Кишечно-мозговая ось, микрофлора кишечника и их связь с развитием ожирения (часть 2)

Эта публикация — продолжение части 1 статьи.

Авторы Edward S. Bliss и Eliza Whiteside. Впервые опубликовано 09/2018 в журнале Frontiers in Physiology. Оригинал статьи доступен по ссылке.

Короткоцепочечные жирные кислоты, захват энергии и улавливание нутриентов

Приблизительно 60 граммов углеводов, потребляемых ежедневно в составе типичной западной диеты, не перевариваются. Микрофлора кишечника обладает специфическими гликозид-гидролазами, что позволяет ей ферментировать и гидролизировать неусвояемые полисахариды и вырабатывать короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) в виде метаболита в дистальной ободочной кишке (Moran and Shanahan, 2014). Эта функция и последующая генерация КЖК обеспечивают приблизительно 10% ежедневной энергетической потребности хозяина (Schwiertz et al., 2010). Бутират, пропионат и ацетат составляют 95% биологически значимых КЖК (Bauer et al., 2016). Клетки кишечника используют в качестве первичного источника энергии бутират, печень использует пропионат в глюконеогенезе после того, как он попал в портальную циркуляцию, а ацетат систематически циркулирует по различным периферическим тканям (Gao et al., 2009; Bauer et al., 2016). Производство бутирата обычно приписывается Firmicutes, в то время как синтез пропионата обычно связан с Bacteroidetes (Moran and Shanahan, 2014). У людей с ожирением фекалии содержат повышенное количество КЖК, в частности пропионата (Schwiertz et al., 2010). Предполагается, что это связано с изменением состава микрофлоры, а не с различными типами диеты и/или всасыванием КЖК в толстой кишке (Schwiertz et al., 2010; Rahat-Rozenbloom et al., 2014). Интересно, что Rahat-Rozenbloom et al. (2014) сообщили о превосходстве представленности Firmicutes над представленностью Bacteroidetes в группе с избыточной массой тела, что должно соответствовать увеличению производства бутирата, а не пропионата. Это значит, что для определения различий между худыми людьми и людьми с ожирением, а также для определения причины увеличения содержания КЖК в кале, требуются дополнительные исследования. С учетом того, что КЖК оказывают онкопротективный эффект, дополнительный интерес вызывает тот факт, что диета с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов является одним из предрасполагающих факторов развития колоректального рака (Bindels et al., 2012; Grima and Dixon, 2013; Irrazábal et al., 2014). Определение роли КЖК в развитии колоректального рака при ожирении может стать объектом дальнейших исследований.

КЖК также помогают регулировать вес, так как введение пребиотиков, неусвояемых полисахаридов и КЖК в кожу и кишечник приводит к улучшению метаболического состояния, снижению потребления пищи и снижению массы тела (Pan et al., 2009; Bomhof et al., 2014). Это происходит, поскольку пребиотики и добавки способствуют росту и активности благоприятных бактерий, в то время как введение КЖК активирует сигнальные пути, увеличивая синтез гастроинтестинальных гормонов (Pan et al., 2009; Lin et al., 2012; Bomhof et al., 2014). Следовательно, КЖК можно рассматривать как ключевые эндогенные сигнальные молекулы. КЖК связывают и активируют свободные рецепторы жирных кислот 2 и 3 (FFAR2/FFAR3), которые являются GPCR-рецепторами, расположенными по всему ЖКТ, в клетках иммунной системы, печени и жировой ткани (Kasubuchi et al., 2015). Внутри ЖКТ эти рецепторы экспрессируются в эндокринных клетках кишечника, в частности L-клетках (Kasubuchi et al., 2015). После связывания с этими рецепторами в L-клетки поступает сигнал о синтезе и высвобождении гормонов кишечника, таких как GLP1 и PYY (табл. 2). Эти результаты подтверждаются исследованиями in vivo и in vitro, которые продемонстрировали, что в культурах клеток и у мышей, лишенных FFAR2 и FFAR3, нарушается высвобождение GLP1 и PYY даже при инфузии КЖК (Tolhurst et al., 2012). Кроме того, FFAR3 преимущественно экспрессируется в периферической нервной системе, в частности, ЭНС и ВНС (Nøhr et al., 2015). Активация этих рецепторов в симпатической ветви ВНС регулирует механизмы запасания жировой ткани и влияет на потребление энергии, влияя на потребление глюкозы тканями мышц и печени (Moran and Shanahan, 2014; Nøhr et al., 2015). Хотя точный механизм этого явления еще предстоит ��ыяснить, имеющиеся данные указывают на то, что синтез КЖК микрофлорой имеет оказывает сигнальное и стимулирующее влияние на кишечно-мозговую ось.

Абсорбционная и секреторная способность эпителиальных клеток кишечника может зависеть от микрофлоры, влияющей на на кишечно-мозговую ось (Bauer et al., 2016). Исследования продемонстрировали снижение концентрации FFAR2 и FFAR3, увеличение экспрессии переносчиков глюкозы и рецепторов сладкого вкуса, увеличение потребления и поглощения сахарозы и снижение экспрессии рецептора жирных кислот с длинной цепью GPCR 120 (GPR120) у мышей без микрофлоры (Duca et al., 2012; Swartz et al., 2012). Активация GPR120 обеспечивает противовоспалительное и инсулиносенсибилизирующее действие омега-3 жирных кислот, а его отсутствие у GPR120-нокаутных мышей приводит к снижению активности метаболизм жиров и, следовательно, увеличению частоты ожирения (Oh et al., 2010; Ichimura et al., 2012). Концентрация CCK, GLP1 и PYY у мышей без микробиоты снижена, что уменьшает их способность улавливать поступление питательных веществ в кишечник и посылать сигналы обратной связи через кишечно-мозговую ось, приводя к чрезмерному потреблению пищи (Duca et al., 2012; Swartz et al., 2012). Кроме того, Fredborg et al. (2012) продемонстрировали in vitro, что в присутствии определенных штаммов бактерий может происходить апрегуляция GPR120 и снижение экспрессии GLP1. Это значит, что изменения в составе микрофлоры могут влиять на улавливание поступления питательных веществ в кишечник и синтез гастроинтестинальных гормонов. Эта гипотеза еще не доказана, и необходимы дальнейшие исследования той роли, которую играют рецепторы, и механизма их действия.

Пребиотики (например, олигофруктоза) увеличивают чувствительность кишечника к поступлению питательных веществ, что приводит к улучшению барьерной функции, потере веса и уменьшению потребления пищи (Bauer et al., 2016). Было высказано предположение, что эти эффекты обусловлены изменениями микрофлоры кишечника. Исследования показали, что у людей с ожирением снижен уровень отдельных типов бактерий и пептидов. Это было использовано в попытке восстановить уровень этих бактерий и увеличить уровень циркулирующих гастроинтестинальных гормонов (Bauer et al., 2016). Назначение пребиотиков увеличивает количество Akkermansia muciniphilia, Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium и Lactobacilli, которые, в свою очередь, связаны с улучшением барьерной функции кишечника посредством воздействия на опосредованный глюкозой пептид 2 (GLP2) и стимуляции эндоканнабиноидной сигнальной системы (Cani et al., 2009; Dewulf et al., 2012). GLP2 секретируется совместно с GLP1, и его высвобождение положительно связано с ростом и функционированием кишечной ткани, увеличивая высоту ворсинок, глубину крипт и скорость пролиферации их клеток, а также уменьшая смертность энтероцитов (Rowland et al., 2011). Кроме того, применение пребиотиков было связано с улучшенной дифференциацией эндокринных клеток кишечника и увеличением концентраций GLP1, GIP и PYY, которые усиливают чувство насыщения, снижают потребление пищи и уменьшают содержание жира (Cani et al., 2005; Neyrinck et al., 2012). Несмотря на то, что необходимы дополнительные исследования для подтверждения связи между манипуляцией составом микрофлоры кишечника и образованием гастроинтестинальных гормонов, имеются данные о том, что микрофлора может влиять на чувствительность к поступлению питательных веществ в ЖКТ, продуцирование гормонов кишечника и стимуляцию кишечно-мозговой оси.

Микрофлора кишечника также может сообщаться с жировой тканью через эндоканнабиноидную систему. Различные модели на мышах продемонстрировали, что периферическая эндоканнабиноидная система в кишечных и жировых тканях, принимающая участие в регуляции барьерной функции кишечника и адипогенеза, регулируется кишечной микрофлорой (Muccioli et al., 2010). Введение пребиотиков для увеличения количества Bifidobacterium у мышей с ожирением вызывает снижение экспрессии CB1 толстой кишки и концентрации анандамида в дополнение к экспрессии жирно-кислотной амидной гидролазы (FAAH) (Muccioli et al., 2010; Moran and Shanahan, 2014) ). FAAH является основным ферментом, ответственным за распад анандамида. Снижение этих факторов в толстой кишке, а также увеличение экспрессии FAAH предполагает, что микрофлора кишечника может избирательно модулировать рецепторы CB1 толстой кишки, которые впоследствии регулируют активность эндоканнабиоидов (Muccioli et al., 2010). Необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих данных и уточнения того, как микрофлора может влиять на эндоканнабиноидную систему и ее активность, связанную с ожирением. Нарастание влияния этих факторов в толстой кишке может быть обусловлено увеличением концентрации гастроинтестинальных гормонов, а не составом микрофлоры напрямую. Также возможно, что микрофлора стимулирует сигнализацию посредством гормонов кишечника, чтобы повлиять на эндоканнабиноидную систему посредством стимуляции афферентов блуждающего нерва. Выявление задействованного механизма может предоставить дополнительную информацию о том, как кишечно-мозговая ось и микрофлора связаны с регулированием энергии.

Липополисахарид, воспаление и интеграция микрофлоры в работу кишечно-мозговой оси

Ожирение считается воспалительным состоянием, поскольку оно характеризуется наличием хронического неспецифического воспаления. Недавно было обнаружено, что высококалорийная западная диета, приводящая к ожирению и другим связанным с ним заболеваниям (таблица 1), связана с повышенными системными концентрациями липополисахарида (ЛПС) (Cani et al., 2007; de La Serre et al., 2010). ЛПС является провоспалительным компонентом в клеточной стенке грамотрицательных бактерий. Считается, что ЛПС проникает в системный кровоток через эпителий кишечника, скомпрометированный ожирением и диетой, богатой жирами. Предполагается, что этот процесс, названный метаболической эндотоксемией, происходит из-за неблагоприятного изменения состава микрофлоры кишечника. Из-за них просвет в плотных контактах, образованных кишечным эпителием, увеличивается, а значит, увеличивается и проницаемость кишечной стенки (схема 4) (Cani et al., 2007; de La Serre et al., 2010). Попадание ЛПС в кровоток инициирует каскад провоспалительных событий во всем организме хозяина, особенно в белой жировой ткани.

Рис. 4. Механизм развития ожирения при диете с высоким содержанием жира.

ЛПС оказывает мощное стимулирующее воздействие на толл-подобный рецептор 4 (TLR4), активация которого приводит к синтезу воспалительных цитокинов и последующей активации врожденного иммунитета (Vaure and Liu, 2014). Caesar et al. (2015) сообщали об увеличении системной концентрации ЛПС, активации TLR4 и воспалении белой жировой ткани, а также снижении чувствительности к инсулину и изменениях состава микрофлоры кишечника у мышей, придерживавшихся западной диеты.

Повышенная концентрация ЛПС проявляется одновременно с увеличением концентрации TLR4 у крыс, склонных к ожирению (DIO-P), в то время как у устойчивых к ожирению крыс (DIO-R) TLR4 в кишечнике не экспрессируется (de La Serre et al., 2010, 2015). У крыс DIO-P увеличивалось количество Clostridiales и уменьшалось количество Bifidobacterium, что приводило к увеличению концентрации ЛПС (de La Serre et al., 2010). De La Serre et al. (2015) сообщили о снижении концентрации кишечной щелочной фосфатазы (ЩФ) у крыс DIO-P, в то время как у крыс DIO-R она, наоборот, увеличивалась. Поскольку ЩФ является характерным кишечным ферментом, ответственным за детоксикацию ЛПС, это позволяет предположить, что ЛПС может непосредственно воздействовать на кишечник. Эта гипотеза получила дальнейшее развитие в работе Everard et al. (2014), показавшей, что делеция MyD88, центральной молекулы-адаптера для большинства толл-подобных рецепторов, включая TLR4, частично защищает от ожирения склонных к ожирению мышей, а также стерильных мышей, которым была произведена трансплантация микробиоты мышей, склонных к ожирению. Кроме того, Everard et al. (2014) предположили, что делеция MyD88 может улучшить нутритивный статус и даже предлагали использовать ее как мишень в терапии ожирения. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования. TLR4 также экспрессируется афферентами блуждающего нерва, а значит, ЛПС может инициировать воспалительный каскад и внутри нервов, относящихся к кишечно-мозговой оси (de La Serre et al., 2015).

ЛПС подавляет активность интерстициальных клеток Кахаля, которые выступают в роли пейсмейкеров, регулирующих перистальтику кишечника и работу ЭНС (Zuo et al., 2013; Bauer et al.,2016). Ингибирование этих клеток приводит к нарушению моторики желудочно-кишечного тракта, изменяя частоту высвобождения нейромедиаторов внутри ЭНС, что может влиять на секрецию гастроинтестинальных гормонов и, следовательно, ослаблять связь микрофлоры кишечника с сигнальными механизмами кишечно-мозговой оси (Zuo et al., 2013). Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования, поскольку механизмы, связывающие этот район периферической нервной системы с ЦНС и кишечно-мозговой осью, неизвестны. Возможность восстановления функции интерстициальных клеток Кахаля путем увеличения концентрации ЩФ для снижения образования ЛПС могла бы способствовать уменьшению воспалительных заболеваний кишечника, связанных с ожирением.

Микрофлора кишечника может напрямую влиять на сигнальные механизмы в ЦНС. Хотя механизм влияния на регуляцию энергетического гомеостаза в ЦНС неясен, очевидно что микрофлора может влиять на развитие стресса и тревожности (Bauer et al., 2016). Исследования выявили, что у мышей, лишенных микробиоты, и у мышей без отдельных патогенных штаммов микрофлоры имеются различия в моторном контроле и формировании памяти и тревоги, связанные с центральными нейрохимических измененями. В частности, эти изменения были связаны с нейротрофикой мозга, уровнями серотонина, дофамина, норадреналина и NMDA (Bercik et al., 2010; Heijtz et al., 2011; Neufeld et al., 2011; Steenbergen et al., 2015; Wang and Wang, 2016). Кроме того, лечение пробиотиками, в частности, направленное на увеличение числа Bifidobacterium и Lactobacilli, уменьшает тревожность у мышей с воспалительными заболеваниями кишечника, а также повышает когнитивную реактивность на подавленное настроение у людей и уменьшает показатели депрессии у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, и улучшает ответ гипоталамо-гипофизарной оси на острую психологическую травму (Ait-Belgnaoui et al., 2012; Steenbergen et al., 2015; Pinto-Sanchez et al., 2017). Эти изменения в поведении, по-видимому, коррелируют с активностью блуждающего нерва и уменьшенным LPS-индуцированным воспалением. При этом происходит усиление барьерной функции кишечника, и предотвращается всасывание ЛПС (Bercik et al., 2010). Можно предположить, что патогенные бактерии, количество которых увеличивается при стрессе и питании с высоким содержанием жира, высвобождают ЛПС, который активирует TLR4 в афферентах блуждающего нерва. Тем самым в гипоталамус и другие центры головного мозга посылается сигнал, активирующий соответствующее поведение. Впрочем, для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, добавка Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 способствовала сжиганию жира у женщин с ожирением, в дополнение к снижению концентрации лептина и относительной численности Lachnospiraceae, семейства Firmicutes (Sanchez et al., 2014). Эти результаты были воспроизведены в более позднем исследовании с использованием того же пробиотика, а также сопровождались увеличением чувства сытости, самооценки пациентов, снижением тяги к пище и депрессии (Sanchez et al., 2017). Кроме того, непатогенные бактерии, такими как Lactobacillus lactis, также могут стимулировать блуждающий нерв, и эта стимуляция усиливает активность симпатической нервной системы. Субдиафрагмальная ваготомия в присутствии Lactobacillus lactis ослабляет этот эффект (Tanida et al., 2005; Forsythe and Kunze, 2013). Краткий итог этих исследований приведен на рис. 5. Механизмы активации блуждающего нерва непатогенной флорой требуют уточнения и представляют собой дополнительный уровень взаимодействия микрофлоры и кишечно-мозговой оси.

Рис. 5. Пути воздействия (А) и эффект (B) влияния микрофлоры кишечника на блуждающий нерв.

Становится все более очевидным, что микрофлора кишечника влияет на функции ЦНС, связанные с регуляцией энергетического гомеостаза. Bäckhed et al. (2004) продемонстрировали, что мыши, лишенные микробиоты, устойчивы к ожирению, несмотря на увеличение количества потребляемой пищи. Это свидетельствует о том, что микрофлора прямо или косвенно влияет на ЦНС. Это открытие было предпосылкой для более подробного исследования, проведенного Schéle et al. (2013), сравнившего экспрессию генов пептидов, регулирующих потребление пищи, и участие гипоталамуса и мозгового ствола в пищевом поведении у стерильных и нормальных мышей. Schéle et al. (2013) сообщили об уменьшении экспрессии в стволе мозга и гипоталамусе гена GCG, который кодирует препроглюкагон, предшественник пептидов GLP1, GLP2 и оксинтомодулина. Они также сообщили о снижении чувствительности к лептину у обычных мышей по сравнению со стерильными мышами (Schéle et al., 2013). Кроме того, когда обычным мышам вводили лептин, у них не происходило подавления экспрессии в гипоталамусе и мозговом стволе генов, кодирующих способствующие ожирению пептиды NPY и AgRP. Это позволило предположить, что кишечная микрофлора может непосредственно уменьшать экспрессию анорексигенных пептидов и влиять на энергетический гомеостаз, приводя к ожирению (Schéle et al., 2013, 2016). В будущем следует изучить вопрос о том, какие именно манипуляции над микрофлорой кишечника могут влиять на ЦНС и ее роль в регулировании энергетического гомеостаза и развитии ожирения. Кроме того, поскольку изменение концентрации гастроинтестинальных гормонов связано с изменениями высших нервных проявлений (сна, возбуждения и тревожности), будущие исследования могут быть посвящены влиянию микрофлоры на местные и центральные сигнальные механизмы и его связи с регулированием энергетического обмена через кишечно-мозговую ось (рис. 6) (Forsythe and Kunze, 2013).

Рис. 6. Совокупность влияний измененной микрофлоры на кишечно-мозговую ось, способствующих ожирению. Этот рисунок обобщает различные факторы, которые связывают микрофлору кишечника с кишечно-мозговой осью при развитии ожирения. К ним относятся изменение состава микрофлоры, увеличение концентрации ЛПС, достигающее высшей точки при увеличении проницаемости кишечника и хронического неспецифического воспаления, а также увеличение потребления энергии и снижение затрат энергии.

Заключение

Ожирение — это глобальная эпидемия, представляющая социально-экономическую проблему для государств и систем здравоохранения. Существующие данные свидетельствуют о том, что ожидаемая продолжительность жизни будет снижаться по мере того, как уровень ожирения будет расти и станет неконтролируемым (Olshansky et al., 2005; Grima and Dixon, 2013). Сейчас число эффективных методов лечения ожирения ограничено изменениями в образе жизни и диеты, а также хирургическими и фармакологическими методами, которые приводят к нежелательным побочным эффектам из-за недостаточного понимания механизмов, лежащих в их основе (Bauer et al., 2016). Сейчас наиболее действенным вариантом лечения является хирургическое вмешательство (например, шунтирование желудка), но механизмы, обуславливающие успех таких операций, изучены недостаточно хорошо (Grima and Dixon, 2013). Тем не менее, анализ изменений концентрации гастроинтестинальных гормонов, иннервации и состава микрофлоры кишечника (то есть компонентов оси «кишечник-мозг-микрофлора») после операции, а также анализ причин этих изменений, может помочь в разработке новых стратегий лечения. Учитывая, что хирургическое вмешательство может увеличить популяцию эндокринных клеток кишечника, способствуя тем самым увеличению производства пептидов и улучшению нейрональной коммуникации, а также увеличению секреции гормонов после приема пищи, необходимо максимально подробно изучить все аспекты кишечно-мозговой оси (Mumphrey et al., 2013; Bauer et al., 2016). Кроме того, увеличение энергозатрат за счет активации симпатических ветвей ВНС и оси «кишечник-мозг-бурая жировая ткань» в дополнение к работе нейрогуморальной системы может быть эффективным методом регулирования энергетического баланса. Необходимы и исследования роли внутренностного нерва и других соматосенсорных путей, которые привнесут понимание роли этих волокон в пределах кишечно-мозговой оси, особенно учитывая присутствие этих афферентов по всему ЖКТ. Изучение механизмов, связанных с этой осью и вспомогательными нейронными путями, а также интеграция полученной информации в уже имеющуюся систему знаний представляет сложную задачу, но может лечь в основу новых стратегий борьбы с ожирением.

Воздействие на микробиом кишечника может стать новой терапевтической стратегией по борьбе с ожирением и сопутствующими заболеваниями (Bauer et al., 2016). Сообщалось, что быстрые и стойкие изменения в микрофлоре кишечника сопровождаются улучшением метаболических параметров после операции (Liou et al., 2013; Osto et al., 2013). Кроме того, исследования на грызунах, в которых стерильным мышам произвели трансплантацию микрофлоры кишечника мышей после операции, продемонстрировали, что у первых уменьшилось ожирение и увеличился расход энергии, что было связано с изменением продукции КЖК и/или уменьшением концентрации ЛПС (Liou et al., 2013; Casselbrant et al., 2015). Хотя влияние на состав микробиоты может стать новым направлением в лечении ожирения, для изучения «идеального» состава микрофлоры у «здорового» индивида требуются дополнительные исследования. Пребиотики и пробиотики предоставили возможность более детально изучить роль микробиоты в работе кишечно-мозговой оси и развитии ожирения. Впрочем, время необходимое для развития благоприятных изменений, все еще не установлено. Учитывая, что современный образ жизни делает упор на удобство и динамичность, данный тип лечения может оказаться непопулярен, если он не приведет к быстрому результату. Многообещающие результаты также были получены при применении капсул, содержащих «идеальную» композицию микробиоты, и при трансплантации фекальной микробиоты как у крыс, так и у добровольцев. Но, опять же, эффективность этого варианта лечения может быть ограничена из-за психологических ограничений. Для повышения комплаентности и, следовательно, эффективности лечения, необходимо проведение программ, направленных на просвещение и укрепления здоровья населения. Эти программы могут также способствовать закреплению здорового образа жизни и, вследствие этого, формированию здоровой микробиоты.

Хотя пока что имеется лишь зачаточное понимание сложных взаимодействий оси «кишечник-мозг-микрофлора» и ожирения, исследований в этой сфере появляется все больше, и она предоставляет перспективное поле для разработки методов лечения. Появляющиеся факты должны дополнять, а не заменять исследования, касающиеся образа жизни и психологических факторов, связанных с ожирением. В совокупности они способствуют увеличению приверженности пациентов к лечению и улучшению исхода борьбы с эпидемией ожирения.

Библиография

1. Abbott C. R., Monteiro M., Small C. J., Sajedi A., Smith K. L., Parkinson J. R. C., et al. (2005). The inhibitory effects of peripheral administration of peptide YY3–36 and glucagon-like peptide-1 on food intake are attenuated by ablation of the vagal–brainstem–hypothalamic pathway. Brain Res. 1044, 127–131. 10.1016/j.brainres.2005.03.011
2. Abdel-Salam O. M. (2014). Capsaicin As a Therapeutic Molecule. Basel: Springer.
3. Adam T. C., Westerterp-Plantenga M. S. (2005). Glucagon-like peptide-1 release and satiety after a nutrient challenge in normal-weight and obese subjects. Br. J. Nutr. 93, 845–851. 10.1079/BJN20041335
4. Adrian T. E., Bloom S. R., Bryant M. G., Polak J. M., Heitz P. H., Barnes A. J. (1976). Distribution and release of human pancreatic polypeptide. Gut 17, 940–944. 10.1136/gut.17.12.940
5. Adrian T. E., Ferri G. L., Bacarese-Hamilton A. J., Fuessl H. S., Polak J. M., Bloom S. R. (1985). Human distribution and release of a putative new gut hormone, peptide YY. Gastroenterology 89, 1070–1077. 10.1016/0016-5085(85)90211-2
6. Ait-Belgnaoui A., Durand H., Cartier C., Chaumaz G., Eutamene H., Ferrier L., et al.. (2012). Prevention of gut leakiness by a probiotic treatment leads to attenuated HPA response to an acute psychological stress in rats. Psychoneuroendocrinology 37, 1885–1895. 10.1016/j.psyneuen.2012.03.024
7. Al-Asmakh M., Zadjali F. (2015). Use of germ-free animal models in microbiota-related research. J. Microbiol. Biotechnol. 25, 1583–1588. 10.4014/jmb.1501.01039
8. Amato A., Cinci L., Rotondo A., Serio R., Faussone-pellegrini M. S., Vannucchi M. G., et al.. (2010). Peripheral motor action of glucagon-like peptide-1 through enteric neuronal receptors. Neurogastroenterol. Motility 22, 664–e203. 10.1111/j.1365-2982.2010.01476.x
9. Anini Y., Fu-Cheng X., Cuber J. C., Kervran A., Chariot J., Roz,é C. (1999). Comparison of the postprandial release of peptide YY and proglucagon-derived peptides in the rat. Pflügers Archiv. 438, 299–306. 10.1007/s004240050913
10. Arendas K., Qiu Q., Gruslin A. (2008). Obesity in pregnancy: pre-conceptional to postpartum consequences. J. Obstet. Gynaecol. Can. 30, 477–488. 10.1016/S1701-2163(16)32863-8
11. Aronne L. J., Tonstad S., Moreno M., Gantz I., Erondu N., Suryawanshi S., et al.. (2010). A clinical trial assessing the safety and efficacy of taranabant, a CB1R inverse agonist, in obese and overweight patients: a high-dose study. Int. J. Obes. 34, 919–935. 10.1038/ijo.2010.21
12. Aune D., Sen A., Norat T., Janszky I., Romundstad P., Tonstad S., et al.. (2016). Body mass index, abdominal fatness, and heart failure incidence and mortality: a systematic review and dose–response meta-analysis of prospective studies. Circulation 133, 639–649. 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016801
13. Australia F. (2009). Let's Get Physical: The Economic Contribution of Fitness Centres in Australia. Access Economics.
14. Babic T., Townsend R. L., Patterson L. M., Sutton G. M., Zheng H., Berthoud H.-R. (2009). Phenotype of neurons in the nucleus of the solitary tract that express CCK-induced activation of the ERK signaling pathway. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 296, R845–R854. 10.1152/ajpregu.90531.2008
15. Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L. V., Koh G. Y., Nagy A., et al.. (2004). The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 15718–15723. 10.1073/pnas.0407076101
16. Baggio L. L., Huang Q., Brown T. J., Drucker D. J. (2004). Oxyntomodulin and glucagon-like peptide-1 differentially regulate murine food intake and energy expenditure. Gastroenterology 127, 546–558. 10.1053/j.gastro.2004.04.063
17. Balasubramaniam A., Mullins D. E., Lin S., Zhai W., Tao Z., Dhawan V. C., et al.. (2006). Neuropeptide Y (NPY) Y4 receptor selective agonists based on NPY(32–36): development of an anorectic Y4 receptor selective agonist with picomolar affinity. J. Med. Chem. 49, 2661–2665. 10.1021/jm050907d
18. Batterham R. L., Cohen M. A., Ellis S. M., Le Roux C. W., Withers D. J., Frost G. S., et al.. (2003a). Inhibition of food intake in obese subjects by peptide YY3–36. New Engl. J. Med. 349, 941–948. 10.1056/NEJMoa030204
19. Batterham R. L., Cowley M. A., Small C. J., Herzog H., Cohen M. A., Dakin C. L., et al. (2002). Gut hormone PYY3-36 physiologically inhibits food intake. Nature. 418, 650–654. 10.1038/nature00887
20. Batterham R. L., Heffron H., Kapoor S., Chivers J. E., Chandarana K., Herzog H., et al.. (2006). Critical role for peptide YY in protein-mediated satiation and body-weight regulation. Cell Metab. 4, 223–233. 10.1016/j.cmet.2006.08.001
21. Batterham R. L., Le Roux C. W., Cohen M. A., Park A. J., Ellis S. M., Patterson M., et al. (2003b). Pancreatic polypeptide reduces appetite and food intake in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 3989–3992. 10.1210/jc.2003-030630
22. Bauer P. V., Hamr S. C., Duca F. A. (2016). Regulation of energy balance by a gut–brain axis and involvement of the gut microbiota. Cell. Mol. Life Sci. 73, 737–755. 10.1007/s00018-015-2083-z
23. Bedendi I., Alloatti G., Marcantoni A., Malan D., Catapano F., Ghé C., et al.. (2003). Cardiac effects of ghrelin and its endogenous derivatives des-octanoyl ghrelin and des-Gln14-ghrelin. Eur. J. Pharmacol. 476, 87–95. 10.1016/S0014-2999(03)02083-1
24. Bercik P., Verdu E. F., Foster J. A., Macri J., Potter M., Huang X., et al.. (2010). Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology 139, 2102–2112.e1. 10.1053/j.gastro.2010.06.063
25. Berntson G. G., Zipf W. B., O'Dorisio T. M., Hoffman J. A., Chance R. E. (1993). Pancreatic polypeptide infusions reduce food intake in Prader-Willi syndrome. Peptides 14, 497–503. 10.1016/0196-9781(93)90138-7
26. Berthoud H.-R., Kressel M., Raybould H. E., Neuhuber W. L. (1995). Vagal sensors in the rat duodenal mucosa: distribution and structure as revealed by in vivo DiI-tracing. Anat. Embryol. 191, 203–212. 10.1007/BF00187819
27. Bertrand P. P., Bertrand R. L. (2010). Serotonin release and uptake in the gastrointestinal tract. Autonomic Neurosci. Basic Clin. 153, 47–57. 10.1016/j.autneu.2009.08.002
28. Bertrand R. L., Senadheera S., Markus I., Liu L., Howitt L., Chen H., et al.. (2011). A Western diet increases serotonin availability in rat small intestine. Endocrinology 152, 36–47. 10.1210/en.2010-0377
29. Beydoun M. A., Beydoun H. A., Wang Y. (2008). Obesity and central obesity as risk factors for incident dementia and its subtypes: a systematic review and meta-analysis. Obesity Rev. 9, 204–218. 10.1111/j.1467-789X.2008.00473.x
30. Bianchini F., Kaaks R., Vainio H. (2002). Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol. 3, 565–574. 10.1016/S1470-2045(02)00849-5
31. Billington C. J., Briggs J. E., Link J. G., Levine A. S. (1991). Glucagon in physiological concentrations stimulates brown fat thermogenesis in vivo. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comparat. Physiol. 261, R501–R507. 10.1152/ajpregu.1991.261.2.R501
32. Bindels L. B., Porporato P., Dewulf E. M., Verrax J., Neyrinck A. M., Martin J. C., et al.. (2012). Gut microbiota-derived propionate reduces cancer cell proliferation in the liver. Br. J. Cancer. 107, 1337–1344. 10.1038/bjc.2012.409
33. Blackburn A. M., Bloom S. R., Long R. G., Fletcher D. R., Christofides N. D., Fitzpatrick M. L., et al. (1980). Effect of neurotensin on gastric function in man. Lancet 315, 987–989. 10.1016/S0140-6736(80)91434-8
34. Blouet C., Schwartz G. J. (2012). Duodenal lipid sensing activates vagal afferents to regulate non-shivering brown fat thermogenesis in rats. PLoS ONE 7:e51898. 10.1371/journal.pone.0051898
35. Bomhof M. R., Saha D. C., Reid D. T., Paul H. A., Reimer R. A. (2014). Combined effects of oligofructose and Bifidobacterium animalis on gut microbiota and glycemia in obese rats. Obesity 22, 763–771. 10.1002/oby.20632
36. Boyer J. L., Bloomer J. R. (1974). Canalicular bile secretion in man studies utilizing the biliary clearance of [(14)C]mannitol. J. Clin. Investig. 54, 773–781. 10.1172/JCI107817
37. Bremer A. A., Devaraj S., Afify A., Jialal I. (2011). Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, E1782–E1788. 10.1210/jc.2011-1577
38. Broberger C., Landry M., Wong H., Walsh J. N., Hökfelt T. (1997). Subtypes Y1 and Y2 of the neuropeptide Y Receptor Are Respectively Expressed in Pro-opiomelanocortin- and neuropeptide-Y-containing neurons of the rat hypothalamic arcuate nucleus. Neuroendocrinology 66, 393–408. 10.1159/000127265
39. Brown L., Poudyal H., Panchal S. K. (2015). Functional foods as potential therapeutic options for metabolic syndrome. Obesity Rev. 16, 914–941. 10.1111/obr.12313
40. Buhmann H., le Roux C. W., Bueter M. (2014). The gut–brain axis in obesity. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 28, 559–571. 10.1016/j.bpg.2014.07.003
41. Bump R. C., Sugerman H. J., Fantl J. A., McClish D. K. (1992). Obesity and lower urinary tract function in women: effect of surgically induced weight loss. Am. J. Obstet. Gynecol. 167, 392–397; discussion 7–9. 10.1016/S0002-9378(11)91418-5
42. Caesar R., Tremaroli V., Kovatcheva-Datchary P., Cani Patrice D., Bäckhed F. (2015). Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling. Cell Metabolism 22, 658–668. 10.1016/j.cmet.2015.07.026
43. Calingasan N., Ritter S., Ritter R., Brenner L. (1992). Low-dose near-celiac arterial cholecystokinin suppresses food intake in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comparat. Physiol. 263, R572–R5777. 10.1152/ajpregu.1992.263.3.R572
44. Campos C. A., Shiina H., Silvas M., Page S., Ritter R. C. (2013). Vagal afferent NMDA receptors modulate CCK-induced reduction of food intake through synapsin I phosphorylation in adult male rats. Endocrinology 154, 2613–2625. 10.1210/en.2013-1062
45. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., et al.. (2007). Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 56, 1761–1772. 10.2337/db06-1491
46. Cani P. D., Neyrinck A. M., Maton N., Delzenne N. M. (2005). Oligofructose promotes satiety in rats fed a high-fat diet: involvement of glucagon-like peptide-1. Obes. Res. 13, 1000–1007. 10.1038/oby.2005.117
47. Cani P. D., Possemiers S., Van de Wiele T., Guiot Y., Everard A., Rottier O., et al.. (2009). Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 58, 1091–1103. 10.1136/gut.2008.165886
48. Casselbrant A., Elias E., Fändriks L., Wallenius V. (2015). Expression of tight-junction proteins in human proximal small intestinal mucosa before and after Roux-en-Y gastric bypass surgery. Surg. Obes. Relat. Dis. 11, 45–53. 10.1016/j.soard.2014.05.009
49. Castillo E. J., Delgado-Aros S., Camilleri M., Burton D., Stephens D., O'Connor-Semmes R., et al.. (2004). Effect of oral CCK-1 agonist GI181771X on fasting and postprandial gastric functions in healthy volunteers. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 287, G363–G369. 10.1152/ajpgi.00074.2004
50. Chen S. M., Xiong G. S., Wu S. M. (2012). Is obesity an indicator of complications and mortality in acute pancreatitis? An updated meta-analysis. J. Digest. Dis. 13, 244–251. 10.1111/j.1751-2980.2012.00587.x
51. Cheng C. Y., Chu J. Y., Chow B. K. (2011). Central and peripheral administration of secretin inhibits food intake in mice through the activation of the melanocortin system. Neuropsychopharmacology 36, 459–471. 10.1038/npp.2010.178
52. Cheung G. W., Kokorovic A., Lam C. K., Chari M., Lam T. K. (2009). Intestinal cholecystokinin controls glucose production through a neuronal network. Cell Metab. 10, 99–109. 10.1016/j.cmet.2009.07.005
53. Cho H.-J., Kosari S., Hunne B., Callaghan B., Rivera L. R., Bravo D. M., et al.. (2015). Differences in hormone localisation patterns of K and L type enteroendocrine cells in the mouse and pig small intestine and colon. Cell Tissue Res. 359, 693–698. 10.1007/s00441-014-2033-3
54. Cho I., Yamanishi S., Cox L., Methe B. A., Zavadil J., Li K., et al.. (2012). Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 488, 621–626. 10.1038/nature11400
55. Christensen R., Kristensen P. K., Bartels E. M., Bliddal H., Astrup A. (2007). Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 370, 1706–1713. 10.1016/S0140-6736(07)61721-8
56. Chu J. Y. S., Chung S. C. K., Lam A. K. M., Tam S., Chung S. K., Chow B. K. C. (2007). Phenotypes developed in secretin receptor-null mice indicated a role for secretin in regulating renal water reabsorption. Mol. Cell. Biol. 27, 2499–2511. 10.1128/MCB.01088-06
57. Clark J. T., Kalra P. S., Crowley W. R., Kalra S. P. (1984). Neuropeptide Y and human pancreatic polypeptide stimulate feeding behavior in rats. Endocrinology 115, 427–429. 10.1210/endo-115-1-427
58. Cluny N. L., Chambers A. P., Vemuri V. K., Wood J. T., Eller L. K., Freni C., et al. (2011). The neutral cannabinoid CB1 receptor antagonist AM4113 regulates body weight through changes in energy intake in the rat. Pharmacol. Biochem. Behav. 97, 537–543. 10.1016/j.pbb.2010.10.013
59. Cohen M. A., Ellis S. M., Le Roux C. W., Batterham R. L., Park A., Patterson M., et al.. (2003). Oxyntomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 4696–4701. 10.1210/jc.2003-030421
60. Cone R., Cowley M., Butler A., Fan W., Marks D., Low M. (2001). The arcuate nucleus as a conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis. Int. J. Obes. 25:S63. 10.1038/sj.ijo.0801913
61. Cooke A. R., Clark E. D. (1976). Effect of first part of duodenum on gastric emptying in dogs: response to acid, fat, glucose, and neural blockade. Gastroenterology 70, 550–555.
62. Costa M., Brookes S. J. H., Hennig G. W. (2000). Anatomy and physiology of the enteric nervous system. Gut 47(Suppl. 4):iv15–iv9. 10.1136/gut.47.suppl_4.iv15
63. Cowley M. A., Smart J. L., Rubinstein M., Cerdan M. G., Diano S., Horvath T. L., et al.. (2001). Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature 411, 480–484. 10.1038/35078085
64. Cox J. E., McCown S. M., Bridges J. M., Tyler W. J. (1996). Inhibition of sucrose intake by continuous celiac, superior mesenteric, and intravenous CCK-8 infusions. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 270, R319–R325. 10.1152/ajpregu.1996.270.2.R319
65. Craig A. D. (1996). Chapter 13 An ascending general homeostatic afferent pathway originating in lamina I. Prog. Brain Res. 107, 225–242. 10.1016/S0079-6123(08)61867-1
66. Crane J. D., Palanivel R., Mottillo E. P., Bujak A. L., Wang H., Ford R. J., et al.. (2015). Inhibiting peripheral serotonin synthesis reduces obesity and metabolic dysfunction by promoting brown adipose tissue thermogenesis. Nat. Med. 21, 166–172. 10.1038/nm.3766
67. Dakin C. L., Small C. J., Batterham R. L., Neary N. M., Cohen M. A., Patterson M., et al. (2004). Peripheral oxyntomodulin reduces food intake and body weight gain in rats. Endocrinology 145, 2687–2695. 10.1210/en.2003-1338
68. Dakin C. L., Small C. J., Park A. J., Seth A., Ghatei M. A., Bloom S. R. (2002). Repeated ICV administration of oxyntomodulin causes a greater reduction in body weight gain than in pair-fed rats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 283, E1173–E1177. 10.1152/ajpendo.00233.2002
69. Daly D. M., Park S. J., Valinsky W. C., Beyak M. J. (2011). Impaired intestinal afferent nerve satiety signalling and vagal afferent excitability in diet induced obesity in the mouse. J. Physiol. 589, 2857–2870. 10.1113/jphysiol.2010.204594
70. Date Y., Murakami N., Toshinai K., Matsukura S., Niijima A., Matsuo H., et al.. (2002). The role of the gastric afferent vagal nerve in ghrelin-induced feeding and growth hormone secretion in rats. Gastroenterology 123, 1120–1128. 10.1053/gast.2002.35954
71. Davenport R. J., Wright S. (2014). Treating obesity: is it all in the gut? Drug Discov. Today. 19, 845–858. 10.1016/j.drudis.2013.10.025
72. David L. A., Maurice C. F., Carmody R. N., Gootenberg D. B., Button J. E., Wolfe B. E., et al.. (2014). Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 505, 559–563. 10.1038/nature12820
73. Davis J. D., Smith G. P. (1990). Learning to sham feed: behavioral adjustments to loss of physiological postingestional stimuli. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 259, R1228–R1235. 10.1152/ajpregu.1990.259.6.R1228
74. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., Ramazzotti M., Poullet J. B., Massart S., et al.. (2010). Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 14691–14696. 10.1073/pnas.1005963107
75. de La Serre C. B., de Lartigue G., Raybould H. E. (2015). Chronic exposure to low dose bacterial lipopolysaccharide inhibits leptin signaling in vagal afferent neurons. Physiol. Behav. 139, 188–194. 10.1016/j.physbeh.2014.10.032
76. de La Serre C. B., Ellis C. L., Lee J., Hartman A. L., Rutledge J. C., Raybould H. E. (2010). Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am. J. Physiol. Gastrointestinal Liver Physiol. 299, G440–G448. 10.1152/ajpgi.00098.2010
77. Deacon C. F., Johnsen A. H., Holst J. J. (1995). Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 952–957.
78. Depoortere I. (2014). Taste receptors of the gut: emerging roles in health and disease. Gut 63, 179–190. 10.1136/gutjnl-2013-305112
79. Dewulf E. M., Cani P. D., Claus S. P., Fuentes S., Puylaert P. G., Neyrinck A. M., et al.. (2012). Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut 62, 1112–1121. 10.1136/gutjnl-2012-303304
80. Di Francesco V., Zamboni M., Dioli A., Zoico E., Mazzali G., Omizzolo F., et al.. (2005). Delayed postprandial gastric emptying and impaired gallbladder contraction together with elevated cholecystokinin and peptide YY serum levels sustain satiety and inhibit hunger in healthy elderly persons. J. Gerontol. Series A. 60, 1581–1585. 10.1093/gerona/60.12.1581
81. DiBaise J. K., Foxx-Orenstein A. E. (2013). Role of the gastroenterologist in managing obesity. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, 439–451. 10.1586/17474124.2013.811061
82. Dicker A., Zhao J., Cannon B., Nedergaard J. (1998). Apparent thermogenic effect of injected glucagon is not due to a direct effect on brown fat cells. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comparat. Physiol. 275, R1674–R1682. 10.1152/ajpregu.1998.275.5.R1674
83. Dimaline R., Varro A. (2014). Novel roles of gastrin. J. Physiol. 592, 2951–2958. 10.1113/jphysiol.2014.272435
84. Dimitriadis G., Mitrou P., Lambadiari V., Maratou E., Raptis S. A. (2011). Insulin effects in muscle and adipose tissue. Diabetes Res. Clin. Pract. 93, S52–S59. 10.1016/S0168-8227(11)70014-6
85. Dirksen C., Jørgensen N. B., Bojsen-Møller K. N., Kielgast U., Jacobsen S. H., Clausen T. R., et al.. (2013). Gut hormones, early dumping and resting energy expenditure in patients with good and poor weight loss response after Roux-en-Y gastric bypass. Int. J. Obes. 37, 1452–1459. 10.1038/ijo.2013.15
86. Dixon J. B., Lambert E. A., Lambert G. W. (2015). Neuroendocrine adaptations to bariatric surgery. Mol. Cell. Endocrinol. 418, 143–152. 10.1016/j.mce.2015.05.033
87. Dockray G. J. (2013). Enteroendocrine cell signalling via the vagus nerve. Curr. Opin. Pharmacol. 13, 954–958. 10.1016/j.coph.2013.09.007
88. Druce M. R., Minnion J. S., Field B. C. T., Patel S. R., Shillito J. C., Tilby M., et al.. (2009). Investigation of structure-activity relationships of oxyntomodulin (Oxm) using oxm analogs. Endocrinology 150, 1712–1721. 10.1210/en.2008-0828
89. Dryden S., Pickavance L., Frankish H. M., Williams G. (1995). Increased neuropeptide Y secretion in the hypothalamic paraventricular nucleus of obese (fa/fa) Zucker rats. Brain Res. 690, 185–188. 10.1016/0006-8993(95)00628-4
90. Duca F. A., Yue J. T. Y. (2014). Fatty acid sensing in the gut and the hypothalamus: in vivo and in vitro perspectives. Mol. Cell. Endocrinol. 397, 23–33. 10.1016/j.mce.2014.09.022
91. Duca F. A., Sakar Y., Lepage P., Devime F., Langelier B., Doré J., et al.. (2014). Replication of obesity and associated signaling pathways through transfer of microbiota from obese prone rat. Diabetes 63, 1624–1636. 10.2337/db13-1526
92. Duca F. A., Swartz T. D., Sakar Y., Covasa M. (2012). Increased oral detection, but decreased intestinal signaling for fats in mice lacking gut microbiota. PLoS ONE 7:e39748. 10.1371/journal.pone.0039748
93. Edwards C. M., Todd J. F., Mahmoudi M., Wang Z., Wang R. M., Ghatei M. A., et al.. (1999). Glucagon-like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans: studies with the antagonist exendin 9-39. Diabetes 48, 86–93. 10.2337/diabetes.48.1.86
94. Eisner M. D., Blanc P. D., Sidney S., Yelin E. H., Lathon P. V., Katz P. P., et al.. (2007). Body composition and functional limitation in COPD. Respir. Res. 8:7. 10.1186/1465-9921-8-7
95. Ejerblad E., Fored C. M., Lindblad P., Fryzek J., McLaughlin J. K., Nyrén O. (2006). Obesity and risk for chronic renal failure. J. Am. Soc. Nephrol. 17, 1695–1702. 10.1681/ASN.2005060638
96. Elias C. F., Aschkenasi C., Lee C., Kelly J., Ahima R. S., Bjorbæk C., et al.. (1999). Leptin differentially regulates, NPYand POMC neurons projecting to the lateral hypothalamic area. Neuron 23, 775–786. 10.1016/S0896-6273(01)80035-0
97. Elliott R. M., Morgan L. M., Tredger J. A., Deacon S., Wright J., Marks V. (1993). Glucagon-like peptide-1(7–36)amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns. J. Endocrinol. 138, 159–166. 10.1677/joe.0.1380159
98. El-Salhy M., Mazzawi T., Gundersen D., Hatlebakk J. G., Hausken T. (2013). The role of peptide YY in gastrointestinal diseases and disorders (Review). Int. J. Mol. Med. 31, 275–282. 10.3892/ijmm.2012.1222
99. Enriori P. J., Evans A. E., Sinnayah P., Jobst E. E., Tonelli-Lemos L., Billes S. K., et al.. (2007). Diet-induced obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate melanocortin neurons. Cell Metab. 5, 181–194. 10.1016/j.cmet.2007.02.004
100. Eslick G. D. (2012). Gastrointestinal symptoms and obesity: a meta-analysis. Obesity Rev. 13, 469–479. 10.1111/j.1467-789X.2011.00969.x
101. Esposito K., Giugliano F., Di Palo C., Giugliano G., Marfella R., D'Andrea F., et al.. (2004). Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial. JAMA 291, 2978–2984. 10.1001/jama.291.24.2978
102. Everard A., Geurts L., Caesar R., Van Hul M., Matamoros S., Duparc T., et al.. (2014). Intestinal epithelial MyD88 is a sensor switching host metabolism towards obesity according to nutritional status. Nat. Commun. 5:5648. 10.1038/ncomms6648
103. Farooqi I. S., Keogh J. M., Yeo G. S. H., Lank E. J., Cheetham T., O'Rahilly S. (2003). Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. New Engl. J. Med. 348, 1085–1095. 10.1056/NEJMoa022050
104. Fawaz C. S., Martel P., Leo D., Trudeau L.-E. (2009). Presynaptic action of neurotensin on dopamine release through inhibition of D2 receptor function. BMC Neurosci. 10:96 10.1186/1471-2202-10-96
105. Feifel D., Goldenberg J., Melendez G., Shilling P. D. (2010). The acute and subchronic effects of a brain-penetrating, neurotensin-1 receptor agonist on feeding, body weight and temperature. Neuropharmacology 58, 195–198. 10.1016/j.neuropharm.2009.07.001
106. Finucane M. M., Sharpton T. J., Laurent T. J., Pollard K. S. (2014). A taxonomic signature of obesity in the microbiome? Getting to the guts of the matter. PLoS ONE 9:e84689. 10.1371/journal.pone.0084689
107. Flegal K. M., Graubard B. I., Williamson D. F., Gail M. H. (2007). Cause-specific excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. JAMA 298, 2028–2037. 10.1001/jama.298.17.2028
108. Forsythe P., Kunze W. A. (2013). Voices from within: gut microbes and the CNS. Cell. Mol. Life Sci. 70, 55–69. 10.1007/s00018-012-1028-z
109. Fredborg M., Theil P. K., Jensen B. B., Purup S. (2012). G protein-coupled receptor120 (GPR120) transcription in intestinal epithelial cells is significantly affected by bacteria belonging to the bacteroides, proteobacteria, and Firmicutes phyla1. J. Anim. Sci. 90(Suppl. 4), 10–12. 10.2527/jas.53792
110. Fu-Cheng X., Anini Y., Chariot J., Castex N., Galmiche J.-P., Rozé C. (1997). Mechanisms of peptide YY release induced by an intraduodenal meal in rats: neural regulation by proximal gut. Pflügers Archiv. 433, 571–579. 10.1007/s004240050316
111. Furet J.-P., Kong L.-C., Tap J., Poitou C., Basdevant A., Bouillot J.-L., et al.. (2010). Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery–induced weight loss. Links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes 59, 3049–3057. 10.2337/db10-0253
112. Gao Z., Yin J., Zhang J., Ward R. E., Martin R. J., Lefevre M., et al.. (2009). Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 58, 1509–1517. 10.2337/db08-1637
113. Ghanim H., Aljada A., Hofmeyer D., Syed T., Mohanty P., Dandona P. (2004). Circulating mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state. Circulation 110, 1564–1571. 10.1161/01.CIR.0000142055.53122.FA
114. Gibbs J., Maddison S., Rolls E. T. (1981). Satiety role of the small intestine examined in sham-feeding rhesus monkeys. J. Comp. Physiol. Psychol. 95, 1003–1015. 10.1037/h0077845
115. Gibbs J., Young R. C., Smith G. P. (1973). Cholecystokinin elicits satiety in rats with open gastric fistulas. Nature. 245, 323–325. 10.1038/245323a0
116. Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Lu Y., Hajifathalian K., Ezzati M., Woodward M., Rimm E. B., et al.. (2014). Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1·8 million participants. Lancet 383, 970–983. 10.1016/S0140-6736(13)61836-X
117. Gómez R., Navarro M., Ferrer B., Trigo J. M., Bilbao A., Del Arco I., et al.. (2002). A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J. Neurosci. 22, 9612–9617. 10.1523/JNEUROSCI.22-21-09612.2002
118. Graaf C., Donnelly D., Wootten D., Lau J., Sexton P. M., Miller L. J., et al.. (2016). Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein–coupled receptors: a long march to therapeutic successes. Pharmacol. Rev. 68, 954–1013. 10.1124/pr.115.011395
119. Gray M. A., Greenwell J. R., Argent B. E. (1988). Secretin-regulated chloride channel on the apical plasma membrane of pancreatic duct cells. J. Membr. Biol. 105, 131–142. 10.1007/BF02009166
120. Grenham S., Clarke G., Cryan J., Dinan T. (2011). Brain–gut–microbe communication in health and disease. Front. Physiol. 2:94. 10.3389/fphys.2011.00094
121. Gribble F. M., Reimann F. (2016). Enteroendocrine cells: chemosensors in the intestinal epithelium. Annu. Rev. Physiol. 78, 277–299. 10.1146/annurev-physiol-021115-105439
122. Grima M., Dixon J. (2013). Obesity: recommendations for management in general practice and beyond. Aust. Fam. Physician 42, 532–541. Available online at: https://search.informit.com.au/documentSummary;dn=487012525790449;res=IELHEA
123. Grunddal K. V., Ratner C. F., Svendsen B., Sommer F., Engelstoft M. S., Madsen A. N., et al.. (2016). Neurotensin is coexpressed, coreleased, and acts together with GLP-1 and PYY in enteroendocrine control of metabolism. Endocrinology 157, 176–194. 10.1210/en.2015-1600
124. Guerra S., Sherrill D. L., Bobadilla A., Martinez F. D., Barbee R. A. (2002). The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis, and emphysema. Chest. 122:1256. 10.1378/chest.122.4.1256
125. Guyenet S. J., Schwartz M. W. (2012). Regulation of food intake, energy balance, and body fat mass: implications for the pathogenesis and treatment of obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 745–755. 10.1210/jc.2011-2525
126. Habib A. M., Richards P., Cairns L. S., Rogers G. J., Bannon C. A. M., Parker H. E., et al.. (2012). Overlap of endocrine hormone expression in the mouse intestine revealed by transcriptional profiling and flow cytometry. Endocrinology 153, 3054–3065. 10.1210/en.2011-2170
127. Halford J. C. G., Harrold J. A. (2012). 5-HT2C receptor agonists and the control of appetite, in Appetite Control, ed Joost H.-G., editor. (Berlin, Heidelberg: Springer Berlin; ), 349–356.
128. Halford J. C. G., Lawton C. L., Blundell J. E. (1997). The 5-HT2 receptor agonist MK-212 reduces food intake and increases resting but prevents the behavioural satiety sequence. Pharmacol. Biochem. Behav. 56, 41–46. 10.1016/S0091-3057(96)00152-9
129. Hall J. E. (2015). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Saint Louis, MO: Elsevier; Health Sciences.
130. Hamr S. C., Wang B., Swartz T. D., Duca F. A. (2015). Does nutrient sensing determine how we «see» food? Curr. Diab. Rep. 15:38. 10.1007/s11892-015-0604-7
131. Hay D. L., Chen S., Lutz T. A., Parkes D. G., Roth J. D. (2015). Amylin: pharmacology, physiology, and clinical potential. Pharmacol. Rev. 67, 564–600. 10.1124/pr.115.010629
132. Hayes A. J., Lung T. W. C., Bauman A., Howard K. (2017). Modelling obesity trends in Australia: unravelling the past and predicting the future. Int. J. Obes. 41, 178–185. 10.1038/ijo.2016.165
133. Heijtz R. D., Wang S., Anuar F., Qian Y., Björkholm B., Samuelsson A., et al. (2011). Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 3047–3052. 10.1073/pnas.1010529108
134. Higham C. E., Hull R. L., Lawrie L., Shennan K. I. J., Morris J. F., Birch N. P., et al.. (2000). Processing of synthetic pro-islet amyloid polypeptide (proIAPP) ‘amylin’ by recombinant prohormone convertase enzymes, PC2 and PC3, in vitro. Eur. J. Biochem. 267, 4998–5004. 10.1046/j.1432-1327.2000.01548.x
135. Hilbert A., Braehler E., Haeuser W., Zenger M. (2014). Weight bias internalization, core self-evaluation, and health in overweight and obese persons. Obesity 22, 79–85. 10.1002/oby.20561
136. Holst J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol. Rev. 87, 1409–1439. 10.1152/physrev.00034.2006
137. Ichimura A., Hirasawa A., Poulain-Godefroy O., Bonnefond A., Hara T., Yengo L., et al.. (2012). Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human. Nature 483, 350–354. 10.1038/nature10798
138. Irrazábal T., Belcheva A., Girardin Stephen E., Martin A., Philpott Dana J. (2014). The multifaceted role of the intestinal microbiota in colon cancer. Mol. Cell. 54, 309–320. 10.1016/j.molcel.2014.03.039
139. Izzo A. A., Piscitelli F., Capasso R., Aviello G., Romano B., Borrelli F., et al.. (2009). Peripheral endocannabinoid dysregulation in obesity: relation to intestinal motility and energy processing induced by food deprivation and re-feeding. Br. J. Pharmacol. 158, 451–461. 10.1111/j.1476-5381.2009.00183.x
140. Janssens P. L., Hursel R., Westerterp-Plantenga M. S. (2014). Capsaicin increases sensation of fullness in energy balance, and decreases desire to eat after dinner in negative energy balance. Appetite 77, 46–51. 10.1016/j.appet.2014.02.018
141. Jones B. J., Tan T., Bloom S. R. (2012). Minireview: glucagon in stress and energy homeostasis. Endocrinology 153, 1049–1054. 10.1210/en.2011-1979
142. Jutel M., Watanabe T., Klunker S., Akdis M., Thomet O. A. R., Malolepszy J., et al.. (2001). Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors. Nature 413, 420–425. 10.1038/35096564
143. Kalafatakis K., Triantafyllou K. (2011). Contribution of neurotensin in the immune and neuroendocrine modulation of normal and abnormal enteric function. Regul. Pept. 170, 7–17. 10.1016/j.regpep.2011.04.005
144. Kanneganti T.-D., Dixit V. D. (2012). Immunological complications of obesity. Nat. Immunol. 13, 707–712. 10.1038/ni.2343
145. Kasubuchi M., Hasegawa S., Hiramatsu T., Ichimura A., Kimura I. (2015). Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients 7, 2839–2849. 10.3390/nu7042839
146. Katz L. M., Young A., Frank J. E., Wang Y., Park K. (2004). Neurotensin-induced hypothermia improves neurologic outcome after hypoxic-ischemia*. Crit. Care Med. 32, 806–810. 10.1097/01.CCM.0000114998.00860.FD
147. Kawabata F., Inoue N., Masamoto Y., Matsumura S., Kimura W., Kadowaki M., et al.. (2009). Non-pungent capsaicin analogs (capsinoids) increase metabolic rate and enhance thermogenesis via gastrointestinal TRPV1 in mice. Biosci. Biotechnol. Biochem. 73, 2690–2697. 10.1271/bbb.90555
148. Kazumori H., Ishihara S., Kawashima K., Fukuda R., Chiba T., Kinoshita Y. (2001). Analysis of gastrin receptor gene expression in proliferating cells in the neck zone of gastric fundic glands using laser capture microdissection. FEBS Lett. 489, 208–214. 10.1016/S0014-5793(01)02084-1
149. Kentish S. J., Page A. J. (2015). The role of gastrointestinal vagal afferent fibres in obesity. J. Physiol. 593, 775–786. 10.1113/jphysiol.2014.278226
150. Khandekar N., Berning B. A., Sainsbury A., Lin S. (2015). The role of pancreatic polypeptide in the regulation of energy homeostasis. Mol. Cell. Endocrinol. 418, (Part 1), 33–41. 10.1016/j.mce.2015.06.028
151. Kim G. W., Lin J. E., Valentino M. A., Colon-Gonzalez F., Waldman S. A. (2011). Regulation of appetite to treat obesity. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 4, 243–259. 10.1586/ecp.11.3
152. Kleinridders A., Ferris H. A., Cai W., Kahn C. R. (2014). Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain function. Diabetes 63, 2232–2243. 10.2337/db14-0568
153. Klovaite J., Benn M., Nordestgaard B. G. (2015). Obesity as a causal risk factor for deep venous thrombosis: a Mendelian randomization study. J. Intern. Med. 277, 573–584. 10.1111/joim.12299
154. Koda S., Date Y., Murakami N., Shimbara T., Hanada T., Toshinai K., et al.. (2005). The role of the vagal nerve in peripheral PYY3–36-induced feeding reduction in rats. Endocrinology 146, 2369–2375. 10.1210/en.2004-1266
155. Kohno D., Yada T. (2012). Arcuate NPY neurons sense and integrate peripheral metabolic signals to control feeding. Neuropeptides 46, 315–319. 10.1016/j.npep.2012.09.004
156. Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 402, 656–660. 10.1038/45230
157. Kopin A. S., Mathes W. F., McBride E. W., Nguyen M., Al-Haider W., Schmitz F., et al. (1999). The cholecystokinin-A receptor mediates inhibition of food intake yet is not essential for the maintenance of body weight. J. Clin. Invest. 103, 383–391. 10.1172/JCI4901
158. Korner J., Bessler M., Cirilo L. J., Conwell I. M., Daud A., Restuccia N. L., et al.. (2005). Effects of Roux-en-Y gastric bypass surgery on fasting and postprandial concentrations of plasma ghrelin, peptide, YY, and Insulin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 359–365. 10.1210/jc.2004-1076
159. Korner J., Inabnet W., Conwell I. M., Taveras C., Daud A., Olivero-Rivera L., et al.. (2006). Differential effects of gastric bypass and banding on circulating gut hormone and leptin levels. Obesity 14, 1553–1561. 10.1038/oby.2006.179
160. Kuhre R. E., Wewer Albrechtsen N. J., Hartmann B., Deacon C. F., Holst J. J. (2015). Measurement of the incretin hormones: glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic peptide. J. Diabetes Complicat. 29, 445–450. 10.1016/j.jdiacomp.2014.12.006
161. Laferrère B., Teixeira J., McGinty J., Tran H., Egger J. R., Colarusso A., et al.. (2008). Effect of weight loss by gastric bypass surgery versus hypocaloric diet on glucose and incretin levels in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 2479–2485. 10.1210/jc.2007-2851
162. Lam D. D., Przydzial M. J., Ridley S. H., Yeo G. S. H., Rochford J. J., O'Rahilly S., et al.. (2008). Serotonin 5-HT2C receptor agonist promotes hypophagia via downstream activation of melanocortin 4 receptors. Endocrinology 149, 1323–1328. 10.1210/en.2007-1321
163. Larsen P. J., Tang-Christensen M., Jessop D. S. (1997). Central administration of glucagon-like peptide-1 activates hypothalamic neuroendocrine neurons in the rat*. Endocrinology 138, 4445–4455. 10.1210/endo.138.10.5270
164. Lassmann V., Vague P., Vialettes B., Simon M.-C. (1980). Low plasma levels of pancreatic polypeptide in obesity. Diabetes 29, 428–430. 10.2337/diab.29.6.428
165. le Roux C. W., Batterham R. L., Aylwin S. J. B., Patterson M., Borg C. M., Wynne K. J., et al.. (2006). Attenuated peptide YY release in obese subjects is associated with reduced satiety. Endocrinology 147, 3–8. 10.1210/en.2005-0972
166. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. (2006). Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 444:1022. 10.1038/4441022a
167. Li B., Shao D., Luo Y., Wang P., Liu C., Zhang X., et al.. (2015). Role of 5-HT3 receptor on food intake in fed and fasted mice. PLoS ONE 10:e0121473. 10.1371/journal.pone.0121473
168. Li J., Song J., Zaytseva Y. Y., Liu Y., Rychahou P., Jiang K., et al.. (2016). An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity. Nature 533, 411–415. 10.1038/nature17662
169. Li M., Luo X., Chen L., Zhang J., Hu J., Lu B. (2003). Co-localization of histamine and dopamine-β-hydroxylase in sympathetic ganglion and release of histamine from cardiac sympathetic terminals of guinea-pig. Autonomic Autacoid Pharmacol. 23, 327–333. 10.1111/j.1474-8673.2004.00305.x
170. Li Y., Perry T., Kindy M. S., Harvey B. K., Tweedie D., Holloway H. W., et al.. (2009). GLP-1 receptor stimulation preserves primary cortical and dopaminergic neurons in cellular and rodent models of stroke and Parkinsonism. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 1285–1290. 10.1073/pnas.0806720106
171. Lieverse R. J., Jansen J. B., Masclee A. A., Lamers C. B. (1995). Satiety effects of a physiological dose of cholecystokinin in humans. Gut 36, 176–179. 10.1136/gut.36.2.176
172. Lin H. V., Frassetto A., Kowalik E. J., Jr, Nawrocki A. R., Lu M. M., Kosinski J. R., et al.. (2012). Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms. PLoS ONE 7:e35240. 10.1371/journal.pone.0035240
173. Lin S., Shi Y.-C., Yulyaningsih E., Aljanova A., Zhang L., Macia L., et al.. (2009). Critical role of arcuate Y4 receptors and the melanocortin system in pancreatic polypeptide-induced reduction in food intake in mice. PLoS ONE 4:e8488. 10.1371/journal.pone.0008488
174. Liou A. P., Paziuk M., Luevano J.-M., Machineni S., Turnbaugh P. J., Kaplan L. M. (2013). Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci. Transl. Med. 5:178ra41. 10.1126/scitranslmed.3005687
175. Liu Q., Zhang J., Zerbinatti C., Zhan Y., Kolber B. J., Herz J., et al.. (2011). Lipoprotein receptor LRP1 regulates leptin signaling and energy homeostasis in the adult central nervous system. PLoS Biol. 9:e1000575. 10.1371/journal.pbio.1000575
176. Lo C. C., Sean Davidson W., Hibbard S. K., Georgievsky M., Lee A., Tso P., et al.. (2014). Intraperitoneal CCK, and fourth-intraventricular Apo AIV require both peripheral and NTS CCK1R to reduce food intake in male rats. Endocrinology 155, 1700–1707. 10.1210/en.2013-1846
177. Löffler H., Aramaki J. U. N., Effendy I. (2002). The influence of body mass index on skin susceptibility to sodium lauryl sulphate. Skin Res. Technol. 8, 19–22. 10.1046/j.0909-752x
178. Ludy M.-J., Moore G. E., Mattes R. D. (2011). The effects of capsaicin and capsiate on energy balance: critical review and meta-analyses of studies in humans. Chemical Senses. 152, 103–121. 10.1093/chemse/bjr100
179. Mackie K. (2008). Cannabinoid receptors: where they are and what they do. J. Neuroendocrinol. 20, 10–14. 10.1111/j.1365-2826.2008.01671.x
180. Maida A., Lovshin J. A., Baggio L. L., Drucker D. J. (2008). The glucagon-like peptide-1 receptor agonist oxyntomodulin enhances β-cell function but does not inhibit gastric emptying in mice. Endocrinology 149, 5670–5678. 10.1210/en.2008-0336
181. Mayer E. A., Tillisch K., Gupta A. (2015). Gut/brain axis and the microbiota. J. Clin. Invest. 125, 926–938. 10.1172/JCI76304
182. McAdams DeMarco M. A., Maynard J. W., Huizinga M. M., Baer A. N., Köttgen A., Gelber A. C., et al. (2011). Obesity and younger age at gout onset in a community-based cohort. Arthritis Care Res. 63, 1108–1114. 10.1002/acr.20479
183. Meek C. L., Lewis H. B., Reimann F., Gribble F. M., Park A. J. (2016). The effect of bariatric surgery on gastrointestinal and pancreatic peptide hormones. Peptides 77, 28–37. 10.1016/j.peptides.2015.08.013
184. Meier J. J., Hücking K., Holst J. J., Deacon C. F., Schmiegel W. H., Nauck M. A. (2001). Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetes 50, 2497–2504. 10.2337/diabetes.50.11.2497
185. Melanson E. L. (2017). The effect of exercise on non-exercise physical activity and sedentary behavior in adults. Obesity Rev. 18, 40–49. 10.1111/obr.12507
186. Mentlein R. (2009). Mechanisms underlying the rapid degradation and elimination of the incretin hormones GLP-1 and GIP. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 23, 443–452. 10.1016/j.beem.2009.03.005
187. Mieczkowska A., Irwin N., Flatt P. R., Chappard D., Mabilleau G. (2013). Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor deletion leads to reduced bone strength and quality. Bone 56, 337–342. 10.1016/j.bone.2013.07.003
188. Molenaar E. A., Numans M. E., van Ameijden E. J., Grobbee D. E. (2008). Considerable comorbidity in overweight adults: results from the Utrecht Health Project. Netherlands J. Med. 152, 2457–2463.
189. Monje M. (2017). Settling a nervous stomach: the neural regulation of enteric cancer. Cancer Cell 31, 1–2. 10.1016/j.ccell.2016.12.008
190. Mönnikes H., Lauer G., Bauer C., Tebbe J., Zittel T. T., Arnold R. (1997). Pathways of Fos expression in locus ceruleus, dorsal vagal complex, and PVN in response to intestinal lipid. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 273, R2059–R2071. 10.1152/ajpregu.1997.273.6.R2059
191. Moran C. P., Shanahan F. (2014). Gut microbiota and obesity: role in aetiology and potential therapeutic target. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 28, 585–597. 10.1016/j.bpg.2014.07.005
192. Muccioli G. G., Naslain D., Bäckhed F., Reigstad C. S., Lambert D. M., Delzenne N. M., et al.. (2010). The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis. Mol. Syst. Biol. 6:392. 10.1038/msb.2010.46
193. Mumphrey M. B., Patterson L. M., Zheng H., Berthoud H. R. (2013). Roux-en-Y gastric bypass surgery increases number but not density of CCK-, GLP-1-, 5-HT-, and neurotensin-expressing enteroendocrine cells in rats. Neurogastroenterol. Motility 25, e70–e79. 10.1111/nmo.12034
194. Munkhaugen J., Lydersen S., Widerøe T.-E., Hallan S. (2009). Prehypertension, obesity, and risk of kidney disease: 20-year follow-up of the HUNT I study in Norway. Am. J. Kidney Dis. 54, 638–646. 10.1053/j.ajkd.2009.03.023
195. Münzberg H., Laque A., Yu S., Rezai-Zadeh K., Berthoud H. R. (2015). Appetite and body weight regulation after bariatric surgery. Obesity Rev. 16, 77–90. 10.1111/obr.12258
196. Nakhate K. T., Kokare D. M., Singru P. S., Subhedar N. K. (2011). Central regulation of feeding behavior during social isolation of rat: evidence for the role of endogenous CART system. Int. J. Obes. 35, 773–784. 10.1038/ijo.2010.231
197. Neufeld K. M., Kang N., Bienenstock J., Foster J. A. (2011). Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol. Motility 23, 255–264. 10.1111/j.1365-2982.2010.01620.x
198. Neyrinck A. M., Van Hee V. F., Piront N., De Backer F., Toussaint O., Cani P. D., et al.. (2012). Wheat-derived arabinoxylan oligosaccharides with prebiotic effect increase satietogenic gut peptides and reduce metabolic endotoxemia in diet-induced obese mice. Nutr. Diabetes 2:e28. 10.1038/nutd.2011.24
199. Nøhr M. K., Egerod K. L., Christiansen S. H., Gille A., Offermanns S., Schwartz T. W., et al.. (2015). Expression of the short chain fatty acid receptor GPR41/FFAR3 in autonomic and somatic sensory ganglia. Neuroscience 290, 126–137. 10.1016/j.neuroscience.2015.01.040
200. Nørsett K. G., Lægreid A., Kusnierczyk W., Langaas M., Ylving S., Fossmark R., et al.. (2008). Changes in gene expression of gastric mucosa during therapeutic acid inhibition. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 20, 613–623. 10.1097/MEG.0b013e3282f5dc19
201. Nørsett K. G., Steele I., Duval C., Sammut S. J., Murugesan S. V. M., Kenny S., et al.. (2011). Gastrin stimulates expression of plasminogen activator inhibitor-1 in gastric epithelial cells. Am. J. Physiol. 301, G446–G4453. 10.1152/ajpgi.00527.2010
202. O'Donnell D. E., Ciavaglia C. E., Neder J. A. (2014). When obesity and chronic obstructive pulmonary disease collide. physiological and clinical consequences. Ann. Am. Thorac. Soc. 11, 635–644. 10.1513/AnnalsATS.201312-438FR
203. Oesch S., Rüegg C., Fischer B., Degen L., Beglinger C. (2006). Effect of gastric distension prior to eating on food intake and feelings of satiety in humans. Physiol. Behav. 87, 903–910. 10.1016/j.physbeh.2006.02.003
204. Oh D. Y., Talukdar S., Bae E. J., Imamura T., Morinaga H., Fan W., et al.. (2010). GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell 142, 687–698. 10.1016/j.cell.2010.07.041
205. Ohlsson L., Kohan A. B., Tso P., Ahrén B. (2014). GLP-1 released to the mesenteric lymph duct in mice: effects of glucose and fat. Regul. Pept. 189, 40–45. 10.1016/j.regpep.2014.02.001
206. Ollmann M. M., Wilson B. D., Yang Y.-K., Kerns J. A., Chen Y., Gantz I., et al.. (1997). Antagonism of central melanocortin receptors in vitro and in vivo by Agouti-related protein. Science 278, 135–138. 10.1126/science.278.5335.135
207. Olshansky S. J., Passaro D. J., Hershow R. C., Layden J., Carnes B. A., Brody J., et al.. (2005). A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st Century. N. Engl. J. Med. 352, 1138–1145. 10.1056/NEJMsr043743
208. Onakpoya I. J., Heneghan C. J., Aronson J. K. (2016). Post-marketing withdrawal of anti-obesity medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review. BMC Med. 14:191. 10.1186/s12916-016-0735-y
209. Ono K., Tsukamoto-Yasui M., Hara-Kimura Y., Inoue N., Nogusa Y., Okabe Y., et al.. (2011). Intragastric administration of capsiate, a transient receptor potential channel agonist, triggers thermogenic sympathetic responses. J. Appl. Physiol. 110, 789–798. 10.1152/japplphysiol.00128.2010
210. Ortega F. J., Moreno-Navarrete J. M., Sabater M., Ricart W., Frühbeck G., Fernández-Real J. M. (2011). Circulating glucagon is associated with inflammatory mediators in metabolically compromised subjects. Eur. J. Endocrinol. 165, 639–645. 10.1530/EJE-11-0384
211. Osto M., Abegg K., Bueter M., le Roux C. W., Cani P. D., Lutz T. A. (2013). Roux-en-Y gastric bypass surgery in rats alters gut microbiota profile along the intestine. Physiol. Behav. 119, 92–96. 10.1016/j.physbeh.2013.06.008
212. Owen Bryn M., Ding X., Morgan Donald A., Coate Katie C., Bookout Angie L., Rahmouni K., et al.. (2014). FGF21 acts centrally to induce sympathetic nerve activity, energy expenditure, and weight loss. Cell Metab. 20, 670–677. 10.1016/j.cmet.2014.07.012
213. Palamiuc L., Noble T., Witham E., Ratanpal H., Vaughan M., Srinivasan S. (2017). A tachykinin-like neuroendocrine signalling axis couples central serotonin action and nutrient sensing with peripheral lipid metabolism. Nat. Commun. 8:14237. 10.1038/ncomms14237
214. Pan H., Guo J., Su Z. (2014). Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity. Physiol. Behav. 130, 157–169. 10.1016/j.physbeh.2014.04.003
215. Pan X.-D., Chen F.-Q, Wu, T.-X, Tang, H.-G, Zhao, Z.-Y. (2009). Prebiotic oligosaccharides change the concentrations of short-chain fatty acids and the microbial population of mouse bowel. J. Zhejiang Univ. Sci. B. 10, 258–263. 10.1631/jzus.B0820261
216. Panchal S. K., Poudyal H., Waanders J., Brown L. (2012). Coffee extract attenuates changes in cardiovascular and hepatic structure and function without decreasing obesity in high-carbohydrate, high-fat diet-fed male rats. J. Nutr. 142, 690–697. 10.3945/jn.111.153577
217. Panchal S. K., Ward L., Brown L. (2013). Ellagic acid attenuates high-carbohydrate, high-fat diet-induced metabolic syndrome in rats. Eur. J. Nutr. 52, 559–568. 10.1007/s00394-012-0358-9
218. Pankov Y. A. (2016). Adipogenic function and other biologic effects of insulin. Biomed. Khim. 62, 5–13. 10.18097/pbmc20166201005
219. Panula P., Chazot P. L., Cowart M., Gutzmer R., Leurs R., Liu W. L. S., et al.. (2015). International union of basic and clinical pharmacology. XCVIII. Histamine receptors. Pharmacol. Rev. 67, 601–655. 10.1124/pr.114.010249
220. Parker R. M., Herzog H. (1999). Regional distribution of Y-receptor subtype mRNAs in rat brain. Eur. J. Neurosci. 11, 1431–1448. 10.1046/j.1460-9568.1999.00553.x
221. Parmentier R., Ohtsu H., Djebbara-Hannas Z., Valatx J.-L., Watanabe T., Lin J.-S. (2002). Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock-out mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleep–wake control. J. Neurosci. 22, 7695–7711. 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07695.2002
222. Pestana I. A., Greenfield J. M., Walsh M., Donatucci C. F., Erdmann D. (2009). Management of «buried» penis in adulthood: an overview. Plast. Reconstr. Surg. 124, 1186–1195. 10.1097/PRS.0b013e3181b5a37f
223. Phillips R. J., Powley T. L. (1996). Gastric volume rather than nutrient content inhibits food intake. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 271, R766–R769. 10.1152/ajpregu.1996.271.3.R766
224. Pinto-Sanchez M. I., Hall G. B., Ghajar K., Nardelli A., Bolino C., Lau J. T., et al.. (2017). Probiotic bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 153, 448–459.e8. 10.1053/j.gastro.2017.05.003
225. Pocai A. (2014). Action and therapeutic potential of oxyntomodulin. Mol. Metab. 3, 241–251. 10.1016/j.molmet.2013.12.001
226. Pocai A., Carrington P. E., Adams J. R., Wright M., Eiermann G., Zhu L., et al.. (2009). Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonism reverses obesity in mice. Diabetes 58, 2258–2266. 10.2337/db09-0278
227. Polednak A. P. (2008). Estimating the number of U.S. incident cancers attributable to obesity and the impact on temporal trends in incidence rates for obesity-related cancers. Cancer Detect. Prev. 32, 190–199. 10.1016/j.cdp.2008.08.004
228. Powell B. M. (1976). Participation of H1 and H2 histamine receptors in physiological vasodilator responses. Am. J. Physiol. 231, 1002–1009. 10.1152/ajplegacy.1976.231.4.1002
229. Prechtl J. C., Powley T. L. (1990). The fiber composition of the abdominal vagus of the rat. Anat. Embryol. 181, 101–115. 10.1007/BF00198950
230. Psichas A., Reimann F., Gribble F. M. (2015). Gut chemosensing mechanisms. J. Clin. Invest. 125, 908–917. 10.1172/JCI76309
231. Puente N., Cui Y., Lassalle O., Lafourcade M., Georges F., Venance L., et al.. (2011). Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala. Nat. Neurosci. 14, 1542–1547. 10.1038/nn.2974
232. Pyarokhil A. H., Ishihara M., Sasaki M., Kitamura N. (2012). Immunohistochemical study on the ontogenetic development of the regional distribution of peptide YY, pancreatic polypeptide, and glucagon-like peptide 1 endocrine cells in bovine gastrointestinal tract. Regul. Peptides 175, 15–20. 10.1016/j.regpep.2011.12.004
233. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K. S., Manichanh C., et al.. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464, 59–65. 10.1038/nature08821
234. Rahat-Rozenbloom S., Fernandes J., Gloor G. B., Wolever T. M. S. (2014). Evidence for greater production of colonic short-chain fatty acids in overweight than lean humans. Int. J. Obes. 38, 1525–1531. 10.1038/ijo.2014.46
235. Rasmussen B. A., Breen D. M., Luo P., Cheung G. W. C., Yang C. S., Sun B., et al.. (2012). Duodenal activation of cAMP-dependent protein kinase induces vagal afferent firing and lowers glucose production in rats. Gastroenterology 142, 834.e3–843.e3. 10.1053/j.gastro.2011.12.053
236. Ratner R. E., Dickey R., Fineman M., Maggs D. G., Shen L., Strobel S. A., et al.. (2004). Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial. Diabetic Medicine 21, 1204–1212. 10.1111/j.1464-5491.2004.01319.x
237. Ravinet Trillou C., Delgorge C., Menet C., Arnone M., Soubrie P. (2004). CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28, 640–648. 10.1038/sj.ijo.0802583
238. Reidelberger R. D., Kalogeris T. J., Leung P. M., Mendel V. E. (1983). Postgastric satiety in the sham-feeding rat. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comparat. Physiol. 244, R872–R881. 10.1152/ajpregu.1983.244.6.R872
239. Richards P., Parker H. E., Adriaenssens A. E., Hodgson J. M., Cork S. C., Trapp S., et al.. (2014). Identification and characterization of GLP-1 receptor–expressing cells using a new transgenic mouse model. Diabetes 63, 1224–1233. 10.2337/db13-1440
240. Ritter R. C. (2011). A tale of two endings: modulation of satiation by NMDA receptors on or near central and peripheral vagal afferent terminals. Physiol. Behav. 105, 94–99. 10.1016/j.physbeh.2011.02.042
241. Rowland K. J., Trivedi S., Lee D., Wan K., Kulkarni R. N., Holzenberger M., et al.. (2011). Loss of glucagon-like peptide-2–induced proliferation following intestinal epithelial insulin-like growth factor-1–receptor deletion. Gastroenterology 141, 2166–2175.e7. 10.1053/j.gastro.2011.09.014
242. Rüttimann E. B., Arnold M., Hillebrand J. J., Geary N., Langhans W. (2009). Intrameal hepatic portal and intraperitoneal infusions of glucagon-like peptide-1 reduce spontaneous meal size in the rat via different mechanisms. Endocrinology 150, 1174–1181. 10.1210/en.2008-1221
243. Sakata I., Sakai T. (2010). Ghrelin cells in the gastrointestinal tract. Int. J. Pept. 2010:945056. 10.1155/2010/945056
244. Sanchez M., Darimont C., Drapeau V., Emady-Azar S., Lepage M., Rezzonico E., et al.. (2014). Effect of Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 supplementation on weight loss and maintenance in obese men and women. Br. J. Nutr. 111, 1507–1519. 10.1017/S0007114513003875
245. Sanchez M., Darimont C., Panahi S., Drapeau V., Marette A., Taylor V., et al.. (2017). Effects of a diet-based weight-reducing program with probiotic supplementation on satiety efficiency, eating behaviour traits, and psychosocial behaviours in obese individuals. Nutrients 9:284. 10.3390/nu9030284
246. Sánchez-Villegas A., Ruíz-Canela M., Gea A., Lahortiga F., Martínez-González M. A. (2016). The association between the mediterranean lifestyle and depression. Clin. Psychol. Sci. 4, 1085–1093. 10.1177/2167702616638651
247. Santo M. A., Riccioppo D., Pajecki D., Kawamoto F., de Cleva R., Antonangelo L., et al.. (2016). Weight regain after gastric bypass: influence of gut hormones. Obes. Surg. 26, 919–925. 10.1007/s11695-015-1908-z
248. Savastano D. M., Hayes M. R., Covasa M. (2007). Serotonin-type 3 receptors mediate intestinal lipid-induced satiation and Fos-like immunoreactivity in the dorsal hindbrain. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 292, R1063–R1070. 10.1152/ajpregu.00699.2006
249. Sayegh A. I., Covasa M., Ritter R. C. (2004). Intestinal infusions of oleate and glucose activate distinct enteric neurons in the rat. Autonomic Neurosci. 115, 54–63. 10.1016/j.autneu.2004.08.006
250. Schéle E., Grahnemo L., Anesten F., Hallén A., Bäckhed F., Jansson J.-O. (2013). The gut microbiota reduces leptin sensitivity and the expression of the obesity-suppressing neuropeptides proglucagon (Gcg) and brain-derived neurotrophic factor (Bdnf) in the central nervous system. Endocrinology 154, 3643–3651. 10.1210/en.2012-2151
251. Schéle E., Grahnemo L., Anesten F., Hallén A., Bäckhed F., Jansson J.-O. (2016). Regulation of body fat mass by the gut microbiota: possible mediation by the brain. Peptides 77, 54–59. 10.1016/j.peptides.2015.03.027
252. Schwartz M. W., Woods S. C., Porte D., Seeley R. J., Baskin D. G. (2000). Central nervous system control of food intake. Nature 404, 661–671. 10.1038/35007534
253. Schwartz T. W., Holst J. J., Fahrenkrug J., Jensen S. L., Nielsen O. V., Rehfeld J. F., et al.. (1978). Vagal, cholinergic regulation of pancreatic polypeptide secretion. J. Clin. Invest. 61, 781–789. 10.1172/JCI108992
254. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K., Beijer S., Bos N. A., Donus C., et al.. (2010). Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity 18, 190–195. 10.1038/oby.2009.167
255. Seeley R. J., Grill H. J., Kaplan J. M. (1994). Neurological dissociation of gastrointestinal and metabolic contributions to meal size control. Behav. Neurosci. 108, 347–352. 10.1037/0735-7044.108.2.347
256. Sender R., Fuchs S., Milo R. (2016a). Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell 164, 337–340. 10.1016/j.cell.2016.01.013
257. Sender R., Fuchs S., Milo R. (2016b). Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 14:e1002533. 10.1371/journal.pbio.1002533
258. Shak J. R., Roper J., Perez-Perez G. I., Tseng C.H., Francois F., Gamagaris Z., et al.. (2008). The effect of laparoscopic gastric banding surgery on plasma levels of appetite-control, insulinotropic, and digestive hormones. Obes. Surg. 18, 1089–1096. 10.1007/s11695-008-9454-6
259. Sheridan P. A., Paich H. A., Handy J., Karlsson E. A., Hudgens M. G., Sammon A. B., et al.. (2012). Obesity is associated with impaired immune response to influenza vaccination in humans. Int. J. Obes. 36, 1072–1077. 10.1038/ijo.2011.208
260. Smith S. R., Weissman N. J., Anderson C. M., Sanchez M., Chuang E., Stubbe S., et al.. (2010). Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. New Engl. J. Med. 363, 245–256. 10.1056/NEJMoa0909809
261. Smits L. P., Bouter K. E. C., de Vos W. M., Borody T. J., Nieuwdorp M. (2013). Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation. Gastroenterology 145, 946–953. 10.1053/j.gastro.2013.08.058
262. Steenbergen L., Sellaro R., van Hemert S., Bosch J. A., Colzato L. S. (2015). A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav. Immun. 48, 258–264. 10.1016/j.bbi.2015.04.003
263. Stein P. D., Matta F., Goldman J. (2011). Obesity and pulmonary embolism: the mounting evidence of risk and the mortality paradox. Thromb. Res. 128, 518–523. 10.1016/j.thromres.2011.10.019
264. Steuten L. M., Creutzberg E. C., Vrijhoef H. J., Wouters E. F. (2006). COPD as a multicomponent disease: inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primary care. Primary Care Respir. J. 15, 84–91. 10.1016/j.pcrj.2005.09.001
265. Stiedl O., Pappa E., Konradsson-Geuken Å., Ögren S. O. (2015). The role of the serotonin receptor subtypes 5-HT(1A) and 5-HT(7) and its interaction in emotional learning and memory. Front. Pharmacol. 6:162 10.3389/fphar.2015.00162
266. Stinton L. M., Shaffer E. A. (2012). Epidemiology of gallbladder disease: cholelithiasis and cancer. Gut Liver 6, 172–187. 10.5009/gnl.2012.6.2.172
267. Stock S., Leichner P., Wong A. C. K., Ghatei M. A., Kieffer T. J., Bloom S. R., et al.. (2005). Ghrelin, Peptide, YY glucose-dependent insulinotropic polypeptide, and hunger responses to a mixed meal in anorexic, obese, and control female adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 2161–2168. 10.1210/jc.2004-1251
268. Suzuki K., Jayasena C. N., Bloom S. R. (2012). Obesity and appetite control. Exp. Diabetes Res. 2012:824305. 10.1155/2012/824305
269. Svendsen B., Pedersen J., Albrechtsen N. J. W., Hartmann B., Toräng S., Rehfeld J. F., et al.. (2015). An analysis of cosecretion and coexpression of gut hormones from male rat proximal and distal small intestine. Endocrinology 156, 847–857. 10.1210/en.2014-1710
270. Swarbrick M. M., Stanhope K. L., Austrheim-Smith I. T., Van Loan M. D., Ali M. R., Wolfe B. M., et al.. (2008). Longitudinal changes in pancreatic and adipocyte hormones following Roux-en-Y gastric bypass surgery. Diabetologia 51, 1901–1911. 10.1007/s00125-008-1118-5
271. Swartz T. D., Duca F., De Wouters T., Sakar Y., Covasa M. (2012). Up-regulation of intestinal type 1 taste receptor 3 and sodium glucose luminal transporter-1 expression and increased sucrose intake in mice lacking gut microbiota. Br. J. Nutr. 107, 621–630. 10.1017/S0007114511003412
272. Talsania T., Anini Y., Siu S., Drucker D. J., Brubaker P. L. (2005). Peripheral exendin-4 and peptide YY3–36 synergistically reduce food intake through different mechanisms in mice. Endocrinology 146, 3748–3756. 10.1210/en.2005-0473
273. Tanida M., Yamano T., Maeda K., Okumura N., Fukushima Y., Nagai K. (2005). Effects of intraduodenal injection of Lactobacillus johnsonii La1 on renal sympathetic nerve activity and blood pressure in urethane-anesthetized rats. Neurosci. Lett. 389, 109–114. 10.1016/j.neulet.2005.07.036
274. Tims S., Derom C., Jonkers D. M., Vlietinck R., Saris W. H., Kleerebezem M., et al.. (2013). Microbiota conservation and BMI signatures in adult monozygotic twins. ISME J. 7, 707–717. 10.1038/ismej.2012.146
275. Tolhurst G., Heffron H., Lam Y. S., Parker H. E., Habib A. M., Diakogiannaki E., et al.. (2012). Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-Protein–coupled receptor FFAR2. Diabetes 61, 364–371. 10.2337/db11-1019
276. Tolhurst P., Lindberg R., Calder R., de Courten M. (2016). Australia's Health Tracker 2016. Melbourne: The Australian Health Policy.
277. Tukker A., Visscher T. L. S., Picavet H. S. J. (2009). Overweight and health problems of the lower extremities: osteoarthritis, pain and disability. Public Health Nutr. 12, 359–368. 10.1017/S1368980008002103
278. Turnbaugh P. J., Hamady M., Yatsunenko T., Cantarel B. L., Duncan A., Ley R. E., et al.. (2009). A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 457, 480–484. 10.1038/nature07540
279. Valenzuela J. E., Walsh J. H., Isenberg J. I. (1976). Effect of gastrin on pancreatic enzyme secretion and gallbladder emptying in man. Gastroenterology 71, 409–411.
280. van der Kooy D. (1984). Area postrema: site where cholecystokinin acts to decrease food intake. Brain Res. 295, 345–347. 10.1016/0006-8993(84)90982-X
281. Vaure C., Liu Y. (2014). A comparative review of toll-like receptor 4 expression and functionality in different animal species. Front. Immunol. 5:316. 10.3389/fimmu.2014.00316
282. Villanueva-Peñacarrillo M. L., Márquez L., González N., Díaz-Miguel M., Valverde I. (2001). Effect of GLP-1 on lipid metabolism in human adipocytes. Horm. Metab. Res. 33, 73–77. 10.1055/s-2001-12428
283. Vilsbøll T., Agersø H., Krarup T., Holst J. J. (2003). Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 220–224. 10.1210/jc.2002-021053
284. Wang H.-X., Wang Y.-P. (2016). Gut microbiota-brain axis. Chin. Med. J. 129, 2373–2380. 10.4103/0366-6999.190667
285. Wang J., Barbuskaite D., Tozzi M., Giannuzzo A., Sørensen C. E., Novak I. (2015). Proton pump inhibitors inhibit pancreatic secretion: role of gastric and non-gastric H+/K+-ATPases. PLoS ONE 10:e0126432 10.1371/journal.pone.0126432
286. Wang P., Yan Z., Zhong J., Chen J., Ni Y., Li L., et al.. (2012). Transient receptor potential vanilloid 1 activation enhances gut glucagon-like peptide-1 secretion and improves glucose homeostasis. Diabetes 61, 2155–2165. 10.2337/db11-1503
287. Wilson P. F., D'Agostino R. B., Sullivan L., Parise H., Kannel W. B. (2002). Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the framingham experience. Arch. Intern. Med. 162, 1867–1872. 10.1001/archinte.162.16.1867
288. Wostmann B. S., Larkin C., Moriarty A., Bruckner-Kardoss E. (1983). Dietary intake, energy metabolism, and excretory losses of adult male germfree Wistar rats. Lab. Anim. Sci. 33, 46–50.
289. Writing Group M., Go A. S., Mozaffarian D., Roger V. L., Benjamin E. J., Berry J. D., et al. (2014). Heart disease and stroke statistics-−2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 129, e28–e292. 10.1161/01.cir.0000441139.02102.80
290. Wynne K., Park A. J., Small C. J., Meeran K., Ghatei M. A., Frost G. S., et al.. (2006). Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. Int. J. Obes. 30, 1729–1736. 10.1038/sj.ijo.0803344
291. Wynne K., Park A. J., Small C. J., Patterson M., Ellis S. M., Murphy K. G., et al.. (2005). Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects. A double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes 54, 2390–2395. 10.2337/diabetes.54.8.2390
292. Yamato E., Ikegami H., Takekawa K., Fujisawa T., Nakagawa Y., Hamada Y., et al.. (1997). Tissue-specific and glucose-dependent expression of receptor genes for glucagon and glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Horm. Metab. Res. 29, 56–59. 10.1055/s-2007-978985
293. Yang Y.-K., Chen M., Clements R. H., Abrams G. A., Aprahamian C. J., Harmon C. M. (2008). Human mesenteric adipose tissue plays unique role versus subcutaneous and omental fat in obesity related diabetes. Cell. Physiol. Biochem. 22, 531–538. 10.1159/000185527
294. Yavuz Y., Kumral Z. N. Ö., Memi G., Çevik Ö. D., Yegen C., Yegen B. Ç. (2017). Serum leptin, obestatin, and ghrelin levels and gastric emptying rates of liquid and solid meals in non-obese rats with roux-en-Y bypass surgery or prosthesis placement: implications for the role of vagal afferents. Obes. Surg. 27, 1037–1046. 10.1007/s11695-016-2420-9
295. Yosipovitch G., DeVore A., Dawn A. (2007). Obesity and the skin: skin physiology and skin manifestations of obesity. J. Am. Acad. Dermatol. 56, 901–916. 10.1016/j.jaad.2006.12.004
296. Yosipovitch G., Sackett-Lundeen L., Goon A., Yiong Huak C., Leok Goh C., Haus E. (2004). Circadian and ultradian (12 h) variations of skin blood flow and barrier function in non-irritated and irritated skin—effect of topical corticosteroids. J. Investig. Dermatol. 122, 824–829. 10.1111/j.0022-202X.2004.22313.x
297. Young R. L., Sutherland K., Pezos N., Brierley S. M., Horowitz M., Rayner C. K., et al.. (2009). Expression of taste molecules in the upper gastrointestinal tract in humans with and without type 2 diabetes. Gut 58, 337–346. 10.1136/gut.2008.148932
298. Yuan X., Yao P. Y., Jiang J., Zhang Y., Su Z., Yao W., et al.. (2017). MST4 phosphorylates ACAP4 to orchestrate apical membrane remodeling during gastric acid secretion. J. Biol. Chem. 292, 16174–16187. 10.1074/jbc.M117.808212
299. Zhang H., DiBaise J. K., Zuccolo A., Kudrna D., Braidotti M., Yu Y., et al.. (2009). Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 2365–2370. 10.1073/pnas.0812600106
300. Zhang J., Ritter R. C. (2012). Circulating GLP-1 and CCK-8 reduce food intake by capsaicin-insensitive, nonvagal mechanisms. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comparat. Physiol. 302, R264–R273. 10.1152/ajpregu.00114.2011
301. Zittel T. T., De Giorgio R., Sternini C., Raybould H. E. (1994). Fos protein expression in the nucleus of the solitary tract in response to intestinal nutrients in awake rats. Brain Res. 663, 266–270. 10.1016/0006-8993(94)91272-6
302. Zuo D. C., Choi S., Shahi P. K., Kim M. Y., Park C. G., Kim Y. D., et al.. (2013). Inhibition of pacemaker activity in interstitial cells of Cajal by LPS via NF-κB and MAP kinase. World J. Gastroenterol. 19, 1210–1218. 10.3748/wjg.v19.i8.1210