Кумулятивный аддитивный эффект комбинации мемантин-донепезил и его преимущества перед монотерапией при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера

Алиреза Атри, Сьюзан Б Хендрикс, Воислав Пейович, Роберт К. Хофбауэр, Джон Эдвардс, Хосе Луис Молинуэво, и Стивен M. Грэхэм

Впервые опубликовано в 2015 году в журнале Alzheimer's Research & Therapy. Оригинал статьи доступен по ссылке:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4436119/

Введение

Лечение болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени часто включает прием мемантина в качестве дополнения к ингибитору холинэстеразы (донепезилу, галантамину, ривастигмину). Данные, полученные в ходе шестимесячных рандомизированных и долгосрочных обсервационных исследований, подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ. Мы использовали анализ площади под кривой (ППК) для оценки накопительного эффекта шестимесячного лечения комбинацией мемантин-донепезил для сравнения с монотерапией по отдельным клиническим показателям и сводному индексу.

Методы

Исследование объединило данные 1408 пациентов со средней и тяжелой степенью БА, включенных в четыре шестимесячных рандомизированных исследования монотерапии мемантином (n=570) и дополнительной терапии (подгруппа донепезила: n=847). Изменения ППК по показателям когнитивных функций (SIB), функциональности (ADCS-ADL19), поведения (NPI), общего состояния (CIBIC-Plus) и сводного индекса (4D-CI: все четыре показателя равновзвешенны) были рассчитаны с использованием правила трапеции и оценены с помощью ковариантного анализа (ANCOVA) (двухсторонний уровень значимости = 0,05). Результаты анализа ППК сравнивались с изменениями показателей «от визита к визиту» по отношению к исходному уровню (одномоментный «снэпшот» анализ) с использованием смешанной модели повторных измерений (MMRM).

Результаты

Шесть месяцев монотерапии плацебо сопровождались значительным кумулятивным ухудшением всех результатов. Комбинация мемантин-донепезил показала статистически более значимое улучшение ППК (единица х неделя) по критериям SIB, NPI и CIBIC-Plus по сравнению с сочетанием плацебо-донепезил (SIB: 68,4 против 32,0, P=0,019; NPI: -74,3 против -28,2, P=0,003; CIBIC-Plus: -2,5 против 1,4, P=0,006) и монотерапией мемантином (SIB: 68,4 против 12,0, P<0,001; NPI: -74,3 против -7,4, P<0,001; CIBIC-Plus: -2,5 против 2,7, P<0,001). Разница по критерию ADCS-ADL19 была статистически не значимой: мемантин-донепезил (1,4) против плацебо-донепезила (-0,9), P=0,407; против монотерапии мемантином (-12,2), P = 0,310. Анализ сводного индекса продемонстрировал значительные кумулятивные преимущества комбинации мемантин-донепезил (630,0) перед сочетанием плацебо-донепезил (344,7, P<0,001) и монотерапией мемантином (152,1, P<0,001). Комбинация мемантина и донепезила имела аддитивный эффект. По сравнению с анализом ППК, анализ изменений числовых показателей от начала к концу терапии недооценил эффекты комбинированной терапии, монотерапии или того и другого.

Выводы

Этот большой объединенный анализ площади под кривой, проведенный с использованием данных рандомизированных исследований БА средней и тяжелой степени, обеспечивает экологически достоверное подтверждение хорошего суммарного клинического эффекта при добавлении мемантина к постоянному приему донепезила. Эффект является аддитивным и, в отличие от эффекта монотерапии, продолжает накапливаться в течение шести месяцев лечения, и его выраженность как минимум на 50% выше, чем у монотерапии.

Введение

Первый ингибитор холинэстеразы (ИХЭ) был одобрен для лечения болезни Альцгеймера (БА) более двух лет назад, а мемантин, препарат другого фармакологического класса, неконкурентный антагонист N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов [1], был введен в практику более десяти лет назад. За это время ряд потенциально перспективных средств провалились на этапе клинических исследований, что поставило под сомнение обоснованность некоторых предположений о патофиз��ологии, факторах риска БА, модели заболевания и методологии клинических исследований. Пока многообещающие препараты еще находятся в стадии разработки, существующая парадигма лечения остается неизменной: монотерапия ИХЭ (донепезил, галантамин или ривастигмин [2]) при ранней стадии БА с добавлением мемантина [3] при средней и тяжелой стадии.

Доклинические данные свидетельствуют о том, что механизмы действия ИХЭ и мемантина комплементарны [4], а перевес доказательств рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ) [5-8], ретроспективных объединенных исследований [9], а также обсервационных когортных исследований эффективности в реальных условиях [10-12] показывает, что комбинированная терапия мемантином и ИХЭ превосходит монотерапию любым препаратом или классом.

Как бы то ни было, БА характеризуется богатым спектром симптомов, которые разнятся в зависимости от стадии заболевания и индивидуальных особенностей пациента [10, 13-15]. Это делает стандартную одномоментную (снэпшот) оценку эффективности (среднее изменение от базовых к конечным значениям по одному или двум клиническим показателям) неоптимальной. Такой анализ (1) линейно упрощает траекторию заболевания и ответа на терапию, (2) игнорирует сложность синдрома БА и (3) не учитывает вариабельность клинических траекторий у различных пациентов, включая разнообразие появления, продолжительности и серьезности симптомов [16-18]. Другими словами, типичная протокольная оценка эффективности при БА не дает достаточного представления о кумулятивных эффектах лечения, упуская тем самым информацию, потенциально очень ценную для исследователей, практикующих врачей и людей, ухаживающих за пациентами.

Анализ площади под кривой (ППК) представляется простым способом получения клинически значимой информации, связанной с хроническими заболеваниями [19, 20], но пока он не завоевал большой популярности среди исследователей БА. Насколько нам известно, имеется только одна опубликованная статья, в которой описано применение данного метода, в ретроспективном ключе. Цель работы была обозначена как «описание и демонстрация использования объединенного индекса и вычисления ППК для анализа данных рандомизированного контролируемого исследования» [17]. Совсем недавно мы выступили за использование метода анализа ППК, практичного и потенциально очень полезного инструмента, при анализе исследований БА, особенно направленных на оценку кумулятивных, нелинейных преимуществ [16], которые могут менять течение заболевания [21].

По указанным соображениям, чтобы провести более экологически достоверное сравнение эффективности моно- и комбинированной терапии БА, мы использовали объединенный ретроспективный анализ ППК. В основу легли данные четырех шестимесячных рандомизированных исследований, в ходе которых пациентам с БА средней и тяжелой степени назначалось плацебо или монотерапия (мемантин или плацебо-донепезил) или комбинированная терапия (мемантин-донепезил). И наконец, мы изучили статистическую значимость взаимодействия мемантина и донепезила, чтобы определить, является ли совокупный эффект мемантина и донепезила аддитивным или синергидным (взаимопотенциирующим).

Методы

Характеристики исследования

Все четыре исследования, объединенные в этом анализе, длились шесть месяцев, были рандомизированными (1:1), многоцентровыми, двойными слепыми и неперекрестными. Пациенты со средней и тяжелой стадией БА (от 3 до14 баллов по MMSE, Краткой шкале оценки психического статуса) получали плацебо или мемантин (немедленного высвобождения, 10 мг два раза в день [6-8] или пролонгированного высвобождения, 28 мг один раз в день [5]) в качестве монотерапии [6, 8] на фоне регулярного приема донепезила [7] или терапии любым препаратом группы ИХЭ [5] (таблица 1).

Таблица 1. Обзор параметров пациентов и клинических результатов исследования мемантина при умеренной и тяжелой БА

^b Показания шкалы MMSE, принятой в данной работе, могут отличаться от системы измерения, определяемой протоколом;

^c Значения P для непрерывных переменных (ADCS-ADL₁₉, SIB, NPI) были получены с помощью модели ANCOVA для всех исследований, кроме MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Для категориальной переменной (CIBIC-Plus) значения P были получены с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля, за исключением исследования MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни;

^d Рейтинг CIBIC-Plus отражает изменения по отношению к базовым показателям, поэтому используются конечные значения показателей;

^e Значения P для CIBIC-Plus основаны на критерии КМХ;

БА – Болезнь Альцгеймера;

ADCS-ADL₁₉ – 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов;

ANCOVA – ковариантный анализ;

ИХЭ – ингибитор холинэстеразы;

CIBIC-Plus – Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input scale, Шкала оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента;

ДОН – донепезил;

ПВ – пролонгированного высвобождения;

НВ – немедленного высвобождения;

МЕМ – мемантин;

MMSE – Mini-Mental State Examination, Краткая шкала оценки психического статуса;

NPI – Neuropsychiatric Inventory, Нейропсихиатрический опросник;

ПЦБ – плацебо;

SIB – Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции.

Исследуемая выборка

Объединенные данные распределялись на четыре группы, согласно виду терапии (Таблица 1): плацебо (ПЦБ), исключительно мемантин (МЕМ), плацебо-донепезил (ПЦБ-ДОН) и мемантин-донепезил (МЕМ-ДОН). Чтобы снизить гетерогенность и обеспечить более точное сравнение с предыдущим объединенным анализом [9], данные участников, принимавших на момент начала исследования ИХЭ, отличные от донепезила, были исключены.

Критерии эффективности клинических исходов

Инструментами оценки в этом анализе служили показатели когнитивных функций, функциональности, поведения (нейропсихиатрические симптомы) и общее клиническое состояние. Кроме того, чтобы проверить гипотезу о том, что положительное влияние комбинированной терапии на множественные показатели накапливается в течение полугода исследования и что оно превышает эффект монотерапии, мы создали сводный индекс, базирующийся на четырех показателях (когнитивные функции, функциональность, поведение, общее состояние).

Оценка когнитивных функций проводилась с помощью Шкалы оценки когнитивных функций при тяжелей деменции (SIB) [22, 23]. На этой 100-балльной шкале, состоящей из 40 пунктов, более низкий балл соответствует более серьезным нарушениям.

Повседневную деятельность (функциональность) оценивали с использованием Шкалы оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащей 19 пунктов (ADCS-ADL19) [24, 25]. 54-балльная шкала, также предназначенная для пациентов с БА средней и тяжелой степени, показывает более низкий балл при более выраженных проблемах.

По отношению к поведенческим симптомам применялась шкала NPI (Нейропсихиатрический опросник) [26]. 12-пунктная, 144-балльная шкала, используемая для оценки частоты и тяжести поведенческих симптомов у пациентов с деменцией, демонстрирует более высокий балл при более неблагоприятных дисфункциях.

Анализ общего клинического состояния осуществлялся по Шкале оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента (CIBIC-Plus) [27]. Этот инструмент включает как обследование пациента, так и беседу с лицами, осуществляющими уход за ним. Интервью проводится специалистами, которые не имеют доступа к результатам других оценок. Баллы отражают изменения по сравнению с исходным состоянием, где 1 это значимое улучшение, а 7 – значимое ухудшение. 4 указывает на отсутствие изменений.

Степень тяжести заболевания на момент начала исследования оценивается с помощью Шкалы оценки тяжести состояния клиницистом на основании опроса (CIBIS). Состояние определяется по 7-балльной шкале, где 7 соответствует наибольшей степени тяжести.

Наконец, мы создали систему измерения составного индекса для четырех показателей (вариант z-оценки) (Z-score-type four-domain composite index measure) (4D-CI), равно взвесив результирующие данные (SIB, ADCS-ADL19, NPI и CIBIS) на основе распределения изначальных баллов.

Анализ данных

Исходные демографические и клинические характеристики

Возраст, раса, пол, вес и исходный балл по MMSE были оценены с помощью сводной статистики (среднее значение ± стандартное отклонение) и сопоставлены методом ковариантного анализа (ANOVA) (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (дихотомические переменные). Корректировки для множественного сравнения не вносились: то есть каждая переменная рассматривалась независимо.

Анализ эффективности от начала к концу исследования (одномоментный «снэпшот» анализ)

Для трех объединенных исследований продолжительностью 24 недели (Таблица 1) [5, 7, 8] конечной точкой выступил контрольный визит на 24-неделе. В четвертом исследовании, продолжительностью 28 недель [6], результаты 24й недели были высчитаны из предположения о линейном изменении показателей между визитом 28й недели и предшествовавшим ему наиболее недавнем посещении. Изменения значений SIB, ADCS-ADL19, NPI и 4D-CI за время исследований, а также конечные показатели для CIBIC-Plus оценивались с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM). Для прослеживания взаимосвязей между исходными характеристиками (возраст, раса (белые, не белые), вес и оценка по MMSE) и терапевтическими группами мы также применили сепаратный MMRM анализ. Статистически значимые результаты были включены в окончательную модель (двусторонний уровень значимости = 0,10). Корректировок для множественных сравнений различных оценок не проводилось: каждый показатель рассматривался независимо (двусторонний уровень значимости  = 0,05).

��нализ площади под кривой

Для каждого пациента площадь под кривой изменений SIB, ADCS-ADL19, NPI, CIBIC-Plus и 4D-CI рассчитывалась для всех возможных временных интервалов (недели с 0 по 24, с 4 по 24 и т.д) с использованием правила трапеции.

Оценка NPI на 4й неделе не выполнялась. Соответствующие значения были получены с помощью линии, соединяющей результаты 0й и 8й недели. Данные на уровне пациентов были объединены по каждому интервалу исследования, и терапевтические группы были сравнены с помощью модели ковариантного анализа (ANCOVA), в которую были введены терапевтические группы и исходные значения (двусторонний уровень значимости = 0,05). Кумулятивное улучшение или ухудшение оценивалось по отношению к нулевой ППК. Кроме того, потенциальный синергизм изучался путем добавления в модель продолжительности взаимодействия мемантина и донепезила (двухсторонний уровень значимости  = 0,10). Для множественных сравнений корректировки не вносились: каждый показатель рассматривался независимо.

Результаты

Объединенные исследования и изучаемая выборка

Характеристики четырех исследований, послуживших источником данных, и их определенные протоколом результаты собраны в Таблице 1.

Исходные параметры четырех исследуемых групп пациентов, использованные в этом анализе, показаны в Таблице 2. Разница в распределении возрастных, весовых, расовых характеристик и баллов по MMSE между группами показала невысокую статистическую и клиническую значимость. Например, среднее исходное значение MMSE в исследовании MRZ-90001-9605 (сравнение плацебо и мемантина) оказалось приблизительно на два балла ниже, чем в других работах, тогда как средний возраст на момент начала исследования MEM-MD-01 (также сравнение плацебо и мемантина) – примерно на два года больше, чем в остальных выборках. В одномоментном (снэпшот) анализе, адаптированном под исходные характеристики, зависимость терапевтического эффекта от возраста в момент включения в исследование показала статистическую значимость для всех четырех результатов (P<0,05 для каждого). Остальные исходные характеристики значимо не влияли и потому удалены из окончательной модели. Анализ с корректировкой под базовые характеристики и без нее дал почти идентичные результаты. Скорректированные результаты представлены на рисунках 1, 2, 2, 3, 3, 4 4 и 5 5.

Таблица 2. Исходные характеристики объединенной исследуемой группы

^b Ковариантный анализ (ANOVA);

^c Критерий хи-квадрат.

ДОН – донепезил; МЕМ – мемантин; MMSE — Mini Mental State Exam, Краткая шкала оценки психического статуса; ПЦБ – плацебо; SD – стандартное отклонение.

Перевод рисунка – одинаковый для всех последующих:

А: Одномоментный анализ: изменения от начала к концу исследования (ось Х – ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН, ось У – Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней (можно LS Mean ±SE, а перевод в подписи)

B: Анализ ППК: недели с 0 по 24. (ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН; Единицы х Неделя, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

C: Одномоментный анализ: изменения «от визита к визиту» относительно исходных показателей (Неделя; ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН; Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

D: Анализ ППК: Еженедельные показатели b (Неделя; Единицы х Неделя)

Рисунок 1. Когнитивные функции (SIB): одномоментный анализ и анализ ППК a.

^a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

^b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р <0,05

** Р <0,01

*** Р <0,001.

ППК – площадь под кривой; ПЦБ – плацебо; ПЦБ-ДОН – прием плацебо на фоне терапии донепезилом; LS Mean – среднеквадратичное среднее, SE – стандартная ошибка среднего; SIB — Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции.

Рисунок 2. Функциональность (ADCS-ADL19): Одномоментный анализ и анализ ППКa.

^a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

^b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р <0,05

** Р <0,01

*** Р <0,001.

ADCS-ADL₁₉, — 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов; ППК – площадь под кривой; ПЦБ – плацебо; ПЦБ-ДОН – прием плацебо на фоне терапии донепезилом; LS Mean – среднеквадратичное среднее, SE – стандартная ошибка среднего.

Рисунок 3. Поведение (NPI): Одномоментный анализ и анализ ППКa.

^a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

^b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р <0,05

** Р <0,01

*** Р <0,001.

ППК – площадь под кривой; МЕМ – мемантин; МЕМ-ДОН – прием мемантина на фоне терапии донепезилом; ПЦБ – плацебо; ПЦБ-ДОН – прием плацебо на фоне терапии донепезилом; NPI – Нейропсихиатрический опросник; LS Mean – среднеквадратичное среднее, SE – стандартная ошибка среднего.

Рисунок 4. Общее состояние (CIBIC-Plus): Одномоментный анализ и анализ ППКa.

^a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

^b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р <0,05

** Р <0,01

*** Р <0,001.

ППК – площадь под кривой; МЕМ – мемантин; МЕМ-ДОН – прием мемантина на фоне терапии донепезилом; ПЦБ – плацебо; ПЦБ-ДОН – прием плацебо на фоне терапии донепезилом; CIBIC-Plus – Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input, Шкала оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента; LS Mean – среднеквадратичное среднее, SE – стандартная ошибка среднего.

Рисунок 5. 4D-CI Сводный индекс: Одномоментный анализ и анализ ППКa.

На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

^b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р <0,05

** Р <0,01

*** Р <0,001.

ППК – площадь под кривой; МЕМ – мемантин; МЕМ-ДОН – прием мемантина на фоне терапии донепезилом; ПЦБ – плацебо; ПЦБ-ДОН – прием плацебо на фоне терапии донепезилом; 4D-CI – сводный индекс по четырем измерениям; LS Mean – среднеквадратичное среднее, SE – стандартная ошибка среднего.

Эффективность

Когнитивные функции (SIB)

Согласно одномоментному (сэпшот) анализу (Рис 1A), группа МЕМ-ДОН значительно опережает группу ПЦБ и группы монотерапии (МЕМ и ПЦБ-ДОН) по конечному результату (все P<0,001). Кроме того, обе группы монотерапии значительно превзошли группу ПЦБ (все P<0,001), причем группа ПЦБ-ДОН также показала более высокие результаты, чем группа MEM (P<0,001). Только группа лечения МЕМ-ДОН продемонстрировала улучшение по сравнению с исходным уровнем (P<0,001).

Метод ППК подтвердил основные результаты одномоментного анализа, но также заставил предположить, что снэпшот анализ недооценил влияние монотерапии на оценку по SIB по отношению к исходному уровню и преувеличил потенциальную разницу между группами монотерапии (Рис. 1 A и B). Метод ППК также показал, что на последнем отрезке исследования (недели 18-24) группа МЕМ-ДОН была единственной, где все еще происходило накопление терапевтического эффекта (Р <0,0001) (Рис 1 D). Хотя этот факт мог быть выведен из данных «от визита к визиту» (Рисунок 1C), определить количественное значение, используя только одномоментный анализ, было бы более затруднительно.

Функциональность (ADCS-ADL₁₉)

Согласно одномоментному анализу конечный результат группы МЕМ-ДОН значительно превзошел таковой группы ПЦБ (P<0,0001), группы МЕМ (P =0,001) и группы ПЦБ-ДОН (P = 0,0203) (Рисунок 2 A), в то время как вс�� четыре группы демонстрировали статистически значимое снижение от исходной к конечной точке (Рисунок 2 C). И напротив, единственное различие в ППК от 0 к 24й неделе отмечалось между группами МЕМ-ДОН и ПЦБ, а также между группами ПЦБ-ДОН и ПЦБ. Кроме того, ни в группе МЕМ-ДОН, ни в группе ПЦБ-ДОН на протяжении всего исследования не прослеживалось кумулятивного снижения (МЕМ-ДОН, P=0,769; ПЦБ-ДОН, P=0,62). При этом группа МЕМ-ДОН была единственной, где снижение не накапливалась на последнем отрезке лечения (18-24 неделя, P=0,369; Рисунок 2 D).

Поведение (NPI)

Согласно одномоментному анализу изменений от исходной до конечной точки группа МЕМ-ДОН значительно превзошла группу ПЦБ (P<0,0001), группу МЕМ (P =0,002) и группу ПЦБ-ДОН (P = 0,0007), но выраженной разницы между двумя группами монотерапии и группами монотерапии и плацебо выявлено не было (Рисунок 3 A). Кроме того, группа МЕМ-ДОН была единственной, продемонстрировавшей значительное улучшение конечных результатов по сравнению с исходным уровнем (P<0,0001) (Рисунок 3 C).

Анализ ППК за недели с 0 по 24ю во многом подтвердил эти данные. Кроме того, в группе ПЦБ-ДОН было обнаружено значительно более выраженное кумулятивное улучшение поведенческих характеристик на протяжении 24 недель, чем в группе ПЦБ и группах МЕМ-ДОН и ПЦБ-ДОН (МЕМ-ДОН, P<0,0001; ПЦБ-ДОН, P=0,005) (Рисунок 3 B). Помимо этого, группа МЕМ-ДОН была единственной, где прослеживалось накопление терапевтического эффекта на отрезке с 18 до 24 недели (P<0,0001) (Рисунок 3 D).

Общее состояние (CIBIC-plus)

По сравнению с методом ППК, одномоментный анализ показал недооценку влияния шести месяцев комбинированной терапии на общее состояние. Согласно снэпшот анализу группа МЕМ-ДОН значительно опередила группу ПЦБ (P<0,0001), группу МЕМ (P =0,008) и группу ПЦБ-ДОН (P =0,0025) (Рисунок 4 A). Между группами монотерапии существенных различий не было выявлено, но обе они значительно превзошли группу ПЦБ (P<0,001 каждая) (Рисунок 4 A). Группа МЕМ-ДОН была единственной, продемонстрировавшей значимое снижения за время исследования (Рисунок 4 C).

В анализе ППК за недели с 0 по 24ю группа МЕМ-ДОН также значительно превзошла другие три группы, и группа ПЦБ-ДОН показала лучший результат, чем группа ПЦБ (Рисунок 4 B). Как бы то ни было, группа МЕМ-ДОН была единственной, где прослеживалось кумулятивное улучшение на протяжении всего исследования (P = 0,0097) (Рисунок 4 B) и не отмечалось кумулятивного снижения на неделях 18-24 (Р =0,912; рисунок 4 D).

Измерение составного индекса (4D-CI)

Согласно снэпшот анализу, группа МЕМ-ДОН значительно определила группы монотерапии (МЕМ и ПЦБ-ДОН) и группу ПЦБ (все P<0,0001) по конечным результатам (рис 5 А). Кроме того, данные групп монотерапии существенно не отличались друг от друга, но значимо превосходили данные группы ПЦБ (Р<0,0001 каждая) (рис 5 А). МЕМ-ДОН была единственной группой лечения активным препаратом, которая продемонстрировала значительное улучшение конечного показателя по сравнению с исходным (P<0,0001) (Рисунок 5 C).

Анализ ППК показал гораздо более значимое улучшение составного показателя эффективности в группе МЕМ-ДОН на протяжении всего исследования по сравнению с группой монотерапии (сравнение МЕМ-ДОН с МЕМ, P<0,0001; сравнение МЕМ-ДОН с ПЦБ-ДОН, P =0,0003) (Рисунок 5 B). Помимо этого, во всех трех группах лечения активным препаратом отмечен лучший результат по сравнению с группой ПЦБ, в которой наблюдалось значительное кумулятивное снижение (Рисунок 5 B). Разница ППК между группами монотерапии статистически не значима (P=0,0747). На последнем отрезке исследования (18-24 неделя) в группах МЕМ-ДОН и ПЦБ-ДОН продолжалось накопление терапевтического эффекта (МЕМ-ДОН, P<0,0001; ПЦБ-ДОН, P =0,0013; Рисунок 5 D).

Относительное улучшение по сравнению с плацебо

В то время как в группе ПЦБ отмечалось кумулятивное снижение, группа МЕМ-ДОН показывала относительное улучшение ППК в диапазоне от 104,4% (ADCS-ADL19) до 459,3% (4D-CI) (Таблица 3). Кумулятивное снижение значений ADCS-ADL19 в группах МЕМ и ПЦБ-ДОН было соответственно на 62,6% и 71,1% меньше, чем в группе ПЦБ. Аналогичный эффект наблюдался для CIBIC-Plus (Таблица 3).

Абсолютное улучшение всех пяти параметров эффективности в группе МЕМ-ДОН в сравнении с группой плацебо было сопоставлено с суммой улучшений в группах MEM и ПЦБ-ДОН. Результат показал, что клинический эффект комбинации мемантина и донепезила был именно аддитивным, а не синергетическим (SIB (единица х неделя): 118,8 против 135,2, взаимодействие мемантина и донепезила: P =0,387; ADCS-ADL19, 34,2 против 43,8, P=0,370; NPI: 96,8 против 79,4, P =0,322; CIBIC-Plus: 8,1 против 8,6, P = 0.685;  4D-Cl: 805,4 против 847,4, P =0,972).

Таблица 3. Улучшения ППК, связанные с приемом плацебо

^b любая группа лечения активным препаратом;

^с среднее (единица х неделя);

^d для NPI снижение показателя указывает на улучшение;

* Р<0,05; ** Р<0,01; *** Р<0,001;

4D-CI, составной индекс по четырем показателям;

ADCS-ADL19 – 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов;

ППК – площадь под кривой;

CIBIC-Plus — Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input,

МЕМ – мемантин; МЕМ-ДОН – прием мемантина на фоне терапии донепезилом; ПЦБ – плацебо; ПЦБ-ДОН – прием плацебо на фоне терапии донепезилом; SE, стандартная ошибка среднего;

NPI — Neuropsychiatric Inventory, Нейропсихиатрический опросник;

SIB — Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции.

Обсуждение результатов

Этот объединенный анализ ППК на основе данных более чем 1400 пациентов с умеренной и тяжелой степенью БА из четырех РКИ подтверждает предположение о том, что на протяжении шести месяцев прием мемантина в сочетании со стабильной дозой донепезила дает накопительный эффект, отражающийся на множестве показателей и превосходящий эффект монотерапии любым из этих препаратов. Кроме того, наши данные свидетельствуют о том, что протокольный одномоментный (снэпшот) анализ недооценивает преимущества моно- и/или комбинированной терапии по всем четырем рассмотренным показателям (когнитивные функции, повседневная деятельность, поведение, общее клиническое состояние), чего позволяет избежать оценка кумулятивного эффекта методом ППК. Наконец, результаты показали, что преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией носят аддитивный, а не синергидный характер.

Результаты первичного анализа ППК и вторичного сравнительного анализа MMRM дополнительно подтверждают тот факт, что добавление мемантина к стабильному приему донепезила при умеренной и тяжелой БА дает значимый клинический эффект по сравнению с добавлением плацебо [5, 7]. Доказательством служит большая эффективность комбинации мемантина и донепезила по сравнению с монотерапией любым из этих препаратов, и, ожидаемо, по сравнению с отсутствием какой-либо терапии (плацебо) [9, 28]. Эти результаты также согласуются с данными долгосрочных проспективных обсервационных когортных исследований (продолжительностью 3-4 года), которые подтверждают преимущества комбинированной терапии ИХЭ и мемантином по сравнению с монотерапией, и монотерапии по сравнению с отсутствием лечения [9, 28, 29]. Наш анализ дает количественную оценку кумулятивного эффекта комбинированной терапии и предполагает, что он продолжает накапливаться до самого завершения шестимесячного периода исследования, согласно оценкам отдельных показателей и в целом, по 4D-CI.

Результаты данной работы добавили к предыдущим количественную оценку преимущества терапии перед отсутствием таковой в легко доступной для клиницистов и лиц, осуществляющих уход за пациентами, форме (Таблица 3). Например, с клинической точки зрения полезно иметь возможность донести до пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, информацию о том, что в среднем в течение шести месяцев терапии плацебо отмечалось снижение совокупного показателя когнитивных функций, функциональности, поведения и общего состояния, в то время как у пациентов, соответственно получавших комбинацию мемантин-донепезил накопление терапевтического эффекта достигло 450% (в зависимости от конкретного клинического критерия). Понятной и доступной будет также информация о том, что добавление мемантина к стабильной дозе донепезила может увеличить общий кумулятивный эффект примерно на 50% (Таблица 3).

В то время как результаты анализа ППК и 4D-CI однозначно показывают преимущества моно- и комбинированной терапии при однозначно негативном эффекте отсутствии активного лечения (только плацебо), преобладание терапевтических эффектов в той или иной группе монотерапии определить труднее. При одномоментном анализе изменений от начала к концу исследования, а также изменений «от визита к визиту» по отношению к базовым показателям, лечение комбинацией донепезил-плацебо продемонстрировало значительно большее воздействие на показатель SIB (когнитивные функции), чем монотерапия мемантином (Рисунок 1). И напротив, в анализе ППК в интервале 0-24 неделя не выявлено никаких различий, и в интервале 18-24 неделя наблюдалось небольшое, но значимое преобладание эффекта лечения донепезил-плацебо. Такие результаты могут указывать на то, что относительная эффективность донепезила в отношении когнитивных функций выше, чем у мемантина.

Здесь, однако, важно уточнить момент, связанный с клинически небольшой, но статистически значимой разницей исходных показателей MMSE и возраста пациентов в двух испытаниях монотерапии мемантином. Средний исходный показатель MMSE в MRZ-90001-9605 был примерно на две единицы ниже, чем в других исследованиях, а средний исходный возраст пациентов в работе MEM-MD-01 был примерно на два года выше. Так как анализы скорректированы с учетом статистически значимых базовых различий и исходных значений возраста, эти клинически небольшие различия не позволяют нам сделать окончательные выводы относительно каких-либо потенциальных отличий в эффективности донепезила и мемантина в качестве монотерапии для коррекции когнитивных нарушений (для группы пациентов, включенных в исследования).

Оценка изменений по отношению к исходным показателям в единственный момент времени затрудняют понимание эффектов длительной терапии и игнорируют большую часть информации, касающейся появления и манифестации заболевания, его продолжительности, изменения симптоматики или характеристик БА [19]. В нашем анализе, например, траектория изменения баллов с течением времени для всех четырех критериев не была линейной (Рисунки 1C, 2C, 3C и 4C), и простая оценка конечных данных по сравнению с исходными ложно предположила бы, что они неточно отражают терапевтические эффекты. Это говорит о том, что метод ППК будет более надежным инструментом для анализа нелинейных клинических данных. Кроме того, анализ ППК интуитивно понятен, прост в исполнении и позволяет отобразить направление улучшения каждого отдельного показателя. При расчете на уровне пациента ППК предоставляют сводку индивидуальных изменений за определенный период времени и могут служить исходными данными для статистического анализа.

Точно так же использование составных индексов дает некоторые преимущества перед оценкой нескольких клинических показателей по отдельности. Например, предустановленный составной индекс будет более экологически достоверным [30] способом отображения изменений состояния при таком комплексном заболевании как БА [15], что может упростить задачу выбора одного или двух основных параметров эффективности, оценивающих отдельные клинические показатели. Это, в свою очередь, может уменьшить необходимость в множественной проверке гипотезы: исследователи могут проспективно создать составной индекс, который наилучшим образом соотносится с основной задачей исследования, и выполнять лишь вторичный анализ для ответа на второстепенные вопросы.

Сильные стороны исследования

В анализ включена наибольшая группа пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Альцгеймера (N=1 408), получавших терапию в рамках серьезных РКИ. Для сравнения методов одномоментного (снэпшот) анализа (от начала к концу исследования) и ППК в работе использовались надежные аналитические методы (MMRM, ANCOVA).

Анализ ППК имеет тенденцию сглаживать данные пациентов, чьи показатели «от визита к визиту» подвержены изменениям, что потенциально увеличивает отношение «сигнал-шум». Кроме того, комбинация методов ППК и 4D-CI позволяет распространить сглаживающий эффект на четыре клинических показателя и объединить различные клинические оценки за определенный период времени в единое числовое значение. Такое составное представление данных, потенциально снижая шум, возникающий из-за дисперсии, более четко и надежно отражает терапевтическую эффективность.

Наконец, рассмотрение относительного эффекта (Таблица 3) дает интуитивную и содержательную интерпретацию данных клинического исследования.

Ограничения исследования

Исключение пациентов, принимающих не донепезил, но другие ИХЭ, может снизить внешнюю общезначимость и обобщаемость результатов.

Другое потенциальное ограничение, также применяемое к отдельным объединенным исследованиям, связано с использованием MMSE в качестве ключевого критерия для набора участников для исследования. Этот метод помогает оценить только когнитивные функции – лишь один из нескольких показателей БА, и работает он весьма выборочно, преимущественно у пациентов с хорошим образованием и высоким интеллектом.

И наконец, в клинической практике терапия пациентов длится значительно дольше, чем в объединенных нами для этого анализа шестимесячных исследованиях. Получение данных уровня II из долгосрочных обсервационных клинических когортных исследований поможет лучше определить долгосрочные риски и преимущества терапии, как для пациентов, так и для общества, а также точнее укажет направление для поиска терапевтических средств [10, 28, 29].

Клинические рекомендации и направление дальнейших исследований

Основываясь на результатах, дополнительно доказывающих [5-12], что комбинированная терапия мемантином и донепезилом/ИХЭ превосходит монотерапию, и что отсутствие лечения приводит к значительному ухудшению в течение шести месяцев, мы можем рекомендовать комбинированную терапию всем пациентам с умеренной и тяжелой стадией БА (при отсутствии противопоказаний). Однако это исследование не несет информации о времени прекращения приема препаратов. Чтобы осветить этот важный аспект лечения БА нам недостаточно данных. Вопрос требует дальнейшего изучения.

В заключение необходимо отметить, что в недавнем проекте руководства FDA было предложено использование комплексного показателя Клинической рейтинговой шкалы деменции по сумме ячеек (Clinical Dementia Rating scale Sum-of-Boxes) в качестве основного критерия эффективности в опорных клинических исследованиях с участием лиц с легкими когнитивными нарушениями вследствие БА или продромальной стадии БА [31,32]. Наш ППК 4D-CI анализ, успешно отображающий как траекторию заболевания, так и клиническую картину, основанную на 4х показателях, должен быть исследован в дальнейших работах в качестве потенциального критерия оценки в клинических испытаниях БА.

Выводы

Подводя итог, можно сказать, что результаты этого массивного анализа ППК, объединившего данные рандомизированных исследований в терапии умеренной и тяжелой БА, продемонстрировали аддитивный эффект сочетанного приема мемантина и донепезила, не свойственный монотерапии, и продолжающий накапливаться на протяжении шести месяцев лечения.

Благодарности

Исследование финансировалось Лесным научно-исследовательским институтом (Forest Research Institute), тесно связанным с Actavis Inc., американским участником рынка мемантина. Представленные анализы были выполнены Pentara Corporation под руководством С. Хендрикса (S. Hendrix) и в сотрудничестве с А. Атри (A. Atri). Первоначальные исследования, включенные в анализ, были финансово поддержаны Forest Laboratories, Inc., Нью-Йорк.

Авторы хотели бы отметить неоценимый вклад ведущих исследователей оригинальных работ [5-8], а также административную и редакционную помощь Prescott Medical Group Communications (Чикаго, Иллинойс). Особенно авторы признательны доктору Майклу Л. Миллеру (Dr. Michael L. Miller), ранее состоящему в Prescott Group, доктору Майклу Токко (Dr. Michael Tocco), ранее работавшему в Лесном институте – за первые обсуждения результатов и вклад в исследование; доктору Виктору Очеретко (Dr. Victor Otcheretko), также работавшему в Лесном институте – за координацию и завершение анализа и черновика исследования; магистру наук Ноэль Эллисон (Noel Ellison, MS) из Pentara Corporation – за помощь в анализе данных.

И наконец, самое важное: мы выражаем нашу глубокую благодарность пациентам и их опекунам за серьезное отношение к нашей работе. Их преданность делу и бескорыстное участие в клинических испытаниях сделали это исследование возможным.

Сокращения

4D-CI - Four-domain composite index, Составной индекс по четырем показателям

TITLE - Болезнь Альцгеймера

ADCS-ADL19 - 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов;

ANCOVA - Ковариантный анализ

ANOVA - Вариационный анализ

ППК - Площадь под кривой

ИХЭ (ChEI) - Ингибитор холинэстеразы

CI - Доверительный интервал

CIBIC-Plus - Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input scale, Шкала оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента

CIBIS - Clinician’s Interview-Based Impression of Severity, Шкала оценки тяжести состояния клиницистом на основании опроса

КМХ - Критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля

ПВ (ER) - Пролонгированное высвобождение

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов

НВ (IR) - Немедленное высвобождение

ITT - Intention-to-treat, Выборка пациентов, рандомизированных для исследования

LOCF - Lost observation carried forward, использование последнего документированного значения

LS - Least squares, наименьшие квадраты

MEM - Мемантин

MEM-ДОН - Мемантин-Донепезил

MMRM - Mixed-effects model with repeated measures, Смешанная модель повторных измерений

MMSE - Mini-Mental State Examination, Краткая шкала оценки психического статуса

NMDA - N-метил-D-аспартат

NPI - Neuropsychiatric Inventory, Нейропсихиатрический опросник

ПЦБ - Плацебо

ПЦБ-ДОН - Плацебо-Донепезил

РКИ, рандомизированное - Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование

SD - Стандартное отклонение

SE - Стандартная ошибка среднего

SIB - Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции

Дополнительная информация

Конфликт интересов

Ни один из авторов не получал финансовой поддержки или вознаграждения за написание этой статьи. A. Атри (A. Atri) не имеет активов, долей или штатной зарплаты в какой-либо из фармацевтических компаний, и не является членом бюро ораторов в какой-либо из них. За последние пять лет Атри получал гонорары за чтение образовательных лекций или ведение интернет-трансляций по медицине, участие в научных и медицинских конференциях, встречах, программах или консультативных советах по медицинским/научным вопросам от Daiichi Sankyo, Forest, Harvard Medical School Continuation Education, Lundbeck, Merck, и Merz. Безвозмездное финансирование (Исследовательской корпорации Бедфорта, Департамент по делам ветеранов Бедфорда ENRM) было получено от Лесного научно-исследовательского института (Forest Research Institute) под изыскания, не связанные с этой работой и статьей.

Дж. Л. Молинуэво (J. L Molinuevo) не имеет активов, долей или штатной зарплаты в какой-либо из фармацевтических компаний, и не является членом бюро ораторов в какой-либо из них. За последние пять лет Молинуэво получал гонорары за чтение образовательных лекций или ведение интернет-трансляций по медицине, участие в научных и медицинских конференциях, встречах, программах или консультативных советах по медицинским/научным вопросам от Novartis, Pfizer, Eisai, Janssen- Cilag, Lundbeck, Roche, Bayer, Bristol-Myers Squibb, GE Healthcare, Merz, MSD, GlaxoSmithKline, Astra-Zeneca, Avid, Lilly, Boehringer-Inghelhe I, BIOKIT, Piramal и Fujirebio-Европа.

Дж. Эдвардс (J. Edwards) и Р. К. Хофбауэр (R. K Hofbauer) – сотрудники Лесного научно-исследовательского института, субсидируемого Actavis plc, участником рынка мемантина.

С. М. Грэхэм (S.М. Graham) ранее был сотрудником Лесного института.

С.Б. Хендрикс (S. B. Hendrix) – президент корпорации Pentara, являющейся подрядчиком Лесного института.

В. Пейович (V. Pejovic) – сотрудник Prescott Medical Communications Group, подрядчика Лесного института.

Вклад авторов

AA, SH, VP, RH и SG внесли свой вклад в разработку и реализацию исследования. AA, SH и VP занимались анализом данных. А.А. является основным автором рукописи. Все авторы (AA, JM, SH, SG, VP, JE и RH) участвовали в интерпретации данных и подготовке рукописи, критическом пересмотре статьи и утверждении окончательного варианта.

Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Информация об авторах

Доктор С.М. Грэхэм больше не является сотрудником Лесного научно-исследовательского института.

Информация об участниках исследования

Список литературы

1. Parsons CG, Stoffler A, Danysz W. Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system–too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology. 2007;53:699–723. doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD005593. [PubMed] [Google Scholar]

3. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006;2:CD003154. [PubMed] [Google Scholar]

4. Parsons CG, Danysz W, Dekundy A, Pulte I. Memantine and cholinesterase inhibitors: complementary mechanisms in the treatment of Alzheimer’s disease. Neurotox Res. 2013;24:358–69. doi: 10.1007/s12640-013-9398-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Grossberg GT, Manes F, Allegri RF, Gutiérrez-Robledo LM, Gloger S, Xie L, et al. The safety, tolerability, and efficacy of once-daily memantine (28 mg): a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with moderate-to-severe Alzheimer’s disease taking cholinesterase inhibitors. CNS Drugs. 2013;27:469–78. doi: 10.1007/s40263-013-0077-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ, et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2003;348:1333–41. doi: 10.1056/NEJMoa013128. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I, et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:317–24. doi: 10.1001/jama.291.3.317. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E. Memantine MEM-MD-01 Study Group. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007;21:136–43. doi: 10.1097/WAD.0b013e318065c495. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Atri A, Molinuevo JL, Lemming O, Wirth Y, Pulte I, Wilkinson D. Memantine in patients with Alzheimer’s disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy. Alzheimers Res Ther. 2013;5:6. doi: 10.1186/alzrt160. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Atri A, Shaughnessy LW, Locascio JJ, Growdon JH. Long-term course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008;22:209–21. doi: 10.1097/WAD.0b013e31816653bc. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Lopez OL, Becker JT, Wahed AS, Saxton J, Sweet RA, Wolk DA, et al. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:600–7. doi: 10.1136/jnnp.2008.158964. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Rountree SD, Chan W, Pavlik VN, Darby EJ, Siddiqui S, Doody RS. Persistent treatment with cholinesterase inhibitors and/or memantine slows clinical progression of Alzheimer disease. Alzheimers Res Ther. 2009;1:7. doi: 10.1186/alzrt7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Arrighi HM, Gelinas I, McLaughlin TP, Buchanan J, Gauthier S. Longitudinal changes in functional disability in Alzheimer’s disease patients. Int Psychogeriatr. 2013;25:929–37. doi: 10.1017/S1041610212002360. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Atri A. Alzheimer’s disease & Alzheimer’s dementia. In: Dickerson BC, Atri A, editors. Dementia comprehensive principles and practice. New York, NY: Oxford University Press; 2014. pp. 360–41. [Google Scholar]

15. Honig LS, Mayeux R. Natural history of Alzheimer’s disease. Aging. 2001;13:171–82. [PubMed] [Google Scholar]

16. Atri A. Considering time and space: area under the curve analysis to improve detection of treatment effects in Alzheimer’s disease. CTAD 2011 Symposium 3. J Nutrition Health Aging. 2011;15:S2-S3.

17. Carusone SC, Goldsmith CH, Smieja M, Loeb M. Summary measures were a useful alternative for analyzing therapeutic clinical trial data. J Clin Epidemiol. 2006;59:387–92. doi: 10.1016/j.jclinepi.2005.05.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Locascio JJ, Atri A. An overview of longitudinal data analysis methods for neurological research. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2011;1:330–57. doi: 10.1159/000330228. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Matthews JN, Altman DG, Campbell MJ, Royston P. Analysis of serial measurements in medical research. BMJ. 1990;300:230–5. doi: 10.1136/bmj.300.6719.230. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Schiff M. A rationale for the use of summary measurements for the assessment of the effects of rheumatoid arthritis therapies. Clin Ther. 2003;25:993–1001. doi: 10.1016/S0149-2918(03)80119-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Cummings JL. Challenges to demonstrating disease-modifying effects in Alzheimer’s disease clinical trials. Alzheimers Dement. 2006;2:263–71. doi: 10.1016/j.jalz.2006.07.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Panisset M, Roudier M, Saxton J, Boller F. Severe impairment battery. A neuropsychological test for severely demented patients. Arch Neurol. 1994;51:41–5. doi: 10.1001/archneur.1994.00540130067012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Schmitt FA, Ashford W, Ernesto C, Saxton J, Schneider LS, Clark CM, et al. The severe impairment battery: concurrent validity and the assessment of longitudinal change in Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11 Suppl 2:S51–6. doi: 10.1097/00002093-199700112-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, et al. An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11 Suppl 2:S33–9. doi: 10.1097/00002093-199700112-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Galasko D, Schmitt F, Thomas R, Jin S, Bennett D, Alzheimer’s Disease Cooperative Study Detailed assessment of activities of daily living in moderate to severe Alzheimer’s disease. J Int Neuropsychol Soc. 2005;11:446–53. doi: 10.1017/S1355617705050502. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory: assessing psychopathology in dementia patients. Neurology. 1997;48:S10–6. doi: 10.1212/WNL.48.5_Suppl_6.10S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Schneider LS, Olin JT, Doody RS, Clark CM, Morris JC, Reisberg B, et al. Validity and reliability of the Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11:S22–2. doi: 10.1097/00002093-199700112-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Atri A, Rountree SD, Lopez OL, Doody RS. Validity, significance, strengths, limitations, and evidentiary value of real-world clinical data for combination therapy in Alzheimer’s disease: comparison of efficacy and effectiveness studies. Neurodegener Dis. 2012;10:170–4. doi: 10.1159/000335156. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Rountree SD, Atri A, Lopez OL, Doody RS, et al. Effectiveness of antidementia drugs in delaying Alzheimer’s disease progression: validity, significance, strengths, limitations, and evidentiary value of real-world clinical data for combination therapy in Alzheimer’s disease: comparison of efficacy and effectiveness studies. Alzheimers Dement. 2013;9:338–45. doi: 10.1016/j.jalz.2012.01.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Spooner DM, Pachana NA. Ecological validity in neuropsychological assessment: a case for greater consideration in research with neurologically intact populations. Arch Clin Neuropsychol. 2006;21:327–37. doi: 10.1016/j.acn.2006.04.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Kozauer N, Katz R. Regulation of drugs for early Alzheimer’s disease: regulatory innovation and drug development for early-stage Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013;369:288. doi: 10.1056/NEJMc1305880. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Schneider LS. Rethinking the Food and Drug Administration’s 2013 guidance on developing drugs for early-stage Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014;10:247–50. doi: 10.1016/j.jalz.2013.12.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]