует вследствие дисрегуляции продукции цитокинов и фиброза лимфатических узлов [29]. Эти факторы способствуют повышению восприимчивости к инфекционным заболеваниям. Так, 70–90 % всех случаев смерти от гриппа регистрируется у взрослых старше 65 лет, в то время как смертность от пневмококковой инфекции у пожилых людей (15–30 %) выше, чем у более молодых пациентов [29]. Кроме того, в результате нарушения регуляции иммунных реакций вследствие возрастных изменений иммунной системы у пожилых людей наблюдается замедленная сероконверсия после вакцинации против гриппа по сравнению с таковой у молодых лиц [30].

2. Клиническая картина, факторы риска и сопутствующие заболевания у взрослых пациентов

РСВ-ОРИ клинически не отличается от инфекций, вызванных другими респираторными вирусами. Описан широкий спектр клинических проявлений (таблица 1), от бессимптомных состояний до острой пневмонии и тяжелого угрожающего жизни респираторного дистресса [31]. У взрослых бессимптомные инфекции встречаются реже, чем у пациентов младшего возраста (< 5 %). У большинства взрослых в течение 5 дней после заражения развиваются признаки инфекции ВДП, такие как ринорея, заложенность носа (22–78 %) или боль в горле (16–64 %) [3]. ИНДП могут сопровождаться кашлем (85–95 % случаев), хрипами (33–90 %) и одышкой (51–93 %), что отражает прямое/опосредованное повреждение нижних отделов респираторного тракта, вызванное РСВ [3]. Неспецифические системные симптомы включают лихорадку, астению и анорексию (48–56 %), которые могут различаться по интенсивности и степени тяжести [3], хотя они встречаются реже, чем при гриппе. В отличие от гриппа, клинические проявления которого достигают максимума через 2–3 дня после появления первого симптома, РСВ-инфекция обычно развивается через 4–7 дней после инфицирования, достигая максимума через 7–13 дней [32].

Таблица 1. Клинические симптомы у взрослых, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом

ИНДП, вызванные РСВ, могут привести к развитию пневмонии и обострения хронических заболеваний дыхательных путей, таких как бронхиальная астма или ХОБЛ [33]. Дыхательная недостаточность отмечается у 8–13 % пожилых людей, госпитализированных по поводу РСВ, а летальность составляет 2–5 % [34]. РСВ-инфекции могут осложняться сопутствующей бактериальной или вирусной респираторной коинфекцией в 21–23 % случаев, при этом бактериальная коинфекция сопровождается повышенным риском летального исхода и тяжелого течения РСВ-инфекции [3]. Во время недавней пандемии COVID-19 у значительной доли пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, была продемонстрирована коинфекция РСВ. Наиболее частыми возбудителями коинфекций были риновирус/энтеровирус (6,9 %), РСВ (5,2 %) и коронавирусы, не относящиеся к SARS-CoV-2 (4,3 %) [35].

Клинические проявления РСВ-инфекции у пожилых людей практически не отличаются от проявлений гриппа или других респираторных вирусов, но некоторые симптомы могут быть более характерны для определенных возбудителей. Выраженная лихорадка, общее недомогание, астения и миалгия, а также желудочно-кишечные симптомы более характерны для гриппа, чем для РСВ-инфекции [34].

Госпитализированные взрослые с РСВ по сравнению с пациентами с гриппом той же возрастной группы имеют более длительный срок госпитализации (6,0 дня в сравнении с 3,6 дня) [17], а также повышенную частоту осложнений. В исследовании, проведенном на взрослых пациентах, госпитализированных по поводу гриппоподобного заболевания в течение трех сезонов подряд, 15 % РСВ-положительных пациентов были госпитализированы в ОРИТ, а 8 % умерли. Данные значения были сходными с таковыми у пациентов с гриппом. У пациентов с РСВ значительно чаще, чем у пациентов с гриппом или без РСВ, развивалась пневмония (44 % в сравнении с 28 % и 26 % соответственно) [36].

Инфекциями, вызванными РСВ, обычно болеют более одного раза на протяжении жизни. Хотя постоянно появляются новые сведения о бремени РСВ у пожилых людей [1, 5], их все еще недостаточно по сравнению с обширными литературными данными по РСВ у детей [2]. Так, РСВ не считался потенциально серьезной проблемой у пожилых людей до 1970-х годов, когда были зарегистрированы вспышки РСВ-инфекции в учреждениях долгосрочного ухода [12, 37]. В целом частота РСВ инфекций, требующих медицинской помощи, увеличивается с возрастом и достигает максимума (199 эпизодов на 10 000) у лиц в возрасте ≥ 70 лет [38].

2.1. Инфекции РСВ у пожилых пациентов с хроническими заболеваниями

Значительная доля РСВ-инфекций, требующих госпитализации, отмечается у взрослых с хроническими заболеваниями. В этих случаях, даже когда РСВ-инфекция клинически легкая, она может потребовать госпитализации, а также привести к серьезным осложнениям и смерти [10]. Пожилой возраст, пневмония, искусственная вентиляция легких и вторичная бактериальная инфекция сопровождаются повышенным риском смерти среди госпитализированных пациентов с РСВ [17].

Вирусные инфекции, особенно вызванные риновирусами и РСВ, часто приводят к обострениям бронхиальной астмы [39] и, как утверждается, способствуют развитию бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста [40, 41]. Проспективное исследование с участием 206 детей показало, что почти у половины пациентов (48 %), перенесших на первом году жизни тяжелый бронхиолит, вызванный РСВ, выставлен диагноз бронхиальной астмы к возрасту семи лет [42].

Инфекция РСВ является важной причиной обострения ХОБЛ, она выявляется в 0,8–22 % случаев обострений в зависимости от используемых методов диагностики [31].

В период с января 2015 года по декабрь 2018 года в 28 больницах в Республике Корея было проведено многоцентровое исследование в когорте из 1177 пациентов, госпитализированных с диагнозом обострения ХОБЛ. Наиболее часто обнаруживаемыми вирусами были риновирус (11 %) и вирус гриппа А (11 %), за которыми следовал РСВ (4,3 %) [43].

В ретроспективном анализе двух долгосрочных исследований, в которых изучали РСВ-инфекцию у взрослых с высоким риском в течение ≤ 2 сезонов РСВ, повышенный риск заболевания РСВ среди пациентов с ХОБЛ был связан с контактами с детьми и наличием ХСН [44]. Связь между контактами с детьми и риском инфицирования РСВ не удивительна, поскольку респираторный секрет детей младшего возраста с первичными инфекциями содержит высокие титры РСВ в течение относительно длительных периодов времени, а также вирус может попадать на окружающие предметы [45].

При вторичном анализе многоцентрового проспективного исследования у госпитализированных пациентов с острыми респираторными заболеваниями в Канаде показана значительно более высокая частота осложнений у госпитализированных РСВ-положительных пациентов с ХОБЛ по сравнению с пациентами с гриппом. Среди госпитализированных пациентов с ХОБЛ и РСВ-инфекцией 24 % нуждались в неинвазивной вентиляции (в сравнении с 11 % с гриппом), а 18 % потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии, причем половине из этих пациентов потребовалась искусственная вентиляция легких. У РСВ-положительных пациентов отмечена более низкая летальность (2,8 %) по сравнению с пациентами с гриппом. Однако значительно более высокая доля пациентов с РСВ получала неинвазивную вентиляцию легких (23,6 % с РСВ в сравнении с 11,2 % с гриппом), что могло повлиять на вероятность выживания в контексте сопутствующей ХОБЛ [46].

Связь между сердечно-легочными заболеваниями и тяжестью респираторной инфекции, вызванной РСВ, вероятно, является многофакторной и включает изменения иммунной функции, гипоксию и стресс вследствие лихорадки, а также возможные протромботические изменения, обусловленные инфекцией и связанными с ней воспалительными состояниями. При нарушении функции эндотелия воспалительная реакция может привести к дестабилизации и разрыву бляшек и, таким образом, способствовать развитию острого коронарного синдрома, особенно у пациентов, уже входящих в группу риска. В большом многоцентровом обзоре данных 607 пациентов, госпитализированных с РСВ в Гонконге, у 14 % пациентов были сердечно-сосудистые осложнения, при этом частота таких осложнений у пациентов с вирусом гриппа была сходной: 13,3 % из 547. Сердечно-сосудистые осложнения (сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, острый коронарный синдром) развивались у 19,4 % взрослых (18–65 лет) с РСВ-инфекцией, у 21,3 % иммунокомпетентных пожилых людей (> 65 лет) и у 25,6 % пациентов с ХОБЛ [47]. В канадском исследовании показано, что из 22 % пациентов, госпитализированных по поводу РСВ-инфекции, у которых зарегистрированы сердечно-сосудистые осложнения (14 % — обострения ХСН, 8 % — впервые возникшая аритмия, 2 % — инсульт и 1 % — инфаркта миокарда), у 52 % пациентов отмечались в анамнезе заболевания сердца [48]. Острые сердечно-сосудистые явления были непосредственной причиной смерти у 16,7 % из 72 пациентов с РСВ, которые умерли в течение 60 дней после госпитализации [33].

У реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток выявлен ряд факторов высокого риска развития РСВ-инфекции: мужской пол, тип трансплантата (аллогенный), серопозитивность по цитомегаловирусу и статус приживления [4, 37]. Инфекция РСВ также является серьезной проблемой у реципиентов трансплантации легких [26]. Предполагаемая частота внебольничных респираторных вирусных инфекций у реципиентов трансплантации легких составляет 15–50 случаев на 100 пациенто-лет, и РСВ составляет 19 % этих инфекций (т. е. 2–10 случаев на 100 пациенто-лет) [49].

3. Методы диагностики и инновации

В настоящее время доступны четыре основных метода диагностики острой инфекции РСВ: вирусная культура, обнаружение антигена методом флуоресцирующих антител (МФА) или иммуноферментного анализа (ИФА), обнаружение РНК методом ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и серологическое определение РСВ-специфичных антител класса иммуноглобулинов М (IgM) или значительное увеличение титра РСВ-специфичных антител класса IgG в фазе реконвалесценции по сравнению с титром в острой фазе. Последний метод обеспечивает только ретроспективную диагностику [50]. Молекулярные методы, такие как тесты амплификации нуклеиновых кислот, которые могут обнаруживать очень низкие вирусные титры, имеют высокую точность диагностики у взрослых и обеспечивают быстрое получение результатов. ПЦР в реальном времени с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) стала эталонным методом диагностики для выявления РСВ [51, 52].

Почти во всех недавних исследованиях заболеваемости РСВ использовали ОТ-ПЦР материала, полученного с помощью мазков из носа или носоглотки [53]. Преимущества использования одновременно нескольких методов диагностики сомнительны [54]. Мазки из носоглотки стали часто используемым инструментом для самостоятельного выявления вирусной инфекции во время пандемии COVID-19, потому в настоящее время стало проще получать точные эпидемиологические/диагностические данные.

В случае появления респираторных симптомов у пожилого человека раннее выявление РСВ позволит более эффективно сдерживать распространение вируса и предотвращать вспышки, о чем свидетельствуют данные, полученные в ходе недавней пандемии COVID-19. Кроме того, возможность использования мазков для одновременной идентификации нескольких респираторных патогенов обеспечивает более быстрый и целенаправленный подход к лечению. Поэтому, учитывая простоту взятия мазков из носоглотки и владение навыками выполнения данной процедуры в общей популяции (особенно среди медицинских работников и лиц, осуществляющих уход), следует поощрять использование таких методов, как анализ мазков из носа и носоглотки, особенно в домах престарелых и учреждениях длительного ухода, где проживают наиболее уязвимые лица с более высоким риском тяжелого течения заболевания.

Результаты рентгенологических исследований (особенно рентгенографии органов грудной клетки) при РСВ-инфекции обычно неспецифичны и не имеют диагностической ценности.

В обсервационном и ретроспективном исследовании госпитализированным взрослым с лабораторно подтвержденной РСВ-инфекцией выполняли рентгенографию органов грудной клетки при поступлении. Результаты рентгенографии грудной клетки демонстрировали отклонения у 50 % пациентов, при этом самыми частыми наблюдениями были консолидация (48 %) и затемнение по типу матового стекла с одной стороны в нижних отделах (40 %) [55].

По данным компьютерной томографии могут определяться узелки в ткани легкого и затемнение по типу матового стекла [56]. В целом следует использовать визуализирующие исследования в большинстве тяжелых случаев для дифференциальной диагностики. У детей с РСВ-инфекцией (в возрасте от 1 дня до 10 лет [медиана 7 месяцев]) по данным рентгенографии грудной клетки с одинаковой частотой определяются рентгенологические признаки центральной пневмонии и перибронхита или нормальная рентгенографическая картина [57]. В обсервационном исследовании у взрослых двустороннее поражении легких регистрировалось реже в случаях РСВ-инфекции, чем при других вирусных инфекциях, не связанных с РСВ [58].

На РСВ-инфекцию у лиц с ослабленным иммунитетом могут указывать такие признаки как затемнение по типу матового стекла, узловые поражения и признаки организующейся пневмонии. В отличие от РСВ, при гриппе часто наблюдается симптом «дерева в почках» [59].

4. Лечение и профилактика

Стандарт лечения пациентов, инфицированных РСВ, по-прежнему представляет собой симптоматическую терапию, включая инфузионную терапию, жаропонижающие средства и кислородную поддержку при необходимости [60]. У детей при использовании доступных препаратов и противовирусных препаратов достигается лишь краткосрочная клиническая польза, при этом бронходилататоры и глюкокортикоиды практически неэффективны. В настоящее время отсутствуют рекомендации по рутинному использованию 3 % небулизированного гипертонического раствора у детей с острым бронхиолитом [61]. Два препарата на основе антител, паливизумаб и нирсевимаб, были одобрены для профилактики РСВ-инфекции у детей раннего возраста. В настоящее время препараты для лечения РСВ-инфекции у взрослых отсутствуют. Поэтому существует острая необходимость в противовирусных препаратах и профилактических стратегиях в популяции пожилых людей, особенно у лиц с более высоким риском тяжелых исходов после РСВ инфекции. В следующих разделах проанализированы некоторые молекулы, а отношении которые в настоящее время проводятся исследования для лечения РСВ-инфекции, а также приведены новые данные по профилактике РСВ-инфекции у взрослых/пожилых людей.

4.1. Фармакологическое лечение

Разработан и проверен ряд методов лечения острых инфекций, вызванных РСВ (преимущественно противовирусные средства). Недавно был опубликован их подробный обзор [62]. В данной публикации обобщены лишь некоторые значимые данные и упомянуты противовирусные препараты, находящиеся в настоящее время в клинической разработке.

4.1.1. Рибавирин

Единственным противовирусным средством для лечения РСВ, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для применения у детей раннего возраста является рибавирин. Он подавляет репликацию как РНК-, так и ДНК-вирусов. Рибавирин можно вводить внутривенно, внутрь и ингаляционно (в виде аэрозоля), и его часто вводят в комбинации с внутривенным иммуноглобулином.

По сравнению с оригинальной ингаляционной лекарственной формой вариант для приема внутрь обладает такой же эффективностью при меньших финансовых затратах на лечение. Следовательно, прием внутрь является предпочтительным путем введения. Данные по эффективности являются спорными, потому использование рибавирина ограничено только угрожающими жизни случаями РСВ ИНДП и реципиентами трансплантации легких [63].

4.1.2. Пресатовир (GS-5806)

GS-5806 представляет собой низкомолекулярное соединение для приема внутрь, которое ингибирует проникновение РСВ при низких (наномолярных) концентрациях путем блокирования слияния вирусной оболочки с мембраной клетки-хозяина. Исследование фазы I на людях не выявило нежелательных явлений. Исследование проводилось на здоровых взрослых добровольцах, экспериментально инфицированных клиническим штаммом РСВ, и показало значительное снижение вирусной нагрузки наряду со снижением продукции слизи и общей оценки симптомов [64]. Исследование фазы IIb, проведенное у реципиентов трансплантации легких, показало отсутствие эффективности в отношении снижения вирусной нагрузки, улучшения симптомов или профилактики ухудшения функции легких у реципиентов трансплантации легких, инфицированных РСВ [49].

4.1.3. Сисунатовир (RV521)

RV521 представляет собой биодоступный при приеме внутрь ингибитор слияния РСВ с клетками-хозяевами. Биодоступность при введении внутрь у животных в доклинических исследованиях варьировала от 42 % до > 100 %, а также показано высокоэффективное проникновение в легочную ткань. У здоровых взрослых добровольцев, экспериментально инфицированных РСВ, наблюдался мощный противовирусный эффект со значительным снижением как вирусной нагрузки, так и выраженности симптомов [65].

4.1.4. Зиресовир (АК0529)

Зиресовир представляет собой ингибитор слияния РСВ, который снижает цитопатические эффекты в культурах клеток HEp-2 [66], инфицированных как штаммами РСВ А, так и В [67]. В исследовании фазы II AK0529 хорошо переносился у госпитализированных детей раннего возраста с РСВ-инфекцией, введение AK0529 в дозе 2 мг/кг 2 р/сут снижало вирусную нагрузку [68].

4.2. Профилактика

4.2.1. Гигиенические меры

Как и другие респираторные вирусы, типичным механизмом передачи РСВ является вдыхание капель аэрозоля, а также контакт с контаминированными предметами (особенно актуален у детей). Поэтому надлежащие гигиенические меры играют основополагающую роль в ограничении передачи данной инфекции. Можно применять несколько стратегий, таких как тщательное периодическое мытье рук, социальное дистанцирование, особенно вне дома и в отношении людей, не являющихся членами семьи, домашняя изоляция людей с респираторными симптомами, прикрывание рта при кашле и чихании одноразовой тканью или локтем, использование легко очищаемых игрушек при работе с детьми, очистка дезинфицирующими средствами поверхностей, к которым часто прикасаются, и ношение маски для лица в общественных местах, если социальное дистанцирование невозможно. Кроме того, должны быть реализованы структурные и процедурные меры для наиболее уязвимых групп населения, таких как лица, проживающие в учреждениях долгосрочного ухода. Во время пандемии COVID-19 широкое применение этих правил оказало глубокое влияние на циркуляцию всех респираторных вирусов, включая РСВ, согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). За 4 года до пандемии COVID-19 еженедельный процент положительных результатов тестов на РСВ в США обычно увеличивался с 3 % до 12,5–16,7 % в период с октября по декабрь. Однако с января по апрель 2020 года он упал с 15,3 % до 1,4 % и сохранялся на уровне < 1 % в неделю в течение следующего года. С октября 2020 года по апрель 2021 года совокупная частота госпитализаций, связанных с РСВ, снизилась до 0,3 случая на 100 000 человек, при этом в предыдущие два сезона она составляла 27,1 и 33,4 (рис. 4) [69]. Кроме того, распространение COVID-19 в домах престарелых и учреждениях длительного ухода значительно сократилось благодаря процедурным и структурным мерам, таким как защищенные зоны для посещений родственниками, ограничения на вход и зоны изоляции COVID-19 [70].

Рис. 4. Эволюция эпидемиологии РСВ во время пандемии COVID-19. Воспроизведено из [69] (источник данных: Центры по контролю и профилактике заболеваний). COVID-19 — коронавирусная болезнь 2019 г; РСВ — респираторно-синцитиальный вирус

Поэтому следует проводить профилактические гигиенические мероприятия, особенно у пожилых людей, лиц, находящихся в социальном контакте с детьми, и ослабленных пациентов.

4.2.2. Пассивная иммунизация

Основная цель пассивной иммунизации заключается в снижении распространения РСВ из ВДП в НДП за счет использования антител к РСВ, ограничивающих тяжесть инфекций ВДП. В настоящее время пассивная иммунизация доступна исключительно для детей младшего возраста из группы высокого риска [71]. Необходимы исследования для оценки эффективности и рентабельности этих препаратов у взрослых пациентов, чтобы предоставить больше возможностей для профилактики, особенно для пациентов, у которых есть противопоказания к вакцинации.

4.2.2.1. Паливизумаб

Паливизумаб, специфическое моноклональное антитело к РСВ, одобренное для профилактики РСВ-инфекции, эффективно снижает частоту госпитализаций, связанных с РСВ, примерно на 60 %. Применение показано у детей раннего возраста из группы риска (в целом у 3 % от общей популяции детей раннего возраста), например, у недоношенных или детей с сопутствующими заболеваниями (хронические заболевания легких, врожденные пороки сердца, иммунодефициты или другие тяжелые хронические заболевания). Это антитело защищает от тяжелого течения заболевания. Оно дорогое и, следовательно, используется только у недоношенных детей из группы риска в странах с высоким уровнем дохода. Паливизумаб неэффективен при лечении РСВ-инфекции [72].

Установлен безопасный и хорошо переносимый профиль этого препарата у взрослых с иммунодефицитом [73, 74, 75, 76], хотя он был изучен в небольших исследованиях, и препарат не одобрен для применения у данной категории пациентов.

4.2.2.2. Нирсевимаб

Нирсевимаб представляет собой производное антитело, полученное из предшественника белка F перед слиянием. Антитело было сконструировано для повышения эффективности и увеличения его периода полувыведения. В недавнем исследовании эффективности у детей младшего возраста нирсевимаб достиг первичной конечной точки снижения числа ИНДП, требующих медицинского вмешательства, и вторичной конечной точки снижения числа госпитализаций, а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило ему первичный статус приемлемости, а Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) — статус принципиально нового лекарственного средства. Мощность данного моноклонального антитела в 100 раз превышает таковую паливизумаба. Благодаря повышенной эффективности антител и удлиненному периоду полувыведения, достигнутых с использованием технологии конструирования, однократное введение дозы при рождении обеспечивает защиту в течение всего первого сезона РСВ [77]. Нирсевимаб в настоящее время рекомендуется для применения только у детей младшего возраста [78].

4.2.2.3. Клесровимаб (MK-1654)

Клесровимаб представляет собой моноклональное антитело, аналогичное нирсевимабу, и оно нацелено на сайт IV белка F РСВ с конформационной структурой до слияния и ту же мутацию YTE. В настоящее время продолжаются исследования у детей для оценки того, снижает ли клесровимаб частоту возникновения РСВ-ассоциированных ИНДП с 1-го по 150-й день после введения дозы, а также для оценки его профиля безопасности [79].

4.2.3. Активная иммунизация

В последнее десятилетие предпринимались многочисленные усилия по разработке вакцин против РСВ с переменными результатами. Разработано несколько подходов, таких как живые аттенуированные вакцины (LAV) для детей раннего возраста, вакцины для беременных женщин на основе стабилизированных субъединиц предшественника белка F, а также субъединичные, векторные вакцины и вакцины на основе нуклеиновых кислот для пожилых людей (рис. 5) [80].

Рис. 5. Схема разработок вакцин и кандидатов моноклональных антител (мАт) против РСВ во всем мире. (Воспроизведено с веб-сайта PATH по адресу www.path.org по состоянию на апрель 2024 г.). мАт — моноклональное антитело; РСВ — респираторно-синцитиальный вирус; БЦЖ — Bacillus Calmette-Guérin; hMPV — метапневмовирус человека; NIAID — Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний; NIH — Национальные институты здравоохранения; PIV5 — вирус парагриппа 5, SeV — вирус Sendai; VLP — вирусоподобные частицы; VRC — Исследовательский центр вакцин

LAV, ослабленные с помощью различных методов снижения вирулентности [81], имитируют естественную РСВ-инфекцию и способны индуцировать как мощный гуморальный ответ на уровне слизистой оболочки, так и клеточный иммунный ответ. Разработано несколько кандидатов LAV, которые в настоящее время изучают в исследованиях фазы I или II с многообещающими результатами. Было показано, что одна из LAV (MV-012-968) безопасна и способна индуцировать IgA ответ на уровне слизистой оболочки у серопозитивных пациентов [82].

Химерные живые вирусные вакцины состоят из родственных аттенуированных вирусных частиц, экспрессирующих специфические белки РСВ. Сообщается, что они обладают более эффективной презентацией антигена, чем векторные вакцины, что приводит к активации интенсивного специфического адаптивного иммунного ответа с хорошим профилем безопасности [83, 84]. В исследовании фазы I показана хорошая переносимость одной из двух изучаемых химерных вакцин — rBCG-N-hRSV, аттенуированной рекомбинантной вакцины на основе БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin), продуцирующей нуклеопротеин РСВ [85].

Разработка субъединичной и инактивированной вирусной вакцины была прекращена, поскольку установлено, что инактивированная формалином вакцина против РСВ увеличивала тяжесть первой естественной РСВ-инфекции после вакцинации у детей, ранее не контактировавших с РСВ [86].

Исследование респираторно-синцитиального вируса у взрослых (Adult Respiratory Syncytial Virus — AReSVi-006) было первым положительным исследованием применения субъединичной вакцины против РСВ. Это продолжающееся, рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности вакцины RSVPreF3 OA (Арексви, GSK) у взрослых в возрасте 60 лет и старше. Данная вакцина включает стабилизированный белок F РСВ, стимулирующий выработку специфических нейтрализующих антител, и адъювантную систему AS01E. Первичная конечная точка заключалась в оценке эффективности этой вакцины в профилактике РСВ-инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП) у пожилых пациентов в течение первого сезона после вакцинации. Определение РСВ-ИНДП основывалось на наличии не менее трех субъективных симптомов со стороны НДП или двух субъективных или объективных симптомов со стороны НДП (с хотя бы одним объективным симптомом) в течение не менее 1 дня. Приблизительно 25 000 пациентов были включены в это исследование и рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо плацебо, либо однократной дозы вакцины (группа лечения) до начала сезона РСВ. Эта вакцинация уменьшила количество пациентов с РСВ-ИНДП со следующей эффективностью: 82,6 % (96,95 % доверительный интервал [ДИ] 57,9–94,1) для медианы наблюдения 6,7 мес (рис. 6). Сходный результат был достигнут в отношении тяжелых РСВ-ИНДП с эффективностью вакцины 94,1 % (95 % ДИ 62,4–99,9). Число пациентов, у которых зарегистрировано не менее одного эпизода острой респираторной инфекции (ОРИ), вызванной РСВ, определяемой следующим образом: наличие не менее одного системного симптома плюс одного объективного или субъективного респираторный симптом или не менее двух объективных или субъективных симптомов в течение по крайней мере 1 дня, составило 95 и 27 в двух группах соответственно (эффективность вакцины 71,7 % [95 % ДИ 56,2–82,3]). Эквивалентная эффективность была зарегистрирована в отношении подтипов вируса A или B, и она оставалась высокой в двух основных возрастных группах (60–69 лет и 70–79 лет) и у ослабленных взрослых. Ответ на вакцинацию оценивали специфически в подгруппах в зависимости от наличия специфических сопутствующих заболеваний, о которых известно, что они связаны с более высоким риском тяжелого течения (данные заболевания описываются как «состояния, представляющие интерес» [СПИ]), таких как сердечно-легочные, эндокринные и метаболические сопутствующие заболевания, при которых эффективность вакцины оценивали аналогичным образом. Кроме того, исследуемая вакцина имела хороший профиль безопасности [87].

Рис. 6. Эффективность вакцины RSVPreF3 OA в отношении снижения заболеваемости РСВ-ИНДП и острыми респираторными инфекциями. (Воспроизведено с разрешения из [87]). ИНДП — инфекция нижних дыхательных путей; РСВ — респираторно-синцитиальный вирус

Во втором сезоне исходная когорта пациентов была разделена на три подгруппы (плацебо, ежегодная вакцинация и однократная доза) для оценки эффективности вакцины в течение двух сезонов при ежегодной ревакцинации и при введении однократной дозы. В группе ежегодной ревакцинации продемонстрирована эффективность вакцины в течение двух сезонов на уровне 67,1 % (97,5 % ДИ 48,1–80,0), сходную с таковой однократной дозы (67,2 %, 97,5 % ДИ 48,2–80,0). Также описана устойчивая эффективность вакцины в течение двух сезонов против РСВ-ОРИ, тяжелой РСВ-ИНДП и РСВ-ИНДП у пациентов в возрастных группах 60–69 лет и 70–79 лет, а также пациентов с по меньшей мере одним СПИ и в подгруппе ослабленных пациентов [88].

Профилактическая эффективность в отношении РСВ-ИНДП и ОРИ была выше у пациентов с по меньшей мере одним СПИ (94,6 % и 81,0 % соответственно), по меньшей мере одним сердечно-легочным сопутствующим заболеванием (92,1 % и 88,1 % соответственно), по меньшей мере одним эндокринным/метаболическим сопутствующим заболеванием (100 % и 79,4 % соответственно) и по меньшей мере двумя СПИ (92,0 % и 88,0 % соответственно). Аналогичным образом, на гуморальный ответ на вакцину не влияло наличие по меньшей мере одного СПИ [89].

Исследование эффективности вакцины против РСВ у пожилых людей, иммунизированных против РСВ (RSV Vaccine Efficacy Study in Older Adults Immunized against RSV Disease — RENOIR), представляло собой рандомизированное в соотношении 1:1, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование фазы III, в котором оценивали двухвалентную вакцину, содержащую белок F РСВ с конформационной структурой до слияния (вакцина RSVpreF [Абрисво, «Пфайзер»]) из двух основных подгрупп РСВ A и B, у пожилых людей в возрасте 60 лет и старше. В состав данной вакцины не входила адъювантная система. На момент публикации это исследование продолжалось [90]. Двумя основными результатами предварительно запланированного промежуточного анализа были оценка эффективности исследуемой вакцины в отношении профилактике РСВ-ИНДП с двумя или тремя субъективными или объективными симптомами продолжительностью не менее 24 часов у пожилых пациентов с РСВ-инфекцией, подтвержденной анализом методом ОТ-ПЦР или эквивалентным тестом. Приблизительно 34 000 пациентов были рандомизированы для получения либо вакцины RSVpreF (группа лечения), либо плацебо до начала сезона РСВ, а средняя продолжительность последующего наблюдения составила 7 месяцев. Частота зарегистрированных случаев РСВ-ИНДП с по меньшей мере двумя объективными/субъективными симптомами составила 1,19 на 1000 человеко-лет наблюдения в группе лечения и 3,58 на 1000 человеко-лет наблюдения в группе плацебо (эффективность вакцины составила 66,7 %, 96,66 % ДИ 28,8–85,8). Частота случаев РСВ-ИНДП с по меньшей мере тремя объективными/субъективными симптомами составила 0,22 на 1000 человеко-лет наблюдения в группе лечения и 1,52 на 1000 человеко-лет наблюдения в другой группе (эффективность вакцины составила 85,7 %, 96,66 % ДИ 32,0–98,7). Кроме того, эффективность вакцины существенно не различалась в зависимости от подтипа вируса (A или B), возрастной группы (60–69 лет, 70–79 лет или ≥ 80 лет) и наличия заболеваний, сопровождающихся высоким риском неблагоприятных исходов. Частота случаев РСВ-ОРИ с хотя бы одним объективным или субъективным симптомом и подтвержденной инфекцией (анализ ОТ-ПЦР) составила 2,38 на 1000 человеко-лет и 6,30 на 1000 человеко-лет в двух группах исследования соответственно (эффективность вакцины составила 62,1 %, 95 % ДИ 37,1–77,9). Интересно, что эффективность вакцины возрастала с увеличением тяжести РСВ-ИНДП, что было описано и для других вакцин (например, SARS-CoV-2 или вируса гриппа) [90, 91, 92, 93].

Следует отметить, что эффективность вакцины RSVpreF, изучаемой в исследовании RENOIR (у взрослых), была проверена во время беременности в отношении снижения частоты случаев РСВ-ИНДП у детей младшего возраста в исследовании иммунизации матери для оценки безопасности и эффективности (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy — MATISSE). В исследовании показано значительное снижение числа пациентов с тяжелым течением РСВ-ИНДП, требующим медицинского вмешательства, в течение 90 и 180 дней после родов и отсутствие существенных различий в общем количестве случаев в анализе РСВ-ИНДП [94].

Вакцины на основе мРНК состоят из матричной РНК, кодирующей специфические вирусные антигены, способные индуцировать специфический иммунный ответ (эта платформа вакцинации использовалась для COVID-19). Вакцина мРНК-1345 («Модерна») состоит из мРНК, кодирующей стабилизированный предшественник белка F РСВ, и липидов, которые способны индуцировать и усиливать гуморальный и клеточный иммунный ответ на этот белок. Исследование ConquerRSV представляло собой рандомизированное 1:1, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование фазы III, в котором оценивали вакцину мРНК-1345 в популяции приблизительно 37 000 взрослых в возрасте 60 лет и старше. Двумя основными конечными точками оценки эффективности были профилактика РСВ-ИНДП с по меньшей мере двумя или тремя субъективными симптомами. Промежуточный анализ показал эффективность вакцины на уровне 83,7 % (95,88 % ДИ 66,0–92,2 %, p < 0,0001) в отношении снижения частоты случаев РСВ-ИНДП, определяемых как не менее двух объективных или субъективных симптомов, при этом было зарегистрировано 55 и 9 случаев РСВ-инфекции в группе плацебо и группе вакцинации соответственно. Кроме того, частота РСВ-ИНДП с по меньшей мере тремя объективными или субъективными симптомами была снижена с 17 в группе плацебо до 3 в группе вакцины, что соответствует эффективности вакцины 82,4 % (96,36 % ДИ 34,8–95,3 %, p = 0,0078). Также сообщалось, что исследуемая вакцина имела хороший профиль безопасности и хорошую переносимость [95]. Компания объявила, что заявки на регистрацию этой исследуемой вакцины были поданы в EMA, Швейцарское агентство по лекарственным средствам и Австралийскую администрацию лекарственных средств (TGA) вместе с подачей заявления на лицензирование биопрепарата в FDA [96].

Недавно были подробно рассмотрены другие различные стратегии вакцинации против РСВ у взрослых с применением уже исследованных и/или находящихся в стадии разработки вакцин [62]. В настоящей публикации обобщены только некоторые из значимых сведений.

Вакцины, содержащие частицы, основаны на презентации нескольких антигенов посредством искусственно собранных частиц, индуцирующих высокоэффективный иммунный ответ. Эти исследуемые вакцины в настоящее время находятся на ранней стадии разработки, но демонстрируют многообещающие результаты. Icosavax IVX-121 состоит из синтетической вирусоподобной частицы, которая доставляет множество копий стабилизированных тримерных предшественников белка F и, как сообщалось, индуцирует стойкий гуморальный ответ через 12 месяцев после первого введения в промежуточном анализе дополнительного исследования с удлинения фазы Ib [97].

IVX-A12, комбинация вакцины против РСВ IVX-121 и вакцины против метапневмовируса человека (HMPV) IVX-241, в настоящее время изучается у взрослых в продолжающемся клиническом исследовании фазы II [98].

Рекомбинантные векторные вакцины состоят из модифицированных вирусов с дефектами репликации, которые содержат гены РСВ, кодирующие специфические антигены, стимулирующие специфический клеточный и гуморальный ответ. Вакцина из этой группы, MVA-BN-RSV (Modified vaccinia Ankara-Bavarian Nordic), состоит из поксвируса, действующего как вектор для экспрессии внутриклеточных белков РСВ, таких как N и M2, и поверхностных белков F и G [99]. Вакцинация MVA-BN-RSV сопровождалась уменьшением вирусной нагрузки, снижением частоты случаев РСВ на 79 % и высоким гуморальным ответом продолжительностью не менее 6 месяцев после вакцинации [100, 101]. В исследовании VANIR фазы III оценивали эффективность этой вакцины у более чем 20 000 участников в возрасте старше 60 лет. В недавнем пресс-релизе сообщалось о предварительных результатах с эффективностью вакцины 59 % в отношении профилактики ИНДП с как минимум двумя субъективными симптомами. Сообщалось об эффективности, равной 42,9 %, в отношении профилактики ИНДП по меньшей мере с тремя субъективными симптомами, что не соответствовало элементам составной конечной точки исследования, что привело к прекращению программы разработки вакцины против РСВ компанией «Бавариан Нордик» (Bavarian Nordic) [102].

Вакцина Ad26-RSV-pre-F («Янссен» [Janssen]) состоит из аденовирусного вектора, который запускает экспрессию предшественника белка F РСВ в комбинации с рекомбинантным предшественником белка F. Ad26-RSV-pre-F оценивали в исследовании CYPRESS фазы IIb, исследовании обоснования концепции. Первичной конечной точкой был первый случай РСВ-ИНДП. Показана эффективность на уровне 80 % для наиболее тяжелого течения инфекции, определяемого как три или более субъективных симптомов ИНДП (94,2 % ДИ 52,2–92,9, p < 0,001) и 69,8 % для всех РСВ-ОРИ (94,2 % ДИ 43,7–84,7, p < 0,001). Вакцина снижала тяжесть симптомов и приводила к более быстрому выздоровлению по сравнению с плацебо [103]. Исследование EVERGREEN фазы III, изучающее эту вакцину у пожилых людей, было окончательно прекращено после оценки компанией данных по вакцине против РСВ [104, 105].

На основании доказательств и решений регулирующих органов, вакцины Арексви и Абрисво были одобрены и в настоящее время доступны в США и Европе. На сегодняшний день как FDA, так и EMA, вместе с докладом Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD) 2024 года, рекомендуют вакцинацию против РСВ у пациентов старше 60 лет и/или с хроническими сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и респираторной систем. CDC предлагает однократную дозу вакцины против РСВ для лиц старше 60 лет, предпочтительно вводимую за несколько месяцев до сезонного пика заболеваемости вирусной инфекцией, например, в конце лета или в начале осени. CDC предлагает использовать совместный подход к принятию клинических решений (SDM) в отношении вакцинации против РСВ. Другими словами, решение о продолжении вакцинации должно быть основано на предпочтениях информированного пациента, определенных в ходе активного обсуждения с медицинским работником. Это обсуждение должно охватывать различные темы, включая, помимо прочего, имеющиеся фактические данные, состояние здоровья пациента, факторы риска тяжелого течения РСВ-инфекции, предложения медицинского работника и профиль безопасности вакцины, среди прочего [106, 107, 108, 109, 110, 111].

В Великобритании Объединенный комитет по вакцинации и иммунизации (JCVI) предлагает вакцинацию против РСВ для взрослых в возрасте 75 лет и старше [112].

Испанская группа по профилактике NeumoExperts (NEP) рекомендует данную вакцинацию у взрослых старше 60 лет, уделяя приоритетное внимание лицам с хроническими сопутствующими заболеваниями, которые сопровождаются высоким риском тяжелого течения РСВ, а также медицинским работникам, которые имеют повышенный риск как инфицирования, так и передачи РСВ [113].

Обе вакцины следует вводить внутримышечно в дельтовидную мышцу, и Абрисво является единственной вакциной, одобренной для применения во время беременности [114, 115, 116].

5. Обсуждение

Бремя РСВ, которое больше не считается заболеванием самого раннего возраста, на сегодняшний день остается недооцененной причиной заболеваемости и госпитализации во всем мире среди пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом. РСВ является коварной респираторной инфекцией, отчасти из-за неспецифических симптомов, часто сходных с другими вирусными инфекциями дыхательных путей, а также сезонности передачи в зимнее время при повторяющихся ежегодно эпидемических вспышках [3]. Ранняя диагностика сложна, особенно у пожилых или ослабленных пациентов, у которых вирус может привести к более тяжелым клиническим проявлениям, таким как пневмония, дыхательная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Среди пожилых людей старше 65 лет в Европейском союзе ежегодно регистрируется 145 000 госпитализаций, связанных с РСВ, а в США — 159 000. Летальность у пожилых госпитализированных пациентов с РСВ значительна и достигает 18 % [1, 20]. Следует также помнить о документально подтвержденных случаях коинфекции с другими респираторными патогенами, которая еще больше усложняет клиническую картину. В нескольких исследованиях показан повышенный риск обострения хронических респираторных заболеваний (таких как бронхиальная астма и ХОБЛ) и повышенный сердечно-сосудистый риск как у иммунокомпетентных пожилых людей, так и у лиц с множественными сопутствующими заболеваниями, что увеличивает расходы и общую нагрузку на систему здравоохранения. В настоящее время наиболее точным и быстрым диагностическим исследованием для выявления РСВ является амплификация ОТ-ПЦР в материале, взятом с помощью мазков из носа или носоглотки. Во время недавней пандемии COVID-19 эти тесты стали легкодоступными и простыми для самостоятельного выполнения даже лицами, осуществляющими уход за пациентами. В настоящее время инструментальные рентгенологические методы исследования не позволяют выявить специфические изменения плевры или паренхимы легких, вызванные этим патогеном. Из-за отсутствия эффективных методов лечения профилактика РСВ быстро стала наиболее эффективной мерой для снижения распространения РСВ и клинического воздействия в популяции, особенно у наиболее уязвимых пациентов, таких как пожилые люди, пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями или лица, проживающие в учреждениях сестринского ухода. Гигиенические меры, такие как процедурные или структурные вмешательства, значительно снизили передачу респираторного вируса [70], но активная профилактика остается важной и ее следует проводить, ориентируясь на лиц с более высоким риском тяжелого течения заболевания. Было проведено и опубликовано несколько клинических исследований, которые показали значительное снижение заболеваемости РСВ, особенно в наиболее тяжелой форме. Кроме того, было доказано, что вакцинация является высокоэффективной независимо от наличия каких-либо конкретных сопутствующих заболеваний и сохраняет эффективность в течение нескольких сезонов [87, 88, 89, 90]. В результате регулирующие органы, такие как EMA и FDA, в настоящее время включили RSVPreF3 (Арексви, GSK) и RSVpreF (Абрисво, «Пфайзер») в перечень предлагаемых прививок для лиц старше 60 лет. Хотя Арексви содержит адъювантную систему AS01E, последняя не содержит адъюванта. Обе вакцины защищают от двух основных подтипов РСВ (A и B). Абрисво является двухвалентной вакциной, содержащей белок F РСВ с конформационной структурой до слияния как от РСВ-А, так и от РСВ-В, в то время как Арексви, не будучи технически двухвалентной, продемонстрировала в клинических исследованиях оптимальную эффективность в отношении обоих подтипов [87, 90]. Как Арексви, так и Абрисво могут вводиться одновременно с вакциной против гриппа, а национальные органы здравоохранения могут одобрить одновременное введение вакцин против РСВ с другими [111, 117].

В последние десятилетия значительные экономические ресурсы были инвестированы в вакцинацию против гриппа. Теперь настало время инвестировать и в вакцинацию против РСВ, что приведет к более широкой защите ослабленных и пожилых пациентов от сезонных респираторных вирусов.

6. Заключение

РСВ — это распространенный повсеместно респираторный вирус с сезонным характером инфицирования. В то время как РСВ представляет собой одну из наиболее распространенных инфекций в детском возрасте, эпидемиологические данные свидетельствуют о существенной роли инфекций, вызванных данным вирусом, у людей всех возрастов с непропорционально высокой заболеваемостью у пожилых людей. РСВ несет серьезное бремя, затрагивающее пожилых людей с сопутствующими заболеваниями, то есть самую уязвимую популяцию. Терапевтические средства для лечения РСВ-инфекции у взрослых отсутствуют. Недавно была одобрена активная иммунизация у пожилых людей в возрасте > 60 лет на основе результатов нескольких исследований фазы III, таких как исследования RENOIR и AReSVi-006, в которых продемонстрировано существенное снижение частоты вызванных РСВ ИНДП и тяжелых ИНДП [87, 90]. Кроме того, было показано, что однократная доза препарата Арексви столь же эффективна, как и ежегодная ревакцинация, что упрощает график вакцинации [88]. На сегодняшний день прививки представляют собой наилучшую защиту от развития тяжелого заболевания и серьезных нежелательных явлений, связанных с РСВ-инфекцией, особенно для пожилых людей с множественными сопутствующими заболеваниями (в частности, сердечно-легочными и метаболическими) и лиц с ослабленным иммунитетом.

Список литературы

1. Shi T, McLean K, Campbell H, Nair H. Aetiological role of common respiratory viruses in acute lower respiratory infec- tions in children under five years: a systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2015;5(1): 010408.
2. ShiT,VennardS,JasiewiczF,BrogdenR,NairH,Investigators R. Disease burden estimates of respiratory syncytial virus related acute respiratory infections in adults with comorbidity: a sys- tematic review and meta-analysis. J Infect Dis. 2022;226(Suppl 1):S17–21.
3. Nam HH, Ison MG. Respiratory syncytial virus infection in adults. BMJ. 2019;10(366): l5021.
4. Agac A, Kolbe SM, Ludlow M, Osterhaus A, Meineke R, Rimm- elzwaan GF. Host responses to respiratory syncytial virus infec- tion. Viruses. 2023;15(10):1999.
5. PirallaA,ChenZ,ZaraketH.Anupdateonrespiratorysyncytial virus. BMC Infect Dis. 2023;23(1):734.
6. ChuangYC,LinKP,WangLA,YehTK,LiuPY.Theimpactof the COVID-19 pandemic on respiratory syncytial virus infection: a narrative review. Infect Drug Resist. 2023;16:661–75.
7. LiY,WangX,BlauDM,CaballeroMT,FeikinDR,GillCJ,etal. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10340):2047–64.
8. Nichols WG, Gooley T, Boeckh M. Community-acquired res- piratory syncytial virus and parainfluenza virus infections after hematopoietic stem cell transplantation: the Fred Hutchinson Cancer Research Center experience. Biol Blood Marrow Trans- plant. 2001;7(Suppl):11S-S15.
9. SchifferJT,KirbyK,SandmaierB,StorbR,CoreyL,Boeckh M. Timing and severity of community acquired respiratory virus infections after myeloablative versus non-myeloabla- tive hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2009;94(8):1101–8.
10. Savic M, Penders Y, Shi T, Branche A, Pircon JY. Respira- tory syncytial virus disease burden in adults aged 60 years and older in high-income countries: a systematic literature review and meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses. 2023;17(1): e13031.
11. ChildsA,ZulloAR,JoyceNR,McConeghyKW,vanAalstR, Moyo P, et al. The burden of respiratory infections among older adults in long-term care: a systematic review. BMC Geriatr. 2019;19(1):210.
12. VikerforsT,GrandienM,OlcenP.Respiratorysyncytialvirus infections in adults. Am Rev Respir Dis. 1987;136(3):561–4.
13. Thompson WW, Weintraub E, Dhankhar P, Cheng PY, Bram- mer L, Meltzer MI, et al. Estimates of US influenza-associated deaths made using four different methods. Influenza Other Respir Viruses. 2009;3(1):37–49.
14. Conrad A, Valour F, Vanhems P. Burden of influenza in the elderly: a narrative review. Curr Opin Infect Dis. 2023;36(4):296–302.
15. World Health Organization. Influenza (Seasonal). [cited 2024 8 April]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influ enza-(seasonal).
16. Falsey AR, Walsh EE, Esser MT, Shoemaker K, Yu L, Griffin MP. Respiratory syncytial virus-associated illness in adults with advanced chronic obstructive pulmonary disease and/or conges- tive heart failure. J Med Virol. 2019;91(1):65–71.
17. Osei-Yeboah R, Spreeuwenberg P, Del Riccio M, Fischer TK, Egeskov-Cavling AM, Boas H, et al. Estimation of the number of respiratory syncytial virus-associated hospitalizations in adults in the European Union. J Infect Dis. 2023;228(11):1539–48.
18. McLaughlinJM,KhanF,BegierE,SwerdlowDL,JodarL,Fal- sey AR. Rates of medically attended RSV among US adults: a systematic review and meta-analysis. Open Forum Infect Dis. 2022;9(7):ofac300.
19. Nguyen-Van-Tam JS, O’Leary M, Martin ET, Heijnen E, Cal- lendret B, Fleischhackl R, et al. Burden of respiratory syncytial virus infection in older and high-risk adults: a systematic review and meta-analysis of the evidence from developed countries. Eur Respir Rev. 2022;31(166): 220105.
20. KwonYS,ParkSH,KimMA,KimHJ,ParkJS,LeeMY,etal. Risk of mortality associated with respiratory syncytial virus and influenza infection in adults. BMC Infect Dis. 2017;17(1):785.
21. Ramaswamy M, Groskreutz DJ, Look DC. Recognizing the importance of respiratory syncytial virus in chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2009;6(1):64–75.
22. Urbani F, Cometa M, Martelli C, Santoli F, Rana R, Ursitti A, et al. Update on virus-induced asthma exacerbations. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(10):1259–72.
23. Bergeron HC, Tripp RA. Immunopathology of RSV: an updated review. Viruses. 2021;13(12):2478.
24. Johnson PR, Spriggs MK, Olmsted RA, Collins PL. The G gly- coprotein of human respiratory syncytial viruses of subgroups A and B: extensive sequence divergence between antigenically related proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(16):5625–9.
25. Piedimonte G, Perez MK. Respiratory syncytial virus infection and bronchiolitis. Pediatr Rev. 2014;35(12):519–30
26. Van Royen T, Rossey I, Sedeyn K, Schepens B, Saelens X. How RSV proteins join forces to overcome the host innate immune response. Viruses. 2022;14(2):419.
27. Andreano E, Paciello I, Bardelli M, Tavarini S, Sammicheli C, Frigimelica E, et al. The respiratory syncytial virus (RSV) pre- fusion F-protein functional antibody repertoire in adult healthy donors. EMBO Mol Med. 2021;13(6): e14035.
28. Pera A, Campos C, Lopez N, Hassouneh F, Alonso C, Tarazona R, et al. Immunosenescence: implications for response to infec- tion and vaccination in older people. Maturitas. 2015;82(1):50–5.
29. Crooke SN, Ovsyannikova IG, Poland GA, Kennedy RB. Immu- nosenescence and human vaccine immune responses. Immun Ageing. 2019;16:25.
30. Nunez IA, Carlock MA, Allen JD, Owino SO, Moehling KK, Nowalk P, et al. Impact of age and pre-existing influenza immune responses in humans receiving split inactivated influenza vac- cine on the induction of the breadth of antibodies to influenza A strains. PLoS ONE. 2017;12(11): e0185666.
31. Falsey AR, Formica MA, Hennessey PA, Criddle MM, Sullender WM, Walsh EE. Detection of respiratory syncytial virus in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(6):639–43.
32. Kaler J, Hussain A, Patel K, Hernandez T, Ray S. Respiratory syncytial virus: a comprehensive review of transmission, patho- physiology, and manifestation. Cureus. 2023;15(3): e36342.
33. Lee N, Lui GC, Wong KT, Li TC, Tse EC, Chan JY, et al. High morbidity and mortality in adults hospitalized for respiratory syncytial virus infections. Clin Infect Dis. 2013;57(8):1069–77.
34. Branche AR, Falsey AR. Respiratory syncytial virus infection in older adults: an under-recognized problem. Drugs Aging. 2015;32(4):261–9.
35. Kim D, Quinn J, Pinsky B, Shah NH, Brown I. Rates of co- infection between SARS-CoV-2 and other respiratory pathogens. JAMA. 2020;323(20):2085–6.
36. Loubet P, Lenzi N, Valette M, Foulongne V, Krivine A, Houhou N, et al. Clinical characteristics and outcome of respiratory syn- cytial virus infection among adults hospitalized with influenza- like illness in France. Clin Microbiol Infect. 2017;23(4):253–9.
37. Hart RJ. An outbreak of respiratory syncytial virus infection in an old people’s home. J Infect. 1984;8(3):259–61.
38. Belongia EA, King JP, Kieke BA, Pluta J, Al-Hilli A, Meece JK, et al. Clinical features, severity, and incidence of RSV illness during 12 consecutive seasons in a community cohort of adults >/=60 years old. Open Forum Infect Dis. 2018;5(12):ofy316.
39. Dulek DE, Peebles RS Jr. Viruses and asthma. Biochim Biophys Acta. 2011;1810(11):1080–90.
40. Kusel MM, de Klerk NH, Kebadze T, Vohma V, Holt PG, Johnston SL, et al. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(5):1105–10.
41. Wu P, Hartert TV. Evidence for a causal relationship between respiratory syncytial virus infection and asthma. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(9):731–45.
42. Bacharier LB, Cohen R, Schweiger T, Yin-Declue H, Chris- tie C, Zheng J, et al. Determinants of asthma after severe res- piratory syncytial virus bronchiolitis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(1):91-100 e3.
43. Sim YS, Lee JH, Lee EG, Choi JY, Lee CH, An TJ, et al. COPD exacerbation-related pathogens and previous COPD treatment. J Clin Med. 2022;12(1):111.
44. Mehta J, Walsh EE, Mahadevia PJ, Falsey AR. Risk factors for respiratory syncytial virus illness among patients with chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2013;10(3):293–9.
45. Hall CB, Douglas RG Jr, Geiman JM. Respiratory syncytial virus infections in infants: quantitation and duration of shedding. J Pediatr. 1976;89(1):11–5.
46. Mulpuru S, Andrew MK, Ye L, Hatchette T, LeBlanc J, El- Sherif M, et al. Impact of respiratory viral infections on mortal- ity and critical illness among hospitalized patients with chronic obstructive pulmonary disease. Influenza Other Respir Viruses. 2022;16(6):1172–82.
47. Anderson NW, Binnicker MJ, Harris DM, Chirila RM, Brumble L, Mandrekar J, et al. Morbidity and mortality among patients with respiratory syncytial virus infection: a 2-year retrospective review. Diagn Microbiol Infect Dis. 2016;85(3):367–71.
48. Volling C, Hassan K, Mazzulli T, Green K, Al-Den A, Hunter P, et al. Respiratory syncytial virus infection-associated hospitali- zation in adults: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis. 2014;13(14):665.
49. Gottlieb J, Torres F, Haddad T, Dhillon G, Dilling DF, Knoop C, et al. A randomized controlled trial of presatovir for respiratory syncytial virus after lung transplant. J Heart Lung Transplant. 2023;42(7):908–16.
50. Falsey AR, Walsh EE. Respiratory syncytial virus infection in adults. Clin Microbiol Rev. 2000;13(3):371–84.
51. Chartrand C, Tremblay N, Renaud C, Papenburg J. Diagnostic accuracy of rapid antigen detection tests for respiratory syncyt- ial virus infection: systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol. 2015;53(12):3738–49.
52. Popow-Kraupp T, Aberle JH. Diagnosis of respiratory syncytial virus infection. Open Microbiol J. 2011;5:128–34.
53. Onwuchekwa C, Moreo LM, Menon S, Machado B, Curcio D, Kalina W, et al. Underascertainment of respiratory syncytial virus infection in adults due to diagnostic testing limitations: a systematic literature review and meta-analysis. J Infect Dis. 2023;228(2):173–84.
54. Onwuchekwa C, Atwell J, Moreo LM, Menon S, Machado B, Siapka M, et al. Pediatric respiratory syncytial virus diagnostic testing performance: a systematic review and meta-analysis. J Infect Dis. 2023;228(11):1516–27.
55. Wong SS, Yu JW, Wong KT, Lee N, Lui GC, Chan PK, et al. Initial radiographic features as outcome predictor of adult res- piratory syncytial virus respiratory tract infection. AJR Am J Roentgenol. 2014;203(2):280–6.
56. Jain S, Self WH, Wunderink RG, Fakhran S, Balk R, Bramley AM, et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitali- zation among US adults. N Engl J Med. 2015;373(5):415–27.
57. Kern S, Uhl M, Berner R, Schwoerer T, Langer M. Respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract: radiologi- cal findings in 108 children. Eur Radiol. 2001;11(12):2581–4.
58. Kim MC, Kim MY, Lee HJ, Lee SO, Choi SH, Kim YS, et al. CT findings in viral lower respiratory tract infections caused by parainfluenza virus, influenza virus and respiratory syncytial virus. Medicine (Baltimore). 2016;95(26): e4003